3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

Ïсихологическàя зàвисимость формируется у больных, длительное время принимàющих ÁÇÄ, и предшествует появлению физиологической зàвисимости. Ïервонàчàльно психологическую зàвисимость можно трàктовàть кàк одно из проявлений исходного тревожного рàсстройствà, по поводу которого и нàзнàчàлись ÁÇÄ. Ïсихологическàя зàвисимость имеет большое знàчение в стремлении больного к длительному приему препàрàтов, что, в конечном счете, приводит к формировàнию физической зàвисимости.

Ïрименение ÁÇÄ длительного действия редко сопровождàется формировàнием зàтяжного синдромà зàвисимости, если у больного нет сильно вырàженных невротических или личностных нàрушений, которые лежàт в основе его мотивàции к длительному приему ÁÇÄ. Â противном случàе у некоторых больных дàже до нàчàлà снижения дозировок ÁÇÄ могут появляться сомàтические и психические нàрушения, вызвàнные только одними мыслями о необходимости существовàть без стàвших уже привычными регулярных доз препàрàтà. Àнàлогичное явление можно было нàблюдàть при приеме инàктивного плàцебо у больных с психологической зàвисимостью.

Çнàчение постепенности при прекрàщении лечения

Íàчинàя с концà 60-х годов было известно, что вероятность рàзвития зàвисимости к любому из бензодиàзепинов зàвисит от величины принимàемой дозировки и продолжительности терàпии. Òàк же, кàк и зàвисимость, тяжесть синдромà отмены после резкого прекрàщения нàзнàчений связàнà с длительным приемом или с высокими дозировкàми ÁÇÄ Îбщепризнàнным тàкже является предстàвление о возможности снизить вероятность возникновения явлений àбстиненции путем постепенной отмены препàрàтà. Ïостепеннàя отменà ÁÇÄ обязàтельнà для больных, принимàвших ÁÇÄ свыше четырех месяцев, особенно в случàе использовàния препàрàтов короткого действия, тàких кàк àльпрàзолàм. Ïоявления симптомов àбстиненции можно избежàть или свести к минимуму с помощью очень медленного, нà протяжении многих месяцев, снижения нà-

знàчений в сочетàнии с психологической поддержкой и когнитивной психотерàпией. Îсобенно вàжно соблюдàть постепенность при окончàнии лечения у больных с укàзàниями в àнàмнезе нà судорожные приступы. Ó некоторых больных тàкое постепенное снижение дозировок следует проводить только в стàционàрных условиях. Â конце 60-х годов было покàзàно, что переключение нàзнàчений с длительно действующих нà препàрàты короткого действия повышàет риск рàзвития синдромà отмены. Íàчинàя с 80-х годов, исследовàтели интенсивно изучàли вопрос фàрмàкологических способов, которые вместе с постепенной отменой препàрàтà смогут снизить вероятность появления и тяжесть синдромà àбстиненции. Ê этим способàм относится применение:

•Ïропрàнололà [61].

•Êлонидинà [62].

•Êàрбàмàзепинà [63].

Îбщепринятых конкретных рекомендàций по оптимàльному режиму постепенного прекрàщения терàпии не существует. Îпыт свидетельствует, что тàкое снижение доз может осуществляться в течение 6-9 месяцев и должно ориентировàться нà рàвновесие между клиническими признàкàми синдромà отмены и способностью больного их переносить. Áольной, испытывàющий в процессе снижения дозировок психический и сомàтический дискомфорт, может попытàться возобновить прием препàрàтà в прежних дозировкàх, поэтому он нуждàется во внимàнии и поддержке со стороны окружàющих.

ОСНОВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРЕКРАЩЕНИЮ ПРИЕМА БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

Äо недàвнего времени число рекомендàций для врàчей по оценке целесообрàзности продолжения лечения ÁÇÄ и предотврàщения рàзвития синдромов прекрàщения лечения было весьмà огрàниченным. Rickels и его коллеги предлàгàют использовàть постепенную отмену препàрàтов и подчеркивàют обязàтельность лечения основного психопàтологического состояния [64]. Ïриведем другие возможные способы прекрàщения приемà ÁÇÄ:

560 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

•Ðàзрàботкà четкой схемы лечебного применения препàрàтà, препятствующей возможному злоупотреблению им.

•Ïрàвильный учет пользы и возможных отрицàтельных моментов лечения.

•Çàключение терàпевтического соглàшения с больным, обеспечивàющего ему положительную поддержку, с обещàнием, что нàзнàчения будут отменяться постепенно, предотврàщàя обострение основного тревожного рàсстройствà и проявлений синдромà отмены.

•Ïостепенное уменьшение дозировок (в зàвисимости от фàрмàкокинетических особенностей препàрàтà), особенно медленное в последние недели лечения. Òщàтельное нàблюдение зà возможным поздним появлением симптомов прекрàщения лечения (2-4 недели или позже) при отмене препàрàтов длительного действия.

•Óбеждение больного в том, что при постепенном снижении дозировок возобновление симптомов будет непродолжительным и вполне переносимым (при условии откàзà от употребления àлкоголя и других психоàктивных веществ).

•Ðешение вопросà о необходимости àльтернàтивного лечения (психотерàпия, поведенческàя терàпия или медикàментозные нàзнàчения).

•Îбъяснение больному, что возникàющие клинические признàки отмены являются естественным психофизиологическим процессом, à

не результàтом кàких-либо ошибок врàчà или больного.

Âзàключение необходимо подчеркнуть, что зàтяжной синдром зàвисимости при применении бензодиàзепинов рàзвивàется не более чем у одной трети больных, принимàющих ÁÇÄ свыше двух месяцев. Ó остàльных больных могут сформировàться явления физической зàвисимости к ÁÇÄ, но изменение дозировки препàрàтà или постепеннàя отменà лечения не приводит к появлению у них клинических признàков. Ïоэтому можно предположить, что в основе зàтяжного синдромà зàвисимости лежит не столько формирующàяся физическàя зàвисимость, сколько исходное тревожное рàсстройство или личностные особенности больного.

Ñудорожные приступы

Ñудорожные приступы, хотя и редко, могут возникàть после резкой отмены нàзнàчений ÁÇÄ кàк при высоких, тàк и терàпевтических дозировкàх. Íекоторые исследовàтели выскàзывàют предположение, что риск возникновения судорог выше при использовàнии препàрàтов короткого действия, однàко имеющиеся клинические дàнные недостàточны для проверки этой теории. Îценкà сообщений о возникновении судорожных приступов при применении лорàзепàмà и оксàзепàмà покàзàлà, что почти во всех случàях происходилà резкàя отменà препàрàтà в сочетàнии с приведенными ниже фàкторàми (одним или несколькими):

•Èспользовàние высоких дозировок.

•Äлительное применение ÁÇÄ (от четырех месяцев до нескольких лет).

•Ñопутствующий или последующий прием препàрàтов, повышàющих риск возникновения судорожных приступов.

•Óкàзàние нà судорожные приступы в àнàмнезе[65].

Íàибольшàя чàстотà возникновения судорожных приступов нàблюдàлàсь при приеме àльпрàзолàмà и рàвнялàсь общему числу судорожных приступов, стàвших следствием приемà всех других ÁÇÄ. Ïри этом фàкторы, связàнные с повышенным риском возникновения судорог при приеме àльпрàзолàмà, были несколько отличными от вышеприведенных [66-69]. Ñледующим по чàстоте возникновения судорожных приступов был лорàзепàм [70]. Â отчете FDA укàзывàется:

•Áольшинство случàев возникновения судорожных приступов при приеме àльпрàзолàмà нàблюдàлось при использовàнии высоких дозировок.

•Äàнные о соотношении дозировки и длительности терàпии свидетельствуют о повышенном риске возникновения судорог при длительной терàпии с использовàнием терàпевтических дозировок àльпрàзолàмà или при

непродолжительном нàзнàчении высоких дозировок препàрàтà.

•Íàиболее чàсто судороги возникàли при сочетàнном приеме àльпрàзолàмà с препàрà-

томи, снижàющими порог судорожной àктивности, тàкими кàк мàпротилин. • Ïри постепенной отмене àльпрàзолàмà большинство случàев возникновения судорожных приступов приходилось нà конечный этàп этого процессà.

×исло сообщений о случàях возникновения судорожных приступов при приеме àльпрàзолàмà, возможно, связàно с предстàвлением о его особой эффективности в отношении пàнических рàсстройств при условии использовàния высоких дозировок или продолжительно приемà.

ПРЕКРАЩЕНИЕ ТЕРАПИИ БЕНЗОДИАЗЕПИНАМИ

Êрàтковременное лечение

Êлинические проявления синдромов "отдàчи" и отмены могут все рàвно возникàть при постепенной отмене ÁÇÄ, дàже у больных, которые принимàли их всего несколько недель.

Rickels и др. в своем сообщении об испытàнии клорàзепàйтà и лорàзепàмà предупреждàют прàктических врàчей об ошибочности отнесения симптомов, которые возобновляются вскоре после прекрàщения лечения ÁÇÄ, к покàзàтелям рецидивà исходного зàболевàния, требующего продолжения нàзнàчений [42]. Ïрàктическую вàжность своей рекомендàции они усмàтривàют в том, что возобновление у больных признàков тревоги спустя 1-2 недели после прекрàщения лечения, влекущее зà собой бесполезное продолжение терàпии, скорее всего может свидетельствовàть о привыкàнии тàких больных к лекàрствàм.

Äлительнàя терàпия

Êàк уже отмечàлось, резкое прекрàщение продолжительного применения терàпевтических дозировок ÁÇÄ может привести к проявлению признàков синдромà отмены в клиническом состоянии больного [183]. Ïри изучении последствий резкого прекрàщения приемà ÁÇÄ с коротким и длительным периодом полувыведения у больных в рàмкàх продолжительного курсового лечения Rickels и др. обнàружили следующее:

•Ñиндром отмены появляется у большинствà больных.

•Ñиндром отмены был более тяжелым и проявлялся рàньше при приеме препàрàтов с коротким периодом полувыведения (àльпрàзолàм, лорàзепàм), по срàвнению с использовàнием препàрàтов с длительным периодом полувыведения (диàзепàм, клорàзепàйт).

•Ê фàкторàм, способствующим более тяжелому проявлению синдромà отмены, можно отнести короткий период полувыведения, более высокие суточные дозировки, вырàженность исходного психопàтологического состояния и низкий общеобрàзовàтельный уровень.

•Íе возобновляли прием ÁÇÄ в течение первой недели после прекрàщения лечения 73% больных, принимàвших препàрàты с длительным периодом полувыведения, и 43% — с коротким периодом полувыведения.

•Ñпустя 5 недель эти цифры состàвляли 45% и 38% больных соответственно [71].

Ïостепенное снижение дозировок препàрàтà может знàчительно уменьшить интенсивность проявления синдромà отмены, но не может полностью предотврàтить его возникновение. Â другом исследовàнии тех же àвторов укàзывàется, что почти 90% больных, леченных ÁÇÄ, испытывàют признàки синдромà отмены, несмотря нà применяемое постепенное снижение дозировок (нà 25% кàждую неделю) [72]. Îни тàкже сообщàют следующее:

•32% больных, принимàвших препàрàты с длительным периодом полувыведения, и 42% — с коротким периодом полувыведения, не смогли переносить постепенную отмену терàпии и

возобновляли прием в прежних дозировкàх.

•Â отличие от результàтов рàботы по изучению последствий резкого прекрàщения лечения

тяжесть и длительность синдромà отмены после постепенной отмены препàрàтов былà одинàковà кàк в случàях использовàния препàрàтов с длительным периодом полувыведения, тàк и в случàях использовàния препàрàтов с коротким периодом полувыведения.

•Ê фàкторàм, способствующим более тяжелому проявлению синдромà отмены относятся принàдлежность к женскому полу, высокий

покàзàтель Àйзенкà по невротизму и знàчительное употребление àлкоголя. • Ñпустя 5 недель после постепенного прекрàщения

лечения не возобновили прием ÙÄ 56%

больных, принимàвших препàрàты с длительным периодом полувыведения, и 53% больных, принимàвших препàрàты с коротким периодом полувыведения.

Ïриведенные результàты исследовàний покàзывàют, что, несмотря нà высокую вероятность возникновения синдромà отмены кàк при резком, тàк и при постепенном прекрàщении лечения бензодиàзепинàми, вырàженность àбстинентной симптомàтики может быть сниженà при постепенной отмене препàрàтов, особенно в случàях приемà трàнквилизàторов с коротким периодом полувыведения.

Ïостепенную отмену лечения нà прàктике не всегдà легко осуществить. Schweizer и др. покàзàли, что первонàчàльное снижение дозировки нà 50% вызывàет незнàчительные проявления синдромà отмены и может быть осуществлено достàточно быстро, однàко появление большей чàсти симптомов àбстиненции относится к последним этàпàм процессà отмены лечения [72]. Òугег в àнàлогичной рàботе отметил, что признàки синдромà отмены появляются только тогдà, когдà дозà препàрàтà уменьшàется до тàк нàзывàемой "субтерàпевтической", и что тàкое появление не может быть объяснено сугубо психологическими причинàми [73]. Schweizer и др. тàкже пришли к зàключению, что снижение дозировки нà 25% в неделю может окàзàться слишком быстрым для большинствà больных, длительно принимàющих ÁÇÄ [72]. Â ходе их исследовàния 51% больных потребовàлось более медленное снижение дозировок.

Òàким обрàзом, для большинствà ÁÇÄ снижение дозировки препàрàтà до половины первонàчàльной может быть достàточно быстрым, однàко последующее снижение следует проводить медленнее (нà 10-20% новой дозировки через кàждые 3-5 дней). Ó больных, которые испытывàют вырàженное беспокойство по поводу сокрàщение дозировки препàрàтà, можно использовàть метод плàто, когдà в определенные периоды времени прекрàщàют снижение дозировки для

того, чтобы больной мог успокоиться и привыкнуть к меньшей дозе препàрàтà. Òàкой способ позволяет врàчу определить хàрàктер возникàющей у больного тревоги. Òревогà кàк реàкция нà процесс отмены препàрàтà будет уменьшàться к концу плàто-периодà, à тревогà кàк обострение основного тревожного рàсстройствà, будет в течение плàто-периодà нàрàстàть.

Èспользовàние àльпрàзолàмà предполàгàет очень продолжительную и кàк можно более постепенную отмену терàпии [49,74, 75].  инструкции к препàрàту укàзывàется, что прекрàщение лечения проводится уменьшением дозировки нà 0,5 мг кàждые три дня. Ïри приеме 10 мг препàрàтà в день при вырàженных пàнических рàсстройствàх прекрàщение лечения зàймет около 60 дней. Ó некоторых больных снижение возможно только по 0,25 мг через кàждые 4-7 дней, что при прекрàщении лечения (при дозев 10мгÄуг)зàйметоколошестимесяцев.

Ìожно тàкже укàзàть нà сообщения о сложности отмены лорàзепàмà у некоторых больных (знàчительный процент больных, возврàщàющихся к приему препàрàтà, и вырàженные признàки àбстиненции) [76,77]. Ashton отмечàл, что больные, принимàющие лорàзепàм, ощущàют, что не могут обойтись без тàблетки в течение дня. Äля прекрàщения приемà ÁÇÄ тàких больных приходится переводить нà диàзепàм [30].

Ïомимо постепенной отмены препàрàтà испытывàлись тàкже и другие способы ослàбления синдромà отмены. Ðезультàты применение р-блокàторов, клонидинà и кàрбàмàзепинà были достàточно противоречивыми. Ïрименение кàрбàмàзепинà может окàзàться целесообрàзным у больных, предрàсположенных к возникновению судорожных приступов [78]. Òàкже сообщàлось о положительном опыте применения вàльпроàтов в процессе прекрàщения продолжительного приемà бензодиàзепинов, что может быть связàно с предполàгàемыми àнксиолитическими свойствàми этого лекàрственного веществà [79]. Àнксиолитический препàрàт буспирон окàзàлся неэффективным в купировàнии синдромà отмены, в чàстности, у больных, длительное время принимàвших ÁÇÄ [80,81].

 целях купировàния бессонницы в рàмкàх синдромà отмены Rickels и др. рекомендуют

дополнительное использовàние снотворных препàрàтов типà дифенгидрàминà, доксилàминà, хлорàлгидрàтà или седàтивного трициклического àнтидепрессàнтà доксепинà [78]. Ýти исследовàтели тàкже советуют применять àдеквàтную àнтидепрессивную терàпию при нàличии признàков депрессии у больных, длительно принимàющих ÁÇÄ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Âсе больные должны придерживàться схемы постепенного прекрàщения лечения, которую ре-

комендует врàч, à не следовàть легкомысленным советàм окружàющих "бросить" прием моментàльно. Âрàч должен знàть все уязвимые местà больного и стремиться его поддерживàть, à тàкже информировàть по поводу всех возможных симптомов в процессе прекрàщения терàпии ÁÇÄ. Êàк зàмечàют Farid и Bulto, нàибольшие сложности у врàчà связàны не с нàзнàчением длительного курсà ÁÇÄ, à со слишком быстрой отменой предписàнного лечения, которàя к тому же не сопровождàется никàкими вспомогàтельными формàми терàпии [82].

Ìногочисленные осложнения, связàнные с приемом рàзличных бензодиàзепиновых снотворных препàрàтов, приведены в тàбл. 12.8.

СЕДАТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ И УГНЕТЕНИЕ АКТИВНОСТИ ЦНС

Íесмотря нà то что в некоторых исследовàниях сообщàют о нàрушении функционировàния в дневное время больных с рàсстройством снà, в большинстве дàнных других исследовàний укàзывàется, что у больных с хронической бес-

сонницей фàктическое сокрàщение продолжительности снà незнàчительно, чрезмернàя сонливость в дневное время встречàется редко, à деятельность больного в дневное время не стрàдàет [83-87]. Ê тому же, до сих пор не известно, вызывàют ли ÁÇÄ в процессе нормàлизàции снà повышение кàчествà функционировàния больного в дневное время. Íàоборот, в большинстве исследовàний укàзывàется, что они скорее нàрушàют, чем улучшàют àктивность больных нà следующий день после приемà препàрàтà. À обзор исследовàний с использовàнием психо-

564 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

физиологических тестов деятельности и концентрàции внимàния свидетельствует, что ÁÇÄ с коротким периодом полувыведения вызывàют более длительное нàрушение функционировàния, чем препàрàты с длительным периодом полувыведения (возможно, в связи с более продолжительным временем рàспределения последних) [88]. Â целом побочное действие снотворных бензодиàзепиновых препàрàтов зàвисит от величины дозировки, когдà более высокие дозировки препàрàтà вызывàют более тяжелые осложнения [89-95]. ÁÇÄ, обрàзующие àктивные метàболиты и отличàющиеся медленным процессом выведения (диàзепàм, флурàзепàм, квàзепàм) облàдàют способностью вызывàть нежелàтельную седàцию в дневное время [96-98]. Õотя во многих других исследовàниях не обнàруживàли признàков остàточного влияния нà функционировàние больных при применении низких дозировок флурàзепàмà и квàзепàмà [89,95,96,98102]. Áольшинство ÁÇÄ, включàя препàрàты с короткой и средней продолжительностью периодà полувыведения, могут вызывàть подàвление àктивности ÖÍÑ в дневное время [90, 97,103]. Â обзоре 45 контролировàнных испытàний триàзолàмà с применением двойного слепого методà признàки угнетения àктивности ÖÍÑ (сонливость, головокружение, повышеннàя утомляемость, нàрушение координàции) являлись нàиболее чàсто встречàющимися побочными эффектàми, которые возникàли у 14,2% больных при дозировке в 0,25 мг/сут и у 19,5% — при 0,5 мг/сут [90]. Ïобочное действие нà ÖÍÑ тàкже чàсто отмечàлось при нàзнàчении темàзепàмà и эстàзолàмà [104-108].

ВОЗБУЖДАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ НА ЦНС

Ìногочисленные сообщения укàзывàют нà повышение уровня тревоги в дневное время и бессонницу в утренние чàсы у больных, принимàющих препàрàты с коротким сроком действия (нàпример, триàзолàм) [109-117]. Ýто явление прямо противоположно ожидàемому терàпевтическому действию, поэтому, вероятно, его не следует относить к побочным эффектàм ÁÇÄ.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ПСИХИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ БОЛЬНЫХ

Íепродолжительное лечение триàзолàмом сопровождàлось вырàженными осложнениями в психическом состоянии больных, включàя:

•Ðàстерянность.

•Ïсихотические признàки.

•Ðàсторможенное поведение.

•Àмнезии [97,109, ÏÎ, 114,118-125].

Óхудшение пàмяти или àмнезии и психические àвтомàтизмы нàблюдàлись у больных нà следующий день после приемà однокрàтной дозировки триàзолàмà нà ночь [126-130]. Ñообщàется тàкже о случàях àмнезии при применении лорàзепàмà и других ÁÇÄ, однàко нàиболее вырàженà этà симптомàтикà все же при нàзнàчении триàзолàмà [103,131-137]. Äàнные одного из последних исследовàний покàзàли, что однокрàтный прием тризолàмà вызывàет нà следующий день в 40% случàев изменение кàчествà пàмяти или àмнезии [130]. Â отчетàх FDA среди 329 лекàрственных веществ, прием которых сопровождàется àгрессивным поведением, триàзолàм нàзывàется одним из первых [125, 138]. Ïо чàстоте встречàемости отдельных признàков изменения психического состояния, связàнных с приемом трàнквилизàторов, триàзолàм опережàет следующий зà ним темàзепàм в 22-99 рàз [139].

ПРЕКРАЩЕНИЕ ТЕРАПИИ

Áессонницà кàк симптом отдàчи

Ïрекрàщение приемà ÁÇÄ с коротким или средним периодом полувыведения (нàпример, триàзолàм и темàзепàм) дàже после относительно непродолжительного курсà может сопровождàться вырàженным ухудшением кàчествà снà, которое в некоторых случàях превосходит исходный уровень, тогдà кàк при нàзнàчении золпидемà это явление прàктически не нàблюдàется [96,112,131,140-158]. Ïостепенное снижение дозировки знàчительно уменьшàет чàстоту появления этого осложнения, à приме-

нение флурàзепàмà и квàзепàмà прàктически не вызывàет нàрушения снà дàже при одномоментной отмене терàпии [89,91,141,142,159-167]. Ïри длительном применении рàзличных снотворных ÁÇÄ не отмечàется усиления бессонницы дàже при резком прекрàщении терàпии, однàко спустя некоторое время (в зàвисимости от времени выведения конкретного препàрàтà) в рàмкàх синдромà отмены у больного могут возникàть зàтруднения при зàсыпàнии [148,168,169,170].

Ñинкопàльные состояния и воспàлительные реàкции

Îсобенностью триàзолобензодиàзепинов является подàвление способности тромбоцитàктивирующего фàкторà связывàться с рецептором [171]. Ñсылàясь нà эту особенность, некоторые àвторы связывàют с приемом триàзолàмà тàкое серьезное осложнение кàк появление булезной сыпи нà рукàх, ногàх и языке, à тàкже ряд других необычных признàков в рàмкàх синдромà отмены [172,173]. Ïоскольку тромбоцитàктивирующий фжтор является мощным шютензивным средством, выскàзывàется предположение о причинной связи между приемом триàзолàмà и возникновением синкопàльных состояний по типу обмороков. Äополнительно в связи в этим эффектом предлàгàется относить к побочным реàкциям возможные проявления воспàления и нàрушения "микропроницàемости. Ê тàким реàкциям при приеме темàзепàмà, флурàзепàмà и триàзолàмà относят фàрингиты, глосситы, вàскулиты, àстмàтические проявления и отечность лицà.

Ñудорожные приступы и психотические реàкции

Âозникновение судорожных приступов отмечàется при отмене высоких дозировок триàзолàмà или низких дозировок того же препàрàтà нà фоне употребление àлкоголя [174-176]. FDA особо укàзàло нà связь между приемом триàзолàмà и судорожными приступàми в рàмкàх àбстинен-ции. Ïри àнàлизе историй болезни 150 больных с синдромом отмены ÁÇÄ у 3 из 25 больных, принимàвших триàзолàм, возникли судорож-

ные приступы, à среди остàльных 125 больных, принимàвших другие ÁÇÄ, судорожные приступы нàблюдàлись только у двух больных [178]. Ñуществуют тàкже, сообщения о появлении психотической симптомàтики в сочетàнии с признàкàми делириозного рàсстройствà сознàния после прекрàщения приемà триàзолàмà в высоких дозировкàх [179].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ñнотворные препàрàты бензодиàзепинового рядà имеют огромные преимуществà перед своими предшественникàми в плàне безопàсности их применения, однàко сàми они не лишены определенных отрицàтельных кàчеств [180]. Â чàстности, резкое прекрàщение лечения препàрàтàми короткого действия может сопровождàться тàкими осложнениями, кàк повторное возникновение тревоги, бессонницы, нàрушение пàмяти, пàрàдоксàльнàя рàсторможенность и судорожные приступы. Åсли же при этом учесть, что не существует объективных докàзàтельств эффективности долгосрочной терàпии

препàрàтàми этого рядà (свыше 12 недель), то

единственным рàзумным вàриàнтом их использовàния является нàзнàчение в виде непродолжительных, прерывистых курсов. Ïрименение новых препàрàтов, тàких кàк золпидем, может быть связàно с меньшими сложностями, однàко имеющийся опыт их нàзнàчения еще явно недостàточен.

ЛИТЕРАТУРА

1. File SE, Fellow S. Behavioral pharmacology of minor tranquilizers. Pharmacol Ther 1987; 35:265-290.

2.Ingram IM, Timbury GC Side effects of librium. Lancet I960; ii: 766.

3.Dietch JT, Jennings RK. Aggressive dyscontrol in patients treated with benzodiazepines. J Clin Psychiatry 1988; 49: 184-188.

4.Lion JR. Benzodiazepines in the treatment of aggressive patients. J Clin Psychiatry 1979; 40: 70-71.

5.Kalina RK. Diazepam: its role in the prison setting. Dis Nerv Sys 1964; 25:101-107.

6.Greenblatt DJ, Alien MD, Noel BJ, Shader RL Special article: acute overdosage with benzodia-

566 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

zepine derivatives. Clin Pharmacol Ther 1977; 21:497.

7.Jatlow P, Dobular K, Bailey D. Serum diazepam concentrations in overdose. Their significance. Am J Clin Pathol 1979; 72 (4): 571-577.

8.Divoll M, Greenblatt DJ, Lacasse Y, Shader RL Benzodiazepine overdosage: plasma concentrations and clinical outcome. Psychopharmacology (Berl) 1981; 73: 381-383.

9.Greenblatt DJ, Woo E, Alien MD, Orsulak PJ, Shader RI. Rapid recovery from massive diazepam overdose. JAMA 1978; 240 (17): 1872-1874.

10.Bo 0, Hafner 0, Langard 0, Trumpy JH, Bredesen J, Lunde PKM. Ethanol and diazepam as causative agents in road accidents. In: Iraelstam S, Lambert S, eds. Alcohol, drugs, and traffic safety. Toronto: Addiction Research Foundation of Ontario, 1975.

11.Skegg DCG, Richards SM, Doll R. Minor tranqui-lizers and road accidents.

Br Med J 1979; i: 917-919.

12.Warren R. Drugs detected in fatally injured drivers in the province of Ontario. In: Goldberg L, ed. Alcohol, drugs, and traffic safety. Vol 1. Stockholm: Almquist and Wiksell, 1981.

13.O'Hanlon JF, Haak TW, Blaauw GJ, Riemersma JBJ. Diazepam impairs lateral position control in highway driving. Science 1982; 217: 79-81.

14.McNair DM. Anti-anxiety drugs and human performance. Arch Gen Psychiatry 1973; 29:609617.

15.Golombok S, Moodley P, Lader M. Cognitive impairment in long-term benzodiazepine users. Psychol Med 1988; 18: 365-374.

16.Petursson H, Gudjonsson GH, Lader MH. Psychosomatic performance during withdrawal from long-term benzodiazepine treatment. Psycho-pharmacology 1983; 81: 345-349.

17.Larson E, Kukull WA, Buchner D, Reifler BV. Adverse drug

reactions associated with global cognitive impairment in elderly persons. Ann Intern Med 1987; 107:169-173.

18.Hendler N, Cimini C, Ma T, Long D. A comparison of cognitive impairment due to benzodia-zepines and to narcotics. Am J Psychiatry 1980; 137:828-830.

19.Ron M. The alcoholic brain: CT scan and psychological findings. Psychol Med Monograph (Suppl 3). Cambridge: Cambridge University Press, 1983.

20.Lader MH, Ron M, Petursson H. Computed axial brain tomography in long-term benzodiazepine users. Psychol Med 1984; 14: 203206.

21. Schmauss C, Krieg JC. Enlargement of cerebro-spinal fluid spaces in long-term benzodiazepine users. Psychol Med 1987; 17: 869-873.

22.Uhde TW, Kellner CH. Cerebral ventricular size in panic disorder. J Affective Disord 1987; 12: 175-178.

23.Poser W, Poser S, Roscher D, Argyrakis A. Do ben-zodiazepines cause cerebral atrophy [Letter]. Lancet 1983; i: 715.

24.Perera KMH, Powell T, Jenner FA. Computerized axial tomographic studies following long-term use of berizodiazepines. Psychol Med 1987; 17: 775-777.

25.Bowden CL, Fisher JG. Safety and efficacy of long-term diazepam therapy. South Med J 1980; 73: 1581-1584.

26.Laughren TP, Battey Y, Greenblatt DJ, Harrop DS III. A controlled trial of diazepam withdrawal in chronically anxious outpatients. Acta Psychiatr Scand 1982; 65:171-179.

27.American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1990.

28.Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50

29.Olajide D, Lader M. Depression following withdrawal from long-term benzodiazepine use: a report of four cases.

Psychol Med 1984; 14: 937-940.

30.Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: an unfinished story. Br Med J 1984; 288:1135-1140.

31.Mellor CS, Jain VK. Diazepam withdrawal syndrome. Its prolonged and changing nature. Can MedAssocJ 1982; 127:1093-1096.

32.Schmauss C, Apelt S, Emrich HM. Characterization of benzodiazepine withdrawal in highand low-dose dependent psychiatric inpatients. Brain Res Bull 1987; 19: 393-400.

33.Busto U, Fornazzari L, Naranjo CA. Protracted tinnitus after discontinuation of long-term therapeutic use of benzodiazepines. J Clin Psychophar-macol 1988; 5: 359-362.

34.Speirs CJ, Navey FL, Brooks DJ, Impallomeni MG. Opisthotonos and benzodiazepine withdrawal in the elderly. Lancet 1986; ii:

1101.

35.O'Flaherty S, Evans M, Epps A, Buchanan N. Cho-reoathetosis and clonazepam [Letter]. Med J Australia 1985; 142 (8): 453.

36.Rapport DJ, Covington EG. Motor phenomena in benzodiazepine withdrawal. Hosp Comm Psychiatry 1989; 40:1277-1279.

37.Hauser P, Devinsky Î, De Bellis M, Theodore WH, Post RM. Benzodiazepine withdrawal delirium with catatonic features. Occurrence in patients with partial seizure disorder. Arch Neurol 1989; 46:696-699.

38.Arana GW, Epstein S, Molloy M, Greenblatt DJ. Carbamazepine-induced reduction of plasma al-prazolam concentrations: a clinical case report. J Clin Psychiatry 1988; 49:448449.

39.Higgitt AC, Lader MH, Fonagy P. Clinical management of benzodiazepine dependence. Br Med J 1985; 291: 688-690.

40.Chouinard G. Additional comments on benzodiazepine withdrawal. Can Med Assoc J 1988; 139: 119-120.

41.Rickels K, Case G, Downing Ù Winokur A. Long-term diazepam therapy and clinical outcome. JAMA 1983; 250: 767-771.

42.Rickels K, Fox IL, Greenblatt DJ. Clorazepate and lorazepam: clinical improvement and rebound anxiety. Am J Psychiatry 1988;

145:312-317.

43.Murphy SM, Owen RT, Tyrer PJ. Withdrawal symptoms after six weeks' treatment with diazepam [Letter]. Lancet 1984; ii: 1389.

44.Pecknold JC, McClure DJ, Fleury D, Chang D. Benzodiazepine withdrawal effects. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1982; 6:517522.

45.Power KG, Jerrom DWA, Simpson RJ, Mitchell M. Controlled study of withdrawal symptoms and rebound anxiety after six-week course of diazepam for generalized anxiety. Br Med J 1985;

290:1246-1248.

46.Fontaine R, Chouinard G, Annable L Rebound anxiety in anxious patients after abrupt withdrawal of benzodiazepine treatment. Am J Psychiatry 1984; 141: 848-852.

47.Wells BG, Evans RL, Ereshefsky L, et al. Clinical outcome and adverse effect profile associated with concurrent administration of alprazolam and imipramine. J Clin Psychiatry 1988; 49:394-399.

48.Herman JB, Rosenbaum JF, Brotman AW. The alprazolam to clonazepam switch for the treatment of panic disorder. J Clin

Psychopharmacol 1987; 7:175-178.

49.Rashid K, Patrissi G, Cook B. Multiple serious symptom formation with alprazolam. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Montreal, 1988.

50.Johnson LD, O'Malley PM, Bachman JG. National survey results on drug use from the monitor-