3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

Äепрессия в позднем возрàсте может быть подрàзделенà нà двà подтипà — с рàнним нàчàлом (первый эпизод возникàет в возрàсте до 60 лет) и с поздним нàчàлом (первый эпизод возникàет после 60 лет). Òàкое подрàзделение имеет прàктическую ценность, особенно для позднего подтипà, при котором:

•Íàчàло обычно провоцируется сомàтическими рàсстройствàми.

•Áолее высокà чàстотà рàсстройств познàвàтельной сферы, корковой àтрофии, изменений белого веществà мозгà.

•Ãенетические и фенотипические фàкторы могут иметь большее знàчение.

•Ðеже существуют укàзàния нà нàличие депрессивного рàсстройствà в семейном àнàмнезе.

•Áолее чàсты рàсстройствà снà при зàсыпàнии, àжитàция, ипохондрические симптомы и àтипичные признàки.

•Áолее высок уровень смертности.

Íàпример, чàстотà зàвершенных сàмоубийств среди людей в возрàсте 80-84 годà в двà рàзà выше, чем в общей популяции нàселения (25,5 по срàвнению с 12,4 нà 100 тыс. нàселения).

Ïри подборе àнтидепрессивной терàпии для больных этой возрàстной кàтегории следует оценивàть ряд фàкторов. Äля достижения терàпевтического эффектà, в дополнение к тщàтельному сомàтическому обследовàнию, о котором говорилось выше в этой глàве и в гл. 1, следует всегдà учитывàть:

•Ñоциàльное положение больного и возможную социàльную поддержку.

•Ñтепень незàвисимости больного.

•Ìàтериàльное состояние больного.

Ïо этим тàк же, кàк и по другим причинàм (тàкими кàк изменение социàльной роли больного, нàличие хронических сомàтических рàсстройств) в обязàтельные лечебные мероприятия при терàпии депрессивных рàсстройств должен входить комплекс социàльно-психоло- гических методов воздействия.

Äругой существенной проблемой является то, что этим больным чàсто нàзнàчàется чрезмерное или недостàточное лечение. Ïервое свя-

зàно с тем, что мàло внимàния уделяется рàзличным возрàстным фàрмàкокинетическим и фàрмàкодинàмическим фàкторàм. Ïоследнее определяется излишне консервàтивным подходом при учете врàчом возрàстà больного и сопутствующих сомàтических зàболевàний. È нàконец, вàжной проблемой у больных этой возрàстной группы является чàстое несоблюдение терàпевтического режимà (нàмеренное или по другим причинàм).

Âыбор àнтидепрессàнтà

Äàнные о рàндомизировàнных клинических испытàниях лекàрств в этой возрàстной группе больных весьмà огрàничены. Â целом выбор лекàрственного средствà для больных пожилого возрàстà определяется теми же фàкторàми, что и больных более молодого возрàстà (см. гл. 7). Áольшее внимàние следует уделять оценке профиля побочных свойств лекàрственного средствà, знàчению лекàрственного мониторингà для определения àдеквàтности дозировки препàрàтà и недопущения токсических или субтерàпевтических концентрàций. Íàпример, трициклические àнтидепрессàнты не могут быть препàрàтàми первого выборà для больных с нàрушениями сердечной проводимости. Ó сомàтически блàгополучных пожилых больных тем не менее осторожное применение вторичных àминов трициклических àнтидепрессàнтов,

тàких кàк нортриптилин или дезипрàмин, может быть вполне опрàвдàнным блàгодàря тому, что для них хорошо известнà величинà терàпевтической концентрàции в крови, докàзàнà их эффективность и четко устàновлен профиль побочных свойств. Ïрименяя SSRI, можно избежàть некоторых нàиболее серьезных осложнений, возникàющих при нàзнàчении трициклических àнтидепрессàнтов. Òàким обрàзом, если мàтериàльнàя сторонà не является проблемой, SSRI могут стàть средствàми первого выборà. Òрàзодон и бупропион тàкже могут предстàвлять интерес в связи с тем, что àнти-холинергическое и сердечно-сосудистое действие у них вырàжено слàбо. Ïри умеренном снижении нàстроения можно пробовàть крàтковременные нàзнàчения

психостимуляторов, тàких юààметилфенидàт.

ÈÌÀÎ обычно не рекомендуются из-зà неуверенности в том, что больные готовы соблюдàть определенные огрàничения в пищевом рàционе, и в связи с реàльной угрозой гипотонии. Òем не менее фенелзин окàзàлся эффективным и безопàсным при нàзнàчении его отдельным больным этой возрàстной группы. Ïоявление селективных обрàтимых ÈÌÀÎ, тàких кàк моклобемид, может привести к более широкому использовàнию этой группы àнтидепрессàнтов при лечении больных всех возрàстных кàтегорий.

Äля нàиболее тяжелых форм депрессивных состояний, хàрàктеризующихся быстрым нàрàстàнием симптомàтики или в случàях терàпевтической резистентности, à тàкже при нàличии тяжелых сопутствующих сомàтических зàболевàний нàилучшей àльтернàтивой в лечении является электросудорожнàя терàпия (см. тàкже гл. 8) [17].

Äозировки

Ïосле выборà конкретного àнтидепрессàнтà следует приступàть к лечению, используя дозировку, не превышàющую половины той, которàя рекомендуется больным в зрелом возрàсте (или дàже ниже при нàличии признàков оргàнической недостàточности). Ïовышение дозировки проводится очень постепенно. Äля тàких препàрàтов, кàк дезипрàмин или нортриптилин нàиболее приемлемàя нàчàльнàя дозировкà состàвляет 10-25 мг/сут. Ôлуоксетин первонàчàльно следует нàзнàчàть в дозировке 5 мг/сут и 10 мг/сут или 20 мг один рàз в двà-три дня. Îдним из àльтернàтивных препàрàтов может являться сертрàлин, нàчàльнàя дозировкà которого может состàвить 25 мг/сут. Â тех случàях, когдà желàтельно нàступление седàтивного эффектà, нàзнàчàют трàзодон (нàчàльнàя дозировкà 25 мг перед сном) в кàчестве монотерàпии или в комбинàции с другими приведенными выше препàрàтàми, но с соблюдением мàксимàльной осторожности.

Ïродолжительность àктивной терàпии (6- 12 недель) в этой возрàстной кàтегории больных может быть несколько большей, чем обычно, в связи с возрàстными фàрмàкокинетическими и фàрмàкодинàмическими измене-

ниями. Ëекàрственный мониторинг позволяет определить, является ли достигнутый уровень концентрàции препàрàтà в крови терàпевтически эффективным и нетоксичным. Ïри поддерживàющем лечении дозировки препàрàтов сохрàняются нà том же уровне нà протяжении 6-12 месяцев после достижения состояния ремиссии.

Ñтàбилизàторы нàстроения

Ìàнии тàк же, кàк и депрессии, могут быть подрàзделены нà рàнний и поздний подтипы. Ñчитàется, что у 5-10% больных пожилого возрàстà, стрàдàющих àффективными рàсстройствàми, нàблюдàются мàниàкàльные состояния. Îчень чàсто эти состояния бывàют àтипичными и чàще, чем у больных молодого возрàстà, они возникàют кàк вторичные мàнии. Ìàниàкàльное рàсстройство у больных пожилого возрàстà может носить рекуррентный хàрàктер и приводить к вырàженной социàльной несостоятельности.

Ëитий остàется стàндàртным терàпевтическим средством при этих рàсстройствàх, однàко у пожилых людей его применение связàно с большим числом осложнений, особенно у больных с оргàнической недостàточностью ÖÍÑ, зàболевàниями эндокринной и почечной сфер. Ýто делàет препàрàты лития менее привлекàтельным средством у больных пожилого возрàстà. Íàчàльнàя дозировкà должнà быть достàточно низкой (т. е. 150-300 мг/сут), при этом àдеквàтнàя терàпевтическàя реàкция у знàчительной чàсти больных достигàется при дозировке 450-600 мг/сут. Ïри необходимости более быстрого достижения терàпевтической реàкции можно применять мàлые дозировки высокопотенцировàнных àнтипсихотических средств. Àльтернàтивно в некоторых случàях можно рекомендовàть бензодиàзепины, в чàстности клонàзепàм или лорàзепàм [18].

Äругàя схемà лечения предполàгàет использовàние àнтиконвульсàнтов вместо лития. Íàпример, в ходе одного из последних открытых клинических испытàний нàзнàчение дивàлпроэк-сà семи больным вызвàло знàчительное улучшение состояния у пяти больных, которые в прошлом отличàлись резистентностью к терàпии.

Ïрименение этого препàрàтà тàкже было более безопàсным у больных, стрàдàющих тяжелыми сомàтическими зàболевàниями [19]. Â дàльнейшем требуется провести более широкие контролировàнные испытàния для более четкого определения соотношения терàпевтической эффективности и возможного рискà побочных явлений при использовàнии стàбилизàторов нàстроения в этой возрàстной группе.

Áензодиàзепины

Òревогà является одним из нàиболее типичных симптомов у больных пожилого возрàстà. Â тàбл. 14.4 приведены фàкторы, чàсто лежàщие в основе возникновения этого клинического признàкà [20].

Íесмотря нà это, существует очень мàло сведений о рàспрострàненности тревожных рàсстройств в этой возрàстной популяции нàселения [21]. Ñоглàсно имеющимся дàнным, единственным тревожным рàсстройством, которое может впервые возникàть после 60 лет является простое фобическое рàсстройство [22]. Ïо дàнным эпидемиологических исследовàний, фобическое рàсстройство является нàиболее рàспрострàненным тревожным рàсстройством среди людей стàрше 65 лет. Çà ним следует генерàлизовàнное тревожное рàсстройство. Íàпротив, пàническое рàсстройство является достàточно редким зàболевàнием в этой возрàстной группе [23, 24]. Âозникновение тревоги в позднем возрàсте тàк же, кàк и у больных зрелого возрàстà, может быть связàно с рàзличными фàкторàми. Òем не менее можно укàзàть нà оргàнические или ятрогенные фàкторы, лежàщие в основе возникновения в этом возрàсте тревоги, не сопровождàющейся фобиями. Ýто подтверждàется дàнными многих клинических исследовàний [21].

Ðàсстройствà снà достàточно типичны в позднем возрàсте. Ñоглàсно последним дàнным Íàционàльного институтà психического здоровья, нàрушениями снà стрàдàют более половины всех жителей ÑØÀ стàрше 65 лет, проживàющих домà, и около 2/3 людей, нàходящихся в учреждениях социàльного обеспечения [25]. Îтчàсти изменение ритмà снà является одним из проявлений возрàстных изменений, однàко

Òàблицà 14.4.

Ôàкторы, которые могут привести к возникновению тревоги у больных

пожилого возрàстà_____________

Ñомàтические зàболевàния Ðеспирàторные зàболевàния Êàрдиологические зàболевàния Æелудочно-кишечные рàсстройствà Àнемии Ìетàболические рàсстройствà

Ýндокринные рàсстройствà Ïсихические/неврологические зàболевàния

Äепрессивное рàсстройство Áолезнь Àльцгеймерà Äелириозные состояния Ýпилептиформные рàсстройствà Ýнцефàлопàтии Ïостконтузионный синдром

Äругие Ñиндром отмены (àлкогольный, никотиновый, кофеи-

новый, седàтивно-снотворный) Åстественные реàкции огорчения и скорби

Ãоспитàлизàция или помещение в учреждения социàльного обеспечения

Áессонницà Ëекàрственные веществà

Êофеин

Àлкоголь

Áронходилятàторы

Ñàлицилàты

Ñимпàтомиметики Àнтипàркинсонические препàрàты Íейролептики (àкàтизия) Ãипотензивные средствà Ñтероиды

Àноректические средствà Äиуретики

Ãàллюциногены Èнтоксикàция препàрàтàми дигитàлисà

Èнтоксикàция àнтихолинергическими препàрàтàми

вызывàть нàрушения снà в пожилом возрàсте могут и другие фàкторы [23]. Äля определения соответствующего лечения рàсстройств снà, тàк же кàк и в случàе тревожных рàсстройств, необходимо проводить тщàтельное диàгностическое обследовàние. Ôàкторы, которые чàще всего можно связàть с нàрушениями снà, приведены в тàбл. 14.5.

Âыбор бензоднàзвпинояых препàрàтов

Áензодиàзепины (ÁÇÄ) в случàе их использовàния у больных пожилого возрàстà следует нàзнàчàть в минимàльных дозиров-

650 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàшш

Òàблицà 14.5.

Ôàкторы, которые могут вызывàть

нàрушения снà в пожилом возрàсте

Ñомàтические рàсстройствà Ðеспирàторные зàболевàния Êàрдиологические зàболевàния Àртрит, болевые синдромы Çàболевàния простàты Ýндокринные рàсстройствà Ñиндром àпноэ во время снà Ñиндром беспокойных ног

Ïсихические/неврологические рàсстройствà Äепрессивное рàсстройство Òревожное рàсстройство Áолезнь Àльцгеймерà Äелириозные рàсстройствà

фàкторы социàльного окружения Ñитуàционнàя тревогà Ãоспитàлизàция Íепрàвильный режим снà

×резмерно продолжительное пребывàние в постели Íедостàточность физических упрàжнений Ïомещение в учреждение социàльного обеспечения Íàрушение циркàдного ритмà Øум Ïозывы нà ночное мочеиспускàние Ñвет

Åстественные реàкции огорчения и скорби

Âлияние лекàрственных веществ Àлкоголь Íикотин Êофеин

Ïродолжительное использовàние снотворных средств Äиуретики Áронходилятàторы Ñтероиды Ñтимуляторы респирàторной системы р- блокàторы Êортикостероиды Ìощные àнтидепрессàнты Èнгибиторы моноàминоксидàзы Èммуносупрессоры Ìетилдопà Ôенитоин

кàх, нà минимàльный срок и желàтельно прерывистым курсом. Íе следует спешить с решением о нàзнàчении ÁÇÄ, покà не будут проведены соответствующие мероприятия по выявлению и устрàнению причины, вызвàвшей рàсстройство снà. Ñоглàсно эпидемиологическим исследовàниям, ÁÇÄ очень чàсто нàзнàчàют больным пожилого возрàстà, однàко в сообщении Íàционàльного институтà психического здоровья утверждàется, что эффективность

и безопàсность применения седàтивных и снотворных препàрàтов у людей в позднем возрàсте объективно не определены тàк же, кàк и степень их положительного влияния при купировàнии рàсстройств снà [23, 26, 27]. Salzman

подчеркнул, что относительно небольшое число исследовàний, большàя чàсть из которых стрàдàют серьезными недостàткàми, было нàпрàвлено нà оценку терàпевтической эффективности этих препàрàтов у больных пожилого возрàстà [28]. Òàким обрàзом, рекомендàции об использовàнии бензодиàзепинов в позднем возрàсте почти полностью основывàются нà результàтàх исследовàний их применения в популяции более молодых больных, исследовàний их фàрмàкокинетики и токсичности у людей позднего возрàстà, à тàкже нà достàточно огрàниченном клиническом опыте.

Âозрàстные изменения могут существенно влиять нà процесс метàболического окисления ÁÇÄ, вызывàя снижение их клиренсà (см. тàкже гл. 3 и 12]. Ýто может привести к нàкоплению лекàрственного веществà в оргàнизме и токсическому действию при продолжительном нàзнàчении, в чàстности, у мужчин пожилого возрàстà [29]. ÁÇÄ, проходящие процесс биотрàнсформàции с помощью реàкции конъюгàции, облàдàют более коротким периодом полувыведения, и им в меньшей степени свойственно нàкопление в оргàнизме при многокрàтных дозировкàх. ×àстично это связàно с тем, что возрàстные изменения незнàчительно влияют нà процесс конъюгàции (в отличие от окисления). Ñ возрàстом тàкже усиливàется фàрмàкодинàмическàя чувствительность к ÁÇÄ, что при одинàковой концентрàции препàрàтà в крови или веществе мозгà вырàжàется более интенсивной реàкцией у больных пожилого возрàстà по срàвнению с молодыми больными [29]. ×увствительность к ÁÇÄ повышàется тàкже нà фоне некоторых сомàтических и психоргàнических рàсстройств (нàпример, инсульт, болезнь Ïàркинсонà, деменция и зàболевàния, нàрушàющие процесс связывàния с белкàми, печеночный метàболизм или почечный клиренс). È нàконец, сопутствующее нàзнàчение рядà лекàрственных средств (нàпример, àнтидепрес-

сàйтов, стимуляторов, стероидов àлкоголя) может способствовàть проявлению токсического действия со стороны ÁÇÄ [28].

Îсложнения

Ðяд потенциàльно опàсных побочных явлений может àссоциировàться с применением ÁÇÄ кàк с длительным, тàк и с коротким периодом полувыведения. Ê числу нàиболее типичных осложнений относятся чрезмернàя седàция и нàрушения мозжечковой, психомоторной и познàвàтельных функций (тàбл. 14.6).

Áольным пожилого возрàстà обычно рекомендуется нàзнàчàть ÁÇÄ с коротким периодом полувыведения, тàк кàк они в меньшей степени нàкàпливàются в оргàнизме и быстрее выводятся, однàко исследовàний по срàвнительной оценке их действия в пожилом возрàсте явно недостàточно. Â одном из клинических испытàний добровольцàм пожилого возрàстà без признàков тревоги нàзнàчàлись диàзепàм (дли-

Òàблицо 14.6.

Îсложнения при применении ÁÇÄ • пожилом вожрàсте

Óгнетение функции ÖÍÑ ×резмернàя седàция Ñонливость Ïовышеннàя утомляемость

Âлияние нà функцию мозжечкà Àтàксия Äизàртрия Íàрушение координàции Íеустойчивость

Ïсихомоторные рàсстройствà Çàмедленнàя реàкция Óхудшение точности движений Íàрушение координàции взорà и движения рук

Ñтимуляция функций ÖÍÑ Ïàрàдоксàльное возбуждение Íочные кошмàры Áессонницà Àжитàция Ãàллюцинàции Àгрессивность

Íàрушение познàвàтельной сферы Ðàстерянность Àнтерогрàднàя àмнезия Íàрушение крàтковременной пàмяти Çàбывчивость Ñнижение внимàния Ïризнàки делириозного рàсстройствà сознàния

тельный период полувыведения, окисление) и оксàзепàм (короткий период полувыведения, конъюгàция). Ïо результàтàм сàмооценки, обà препàрàтà вызывàли сопостàвимые по вырàженности седàцию и повышенную утомляемость [24]. Ïри применении диàзепàмà эти явления могут нàблюдàться нà протяжении двух недель после прекрàщения его нàзнàчения, à при применении оксàзепàмà состояние очень быстро возврàщàется к исходному уровню.

Ïрименение ÁÇÄ с длительным периодом полувыведения может вызвàть седàцию в дневное время, сонливость, нàрушение познàвàтельных функций, нàрушение ясности сознàния, à тàкже обмороки с пàдениями и переломы нижних конечностей [30-32]. Äлительное применение флурàзепàмà (30 мг/сут) может привести к возникновению àтàксии и гàллюцинàций [33]. ÁÇÄ с коротким периодом полувыведения тем не менее тàкже могут вызвàть серьезные осложнения. Òàк, при нàзнàчении лорàзепàмà больным пожилого возрàстà нàблюдàлись àтàксия, àмнестические рàсстройствà, депрессивные проявления и чрезмернàя седàция. Èмеются тàкже свидетельствà того, что при нàзнàчении ÁÇÄ с коротким периодом полувыведения повышàется риск возникновения коллàпсов и пàдений [34-38].

Òриàзолàм

Â1983 г. Êомитет по пищевым и лекàрственным

продуктàм (Food and Drug Administration — PDA) зàрегистрировàл триàзсшàм в форме выпускà 0,5 мг (для людей зрелого возрàстà) и 0,25 мг (для лиц позднего возрàстà и для больных с признàкàми слàбоумия), à тàкже 0,125 мг (нà основàнии дàнных о том, что этà дозировкà может быть безопàсной и по-прежнему эффективной). Ñпустя пять лет FDA пересмотрел свое решение и отменил регистрàцию формы в 0,5 мг, перегистрировàв формы в 0,25 мг и 0,125 мг. Äозировкà в 0,25 мг в нàстоящее время рекомендуется кàк нàчàльнàя дозировкà для людей среднего возрàстà, стрàдàющих бессонницей. Äàннàя рекомендàция не основывàлàсь нà соответствующих исследовàниях, подтверждàющих эффективность этой дозировки при нàзнàчении тàким больным.

 конце 1991 - нàчàле 1992 г. Êомитет по безопàсности лекàрств и других средств терàпии в Âеликобритàнии сделàл зàключение о том, что риск побочных явлений при применении триàзолàмà в зàрегистрировàнных дозировкàх (0,25 мг и 0,125 мг) нàмного превосходит его положительный терàпевтический эффект. Òриàзолàм был зàпрещен к применению в Âеликобритàнии и некоторых других стрàнàх в основном в связи регулярностью сообщений об осложнениях, сопутствующих его применению.  нàчàле 1992 г. во Ôрàнции, Èспàнии и Íовой Çелàндии былà отозвàнà регистрàция триàзолàмà в 0,25 мг при сохрàнении рàзрешения формы выпускà в 0,125 мг.  Êàнàде и ßпонии были предложены официàльные рекомендàции по использовàнию триàзолàмà при лечении бессонницы у людей среднего возрàстà в дозировке в 0,125 мг.

 феврàле 1992 г. FDA зàрегистрировàл новые покàзàния для триàзолàмà. Äо этого в инструкции к препàрàту рекомендовàлось выписывàть триàзолàм нà период не более одного месяцà.  последней инструкции количество выписывàемого для лечения бессонницы триàзолàмà рекомендуется огрàничивàть периодом в 7-10 дней. Ïри этом укàзывàется, что увеличение сроков курсового лечения свыше 2-3 недель требует обязàтельной полной повторной диàгностической оценки состояния больного.  новой инструкции тàкже определены предельные дозировки.  чàстности, для лиц пожилого возрàстà и больных с признàкàми оргàнического слàбоумия дозировкà не должнà превышàть 0,25 мг. Áолее высокие дозировки можно использовàть только в исключительных случàях.

 период с 1980 до 1991 г. только несколько исследовàний были посвящены оценке триàзолàмà в дозировке 0,125 мг в плàне его безопàсности и эффективности кàк снотворного средствà у людей пожилого возрàстà [39-45]. Äàнные этих исследовàний, à тàкже ряд клинических сообщений отмечàли, что при курсовом нàзнàчении триàзолàмà больным пожилого возрàстà в дозировке 0,125 мг его первонàчàльнàя эффективность нàчинàет убывàть со 2-й неде-

ли лечения и полностью исчезàет к концу 6-й недели. Â течение этого же периодà нàрàстàет риск появления серьезных осложнений, вызывàемых приемом этого препàрàтà.

 ходе одного из исследовàний оценивàлось влияние однокрàтной дозировки триàзолàмà в 0,125 мг нà познàвàтельные функции [45]. Âо всех исследовàниях кроме одного, нàпрàвленных нà изучение снотворного эффектà препàрàтà, его действие оценивàлось нà протяжении 2-14 дней.  остàвшемся исследовàнии изучàемый период состàвлял от 3 до 9 недель.  связи с возникшими осложнениями у 5 из 22 больных (23%) лечение было прервàно нà 3-5-й неделе [44].  доклàде исследовàтелей укàзывàлось: " Íà 3-й неделе лечения большинство больных, принимàвших триàзолàм, оценивàлись кàк стàвшие более беспокойными и нàпряженными нà протяжении дня, поведение их было более àгрессивным, рàздрàжительным и тревожным. Ïосле отмены нàзнàчений триàзолàмà эти побочные явления редуцировàлись...

Ðезультàты нàшего исследовàния позволяют предположить, что использовàние триàзолàмà в терàпии больных пожилого возрàстà в обычных дозировкàх имеет ряд существенных недостàтков".

Èсследовàтели, которые оценивàли влияние триàзолàмà (по 0,125 мг) нà познàвàтельные функции, утверждàют: "Ïожилые люди могут не осознàвàть или не в состоянии àдеквàтно оценить седàтивное действие триàзолàмà, которое в то же время очевидно для нàблюдàющего их специàлистà и объективно регистрируется тестовыми методикàми по измерению психомоторных функций и пàмяти" [42].

Ò^иàзолàм может вызывàть чрезмерную седàцию, нàрушения пàмяти, помрàчение сознàния, рàздрàжительность, бредовые рàсстройствà, àгрессивность и нелепое поведение, отдельные обрàтимые делириозные симптомы, àнтерогрàдную àмнезию и двигàтельные àвтомàтизмы [35,46-50]. Â ходе исследовàния с плàцебо контролем, нàпрàвленного нà изучение фàрмàкокинетического и фàрмàкодинàмического действия однокрàтной дозировки (0,125 мг и 0,25 мг) триàзолàмà (короткий период полувыведения, окисление) у сомàтически блàгопо-

лучных молодых людей и у людей позднего возрàстà, было покàзàно, что этот препàрàт вызывàет большую седàцию и нàрушение психомоторных функций у больных в позднем возрàсте, чем в зрелом [45]. Äля триàзолàмà хàрàктерен очень узкий терàпевтический диàпàзон при применении его в терàпии больных пожилого возрàстà, когдà передозировкà достигàется при 2 мг, что превосходит всего в 4-8 рàз стàндàртную рекомендуемую дозировку [51]. Èзвестны сообщения о трех летàльных исходàх при передозировке триàзолàмà у больных пожилого возрàстà, у которых нàблюдàлись признàки оргàнического дефектà или они принимàли этот препàрàт в сочетàнии с другими психотропными веществàми или àлкоголем [52].

Òàкие рàсстройствà, кàк àмнезия, помрàчения сознàния, депрессивные признàки и чрезмернàя седàция, вызывàемые у больных пожилого возрàстà действием бензодиàзепинов могут быть ошибочно рàсценены кàк проявления деменции [53].

Ãруппà седàтивно-снотворных средств и, в чàстности, бензодиàзепины чàсто упоминàются в связи с проблемàми использовàния лекàрств при госпитàлизàции больных пожилого возрàстà [54, 55]. Ïри госпитàлизàции резкàя отменà длительно принимàемых лекàрств этой группы может привести к возникновению признàков àбстиненции, которые достàточно чàсто принимàют зà проявления другой пàтологии [34,56-58]. Ñледует по возможности откàзàться от привычной прàктики нàзнàчения бензодиàзепиновых препàрàтов в кàчестве обязàтельных и регулярных снотворных средств в стàционàрных условиях. Ýти препàрàты следует применять только в случàях вырàженной бессонницы [59], однàко дàже тогдà снàчàлà необходимо убедиться в том, что беспокойный сон больного не является по уровню болезненности обычным явлением в непривычной обстàновке [51].

Ïàциенты с болезнями дыхàтельной системы

Èмеются свидетельствà, что ÁÇÄ могут усиливàть зàтруднения дыхàния у больных с хронической пàтологией легких [60,61]. Èзвестно, что флурàзепàм усиливàл àпноэ во время снà при

испытàнии его у людей зрелого и пожилого возрàстà. Ïоэтому при решении вопросà о нàзнàчении ÁÇÄ необходимо обрàщàть внимàние нà вероятность существовàния недиàгностировàнного ночного àпноэ у больных пожилого возрàстà [62].

Áольные в состоянии оргàнического слàбоумия

ÁÇÄ кàк это отмечàлось выше при обсуждении àнтипсихотических препàрàтов, чàсто используются при лечении вырàженных состояний àжитàции, тревоги и беспокойствà, которые могут сопутствовàть симптомàм деменции. Òем не менее при тàких нàзнàчениях ÁÇÄ терàпевтическàя реàкция во многих случàях бывàет непредскàзуемой [63]. Ïрепàрàты этой группы могут способствовàть появлению или обострять симптомы помрàчения сознàния, àжитàцию, мнестические нàрушения средней и тяжелой степени вырàженности, которые могут нàпоминàть признàки деменции при болезни Àльцгеймерà [64-68]. Ñуществует знàчительный риск передозировки при нàзнàчении ÁÇÄ больным пожилого возрàстà в состоянии оргàнического слàбоумия [67 69]. Ïри использовàнии ÁÇÄ с длительным периодом полувыведения может сформировàться хроническое состояние передозировки и усиление признàков деменции [69]. Áолее подходящими àльтернàтивными нàзнàчениями является буспирон и мàлые дозировки седàтивных àнтипсихотических средств, тàких кàк тиоридàзин [13,70-72].

Èспользовàние ÁÇÄ в типичных для деменции случàях нàрушения ритмà снà—бодрство- вàния может привести к существенному ухудшению в психическом состоянии больных. Àльтернàтивными нàзнàчениями в этих случàях являются нàзнàчение тиоридàзинà перед сном больным без признàков депрессии или нортриптшшнà депрессивным больным [73].

Ïрекрàщение нàзнàчения бензодиàзепинов у больных пожилого возрàстà

Ñуществуют сведения, что резкое прерывàние нàзнàчений ÁÇÄ с длительным периодом полувыведения может сопровождàться вырàжен-

ными признàкàми синдромà отмены, включàя помрàчение сознàния и рàстерянность, дезориентировку и гàллюцинàции [53,57,58]. Ïостепенное снижение дозировок ÁÇÄ хорошо переносится больными пожилого возрàстà [74]. Íàрушение познàвàтельных функций, вызвàнных длительным приемом ÁÇÄ, является обрàтимым и при отмене препàрàтов происходит улучшение кàчествà пàмяти и внимàния [27,28]. Áензодиàзепиновые снотворные средствà, тàкие кàк мидàзолàм и триàзолàм, в основном метàболизируются с помощью Ð450 ÇÀ 3/4 микроэнзимной системы. Äругие ÁÇÄ, которые используются кàк снотворные препàрàты, нàпример диàзепàм, могут тàкже метàболизировàться с помощью CYP3 3/4 и CYP 2C19. Ëюбые

лекàрственные средствà, которые являются ингибиторàми или индукторàми этих изоэнзимов, могут повышàть или снижàть соответственно уровень концентрàции ÁÇÄ. Òàк, кетàконàзол, мàкролидные àнтибиотики (нàпример, эритромицин), SSRI (нàпример, флуоксетин- норфлуок-сетин и флувоксàмин), другие àнтидепрессàнты, в чàстности нефàзодон, могут уменьшàть клиренс и повышàть уровень концентрàции ÁÇÄ до потенциàльно токсического знàчения. Â противоположность этому рифàмпицин, кàр-бàмàзепин и дексàметàзон могут увеличивàть клиренс и снижàть уровень концентрàции ÁÇÄ вплоть до субтерàпевтического уровня.

Àльтернàтивные способы лечения

Ëекàрственнàя терàпия

Íесмотря нà серьезные недостàтки терàпии бензодиàзепинàми больных пожилого возрàстà, выбор àльтернàтивных лекàрственных подходов достàточно огрàничен.

Áàрбитурàтàм и мепробàмàту свойственны высокàя чàстотà возникновения осложнений и вырàженнàя токсичность, что делàет их применение у больных пожилого возрàстà мàлопривлекàтельным. Ìàлые дозы седàтивных àнтидепрессàнтов, которые в зрелом возрàсте хорошо переносятся в кàчестве снотворных средств, окàзывàют вырàженное àнтихолинергическое побочное действие у больных пожи-

лого возрàстà. Àнтигистàминные препàрàты,

нàиболее чàсто используемые в кàчестве снотворных средств безрецептурные препàрàты, облàдàют меньшей эффективностью по срàвнению с ÁÇÄ и в случàе резко нàрàщивàемых дозировок способны вызывàть нàрушения сознàния по делиозно-онейроидному типу. Õлорàлгидрàт редко вызывàет привыкàние или нàрушения сознàния, однàко он плохо сочетàется с другими препàрàтàми (нàпример, вàрфàрином, фенитоином) [51]. Â некоторых случàях с приемом последнего связывàют возникновение у больных рàстерянности и гàллюцинàций [75].

Áуспирон может являться одним из нàиболее эффективных àнксиолитических средств при лечении больных пожилого возрàстà и в меньшей степени, чем ÁÇÄ, вызывàет состояние чрезмерной седàции (хотя в некоторых случàях его применения сообщàют о формировàнии сонливости у больных) [76-79]. Çолпидем в мàлых дробных дозировкàх (2,5-5 мг) может быть одним из нàиболее приемлемых àльтернàтивных средств терàпии [80]. Ïериод его полувыведения у больных пожилого возрàстà состàвляет около 2,9 ч. Åго снотворное действие àнàлогично действию ÁÇÄ, однàко он не вызывàет изменения àрхитектоники снà. Äо сих пор нет дàнных об эффективности àнтидепрессàнтов и

β-блокàторов в кàчестве противотревожных

средств при лечении больных пожилого возрàстà, хотя эти препàрàты с успехом применяются при этих состояниях у больных более молодого возрàстà [28]. Ïрименение àнтипсихотических препàрàтов при купировàнии вырàженной àжитàции у больных позднего возрàстà крàйне огрàничено из-зà их побочных свойств, субъективно плохо воспринимàемых больными в состоянии тревоги [21, 28].

Íвлвкàрстввннàя терàпия

Íелекàрственнàя терàпия предполàгàет ознàкомление больного с:

•Ïрàвилàми гигиены снà и с тем, что состàвляет понятие "нормàльного" снà.

•Îткàзом от приемà стимулирующих средств

(àлкоголь, кофеин).

•Ñнижением степени воздействия рàздрàжителей окружàющей среды (шум, яркий свет).

•Âозможным уменьшением зàбот и беспокойствà в вечернее время.

•Ðегулярностью физических упрàжнений [23] (см. тàкже рàзд. "Òерàпия рàсстройств снà" гл. 12).

Âсегдà следует помочь больному понять и рàзобрàться с рàзличными социàльно-психоло- гическими проблемàми (потеря близкого человекà, финàнсовые неприятности, фàкт болезни, огрàничение социàльных контàктов и т. д.). Ïри этом могут окàзàться полезными рàзличные методы психотерàпии [21].

Ïри решении вопросà о нàзнàчении лекàрственного лечения рàсстройств снà у людей позднего возрàстà следует первонàчàльно выяснить, не является ли дàнное рàсстройство проявлением другого психического или сомàтического зàболевàния, которое необходимо лечить в первую очередь (нàпример, нàзнàчение àнтидепрессàнтов при вторичных рàсстройствàх снà при депрессивном рàсстройстве или нàзнàчение àнàльгетиков при непереносимой боли при àртритàх). Çàтем следует выяснить, не является ли причиной бессонницы прием кàкихлибо лекàрств, кàк выписывàемых, тàк и безрецептурных. ×àсто бывàет достàточным нелекàрственное вмешàтельство в виде детàльной оценки и корректировки гигиены снà у больного в сочетàнии с инструкциями по поводу огрàничения внешних рàздрàжителей и откàзà от снà в дневное время.

Ïосле принятия прàвильного решения о необходимости нàзнàчения снотворных лекàрственных препàрàтов мы рекомендуем нàчинàть терàпию с мàлых дозировок золпидемà (2,5-5 мг нà ночь) или ÁÇÄ с коротким или средним по продолжительности периодом полувыведения (нàпример, эстàзолàм 0,5-1 мг нà ночь). Îчень вàжно после нàчàлà терàпии тщàтельно нàблюдàть зà состоянием больных пожилого возрàстà для того, чтобы не пропустить клинических признàков нàкопления лекàрственного средствà, которые связàны с повышенной чувствительностью ÖÍÑ и других функционàльных систем, à тàкже снижением скорости клиренсà. Íеобходимо всегдà проводить повторную диàгностическую оценку больного в случàе, когдà рàс-

стройство снà, несмотря нà проводимое лечение, продолжàется свыше 2 недель.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ñуществует много нерешенных проблем кàк сомàтического, тàк и психического плàнà при нàзнàчении психофàрмàкотерàпии больным позднего возрàстà. Èзвестно только то, что нàзнàчения психотропных средств чàсто окàзывàются ненужными и могут причинять в большей степени вред, чем пользу, отрицàтельно взàимодействуя с препàрàтàми, нàзнàчение которых необходимо в пожилом возрàсте. Â тех ситуàциях, когдà действительно требуется нàзнàчение психотропных препàрàтов, врàч обязàн с предельной осторожностью относиться к выбору препàрàтà и определению курсà лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Blackwell Â. Explaining psychoactive drug therapy to the patient. Int Drug Ther News 1986; 21:32.

2.Stubbs CM. Medication in the elderly. Therapeutic Notes 186. Wellington, Australia: Department of Health, April 14,1982.

3.Sunderland T, Tariot PN, Cohen RM, Weingar-mer H, Mueller EA, Murphy DL Anticholinergic sensitivity in patients with dementia of the Al-zheimer type and agematched controls. A dose-response study. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 418-426.

4.Salzman C. Treatment of the agitated demented elderly patient. Hosp Comm Psychiatry 1988; 39(È): Ï43-1144.

5.Risse SC, Barnes R, Pharmacologic

treatment of agitation associated with dementia. J Am Geriatr Soc 1986; 34: 368-376.

6.Sunderland T, Silver MA. Neuroleptics in the treatment of dementia. Int J Geriatr Psychiatry 1988; 3: 79-88.

7.Barnes R, Veith R, OkimotoJ, Raskind M, Gumbrecht G. Efficacy of antipsychotic medications in behaviorally disturbed dementia patients. Am J Psychiatry 1982; 139 (9): 1170-1174.

8.Finkel SI, Lyons SS, Anderson RL, et al. A randomized, placebo controlled trial of thiothixene in agitated, demented nursing home patients. Int J Geriatr Psychiatry 1995; 10:129-136.

656 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

9. Sugerman AA, Williams BH, Adlerstein AM. Íà-loperidol in the psychiatric disorders of old age. Am J Psychiatry 1964; 120(2): 1190-1192.

10.Hamilton ID, Bennett JL The use of trifluopera-zine in geriatric patients with chronic brain syndrome. J Am Geriatr Soc 1962:10:140-147.

11.Petrie WM, Ban ÒÀ, Berney S, et al. Loxapine in psychogeriatrics: a placeboand standard-controlled clinical investigation. J Clin Psychopharma-col 1982; 2 (2): 122-126.

12.Rada RT, Kellner R. Thiothixene in the treatment of geriatric patients with chronic organic brain syndrome. J Am Geriatr Soc 1976; 24 (3): 105-107.

13.Stotsky B. Multicenter study comparing thiori-dazine with diazepam and placebo in elderly, nonpsychotic patients with emotional and behavioral disorders. Clin Ther 1984; 6: 564-559.

14.Devanand DP, Sackeim HA, Brown RP, Mayeux R. A pilot study of haloperidol treatment of psychosis and behavioral disturbance in Alzheimer's disease. Arch Neurol 1989; 46: 854-857.

15.Avorn J, Soumerai SB, Everitt DE, et al. A randomized trial of a program to reduce the use of psy-choactive drugs in nursing homes. N Engl J Med 1992; 327:168-173.

16.NIH Consensus Development Panel on Depression in Late Life. Diagnosis and treatment of depression in late life. JAMA 1992; 268:1018-1023-

17.Alexopoulos GS, Young RC, Abrams RC. ÅÑÒ in the high-risk geriatric patient. Convuls Ther 1989; 5: 75-87.

18.Coppen A. Everyday management of affective disorders. Lancet 1987; i: 886.

19.McFarland BH, Miller MR, Straumfjord AA. Val-proate use in the older manic patients. J Clin Psychiatry 1990; 51: 479481.

20.Gurian BS, Miner JH. Clinical presentation of anxiety in the elderly. In: Salzman C, Lebowitz BD, eds. Anxiety in the elderly. Treatment and research. New York: Springer, 1991.

21.BarbeeJG, McLaulin B. Anxiety disorders: diagnosis and pharmacotherapy in the elderly. Psychiatr Ann 1990; 20:439-445.

22.Thyer B, Parrish RJ, Curtis GC, et al. Ages of onset of DSM-III anxiety disorders. Compr Psychiatry 1985; 23:113122.

23.Prinz PN, Vitiello MV, Raskind MA, Thorpy MJ. Geriatrics: sleep disorders and aging. N Engl J Med 1990; 323: 520-526.

24.Salzman C, Shader RI, Greenblatt DJ, Harmatz JS. Long vs. short half-life benzodiazepines in

the elderly. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 293-297.

25.Monjan AA. Sleep disorders of older people: report of a consensus conference. Hosp Comm Psychiatry 1990; 41: 743-744.

26.National Disease and Therapeutic Index (NPDI). Ambler, PA: IMS, 1986.

27.Mellinger GD, Baiter MB, Uhlenhuth EH. Prevalence and correlates of the long-term regular use of anxiolytics. JAMA 1984; 251: 375-379.

28.Salzman C. Pharmacologic treatment of the anxious elderly patient. In: Salzman C, Lebowitz BD, eds. Anxiety in the elderly. Treatment and research. New York: Springer, 1991.

29.Greenblatt DJ, Shader Rl. Benzodiazepines in the elderly: pharmacokinetics and drug sensitivity. In: Salzman C, Lebowitz BD, eds. Anxiety in the elderly. Treatment and research. New York: Springer, 1991.

30.Ray WA, Griffin MR, Schaffner W, Baugh DK, Melton LJ III. Psychotropic drug use and the risk of hip fracture. N Engl J Med 1987; 316: 363-369.

31.Ray WA, Griffin MR, Downey M. Benzodiazepines of long and short elimination half-life and the risk of hip fracture. JAMA 1989; 262: 3303-3307.

32.Sorock GS, Shimkin ÅÅ. Benzodiazepine sedatives and the risk of falling in a

community-dwelling elderly cohort Arch Intern Med 1988; 148:2441-2444.

33.Marttila JK, Hammel RJ, Alexander B, Zustiak R.

Potential untoward effects of long-term use of flurazepam in geriatric patients. J Am Pharmacol Assoc 1977; 17:692-695.

34.Ancill RJJ, Embury GD, MacEwan GW, Kennedy JS. Lorazepam in the elderly—a retrospective study of the side-effects in 20 patients. J Pharmacol 1987; 2:126-127.

35.Robin DW, Hasan SS, Lichtenstem MJ, et al. Dose-related effects of triazolam on postural sway. Clin Pharmacol Ther 1991;

49:581-588.

36.Campbell AJ, Somerton DT. Benzodiazepine drug effect on body sway in elderly subjects. J Clin Exp Gerontol 1982:4: 341-347.

37.Swift CG, Haythorne JM, Clarke P, Stevenson IH. The effect of aging on measured responses to single doses of oral temazepam. Br J Clin Pharmacol 1981;

11:414P-423P.

38.Doyle CJ. Halcion and bed-related falls.