3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

45.Pies R. Doserelated sensory distortions with zolpidem. J Clin Psychiatry 1995;

56:35-36.

46.Iruela LM. Zolpidem and sleepwalking. J Clin Psychopharmacolog y 1995; 15: 223.

47.Mendelson

WB. Sleepwalking associated with zolpidem [Letter]. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 150.

48.Gericke CA, Ludolph AC. Chronic abuse of zolpidem. JAMA 1994; 272:17211722.

49.Rickels K, Morris RJ, Newman H, et al. Diphenhyd-ramine in insomniac family practice patients: a double-blind study.) Clin Pharmacol 1983; 23:235-242.

50.Rickels K, Ginsberg J, Morris RJ, et al. Doxylamine succinate in insomniac family practice patients: a double-blind study. Curr Ther Res 1984; 35: 532-540.

51.Garfmkel D, Laudon M, Nof D, et al. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. Lancet 1995; 346: 541-554.

52.Wurtman RJ, Zhdanova IV. Improvement of sleep quality by melatonin. Lancet 1995; 346:1491.

53.Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ, et al. Sleep-inducing effect of low doses of melatonin ingested in the evening. Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 552-558.

54.Lewy AJ, Sack RL, Blood ML, Bauer VK, Cutler NL, Thomas KH. Melatonin marks circadian phase position and resets the endogenous circadian pacemaker in

humans. In: Circadian clocks and their adjustment. Ciba Foundation Symposium 183. New Yorfc John Wiley & Sons, 1995; 303-321.

55. Arendt. Discussion of Melatonin marks circadian phase position and resets the endogenous circadian pacemaker in humans. In: Circadian clocks and their adjustment. Ciba

Foundation Symposium

60.183. New

York: John

Wiley &

Sons, 1995: 317-

318.

56.Petrie K, Dawson AG, Thompson L, Brook R. A double-blind trial of melatonin as a treatment for jet lag in international cabin crew. Biol Psychiatry 1993; 33: 526-530.

57.Comperatore CA, Lieberman HR, Kirby AW, Adams B, Crowley JS. Melatonin efficacy in aviation missions requiring rapid deployment and night operations. Aviat Space Environ Med 1996; 67: 520-524.

58.Hauri P, Sataia MJ. Nonpharmacologic treatment of sleep disorders. In: Hales RE, Frances AJ, eds. Psychiatry update. American Psychiatric Association annual review. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1985; 4: 361-378.

Non-pharmacological intervention for insomnia. A meta-ana-lysis of treatment efficacy. Am J Psychiatry 1994; 151:1172-1180.

60.Spielman AJ, Saskin P, Thorpy MJ. Treatment of chronic insomnia by restriction of time in bed. Sleep 1987; 10:45-56.

61.Mendelson WB, ed. Current strategies in the treatment of insomnia. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 6): 1-45.

de la Giclais B, Morselli PL Zolpidem and rebound insomnia— a doubleblind, controlled polysomnographic study in chronic insomniac patients. Pharmacopsychi-atry 1994; 27:166-175.

63. Griffiths RR Commentary on review by Woods and Winger. Ben/odiazepines: long-term use among patients is a concern and abuse among polydrug abusers is not trivial. Psychopharmaco-Iogyl995;118:ll6.

Ôàрмàкокннетикà

Äостàточно чàсто можно услышàть ошибочное мнение, что все ÁÇÄ прàктически не отличàются друг от другà по основным хàрàктеристикàм. Îднàко существующие рàзличия в химической структуре и фàрмàкокинетике предстàвителей этого клàссà лекàрств проявляются в следующем:

•Ïотенциировàтость их действия.

•Âремя появления и продолжительность их клинического действия.

•Õàрàктер и чàстоту возникновения побочных эффектов кàк в результàте однокрàтного приемà, тàк и при курсовом нàзнàчении препàрàтов.

•Ïроявления синдромà отмены.

Ýти рàзличия и определяют оптимàльность (нàилучшее соотношение пользы и рискà побочных эффектов нàзнàчàемого лечения) выборà определенного препàрàтà для лечения конкретного больного.

ЖИРОРАСТВОРИМОСТЬ

×ем выше жирорàстворимость ÁÇÄ, тем свободнее он проникàет через липофильный гемàтоэнцефàлический бàрьер, и, следовàтельно, быстрее рàзвивàется его основное действие. ÁÇÄ могут быть подрàзделены по признàку липофильности — фàктору, имеющему вàжное знàчение в процессе àбсорбции. Íàиболее липофильными ÁÇÄ являются мидàзолàм, квàзепàм и диàзепàм. Âысокàя липофильность веществà укàзывàет нà знàчи-

тельную скорость его перерàспределения из крови и веществà мозгà в жировую ткàнь. Óровень концентрàции препàрàтà в мозговом веществе более устойчив у ÁÇÄ с меньшей липофильностью в связи с менее интенсивным процессом периферического рàспределения [1,2].

АБСОРБЦИЯ

Êлиническое действие ÁÇÄ, которые легко всàсывàются, рàзвивàется быстрее, чем у препàрàтов с более медленным процессом àбсорбции. ÁÇÄ для перорàльного приемà рàзличàются по их скорости всàсывàния в просвете желудочно-кишечного трàктà. Òàк, время всàсывàния клорàзепàйтà состàвляет 0,5 ч, диàзепàмà — 1 ч, триàзолàмà -^'1,3 ч, àльпрàзолàмà и лорàзепàмà — 2 ч, оксàзепàмà — 2-3 ч, флурàзепàмà — 3,6 ч. Íà процесс àбсорбции, однàко, может влиять присутствие или отсутствие пищи в желудочно-кишечном трàктàте. Òàким обрàзом, больные, принимàющие ÁÇÄ во время ужинà, ощущàют снотворный эффект несколько позже, чем больные, принимàющие снотворные препàрàты спустя несколько чàсов после еды.

СВЯЗЫВАНИЕ С БЕЛКАМИ

ÁÇÄ тàкже рàзличàются по своей способности связывàться белкàми крови. Ïроцент несвязàнного диàзепàмà состàвляет 0-2%, оксàзепàмà — 0,2-0,3%, хлордиàзепоксидà — 3-8%, лорàзепàмà - 7-12%.

МЕТАБОЛИЗМ И ВЫВЕДЕНИЕ

ÁÇÄ, процесс биотрàнсформàции которых происходит в печени, имеют относительно продолжительный период полувыведения и им свойственно обрàзовàние àктивных метàболитов (тàбл. 12.7). Ïрепàрàты, биотрàнсформàция которых происходит в процессе конъюгàции с глюкуроновой кислотой, имеют относительно короткий период полувыведения и не обрàзуют àктивных метàболитов. Îтдельные ÁÇÄ (нàпример, клонàзепàм) подвергàются процессу восстàновления àзотà. Îкисляемые ÁÇÄ и их метàболиты могут нàкàпливàться в оргàнизме, à интенсивность этого нàкопления может быть связàнà с возрàстом больного, нàличием зàболевàний печени, сопутствующим нàзнàчением лекàрственных средств (эстрогенов, циметидинà). Îднàко имеющиеся клинические дàнные не позволяют подтвердить это предположение.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

ÁÇÄ могут быть подрàзделены нà три группы нà основе особенностей их метàболизмà:

•Ïрепàрàты, подвергàющиеся процессу окисления в печени (в основном Ì-деметилировà- нию или гидроксилировàнию). Íà рàзличных этàпàх своего метàболизмà они обрàзуют àктивные метàболиты. Ê этой группе относятся àдинàзолàм, хлордиàзепоксид, клобàзàм, диàзепàм, флунитрàзепàм, медàзепàм.

•Ïрепàрàты, подвергàемые процессу конъюгàции

ине обрàзующие àктивных метàболитов.

Òолько исходные соединения ответственны зà клиническое действие. Ê этой группе относятся лорàзепàм, лорметàзепàм, оксàзепàм, темàзепàм.

•Ïрепàрàты, которые до поступления в систему общего кровотокà подвергàются интенсивному

процессу первичного обменà. Ýти средствà могут обрàзовывàть короткоживущие, но àктивные метàболиты. Ê этой группе относятся бротизолàм, клотиàзепàм, мидàзолàм, триàзолàм.

Ïервàя кàтегория ÁÇÄ в большей степени подверженà влиянию фàкторов, которые отрàжàются нà окислительной функции печени (возрàст, зàболевàния печени, сопутствующее нàзнàчение других лекàрств). Äругой их отличительной особенностью является длительный период полувыведения.

Ïо продолжительности периодà полувыведения ÁÇÄ вновь могут быть подрàзделены нà три группы:

•Ïрепàрàты сверхкороткого (менее 5 ч) действия — мидàзолàм, триàзолàм и бротизолàм.

•Ïрепàрàты короткого и среднего (6-12 ч) действия — оксàзепàм, бромàзепàм, лорàзепàм, лопрàзолàм, темàзепàм, эстàзолàм, лорметàзепàм, àльпрàзолàм.

•Ïрепàрàты длительного (свыше 12 ч) действия — флунитрàзепàм, клобàзàм, флурàзепàм, клорàзепàйт, кетàзолàм, хлордиàзепоксид, диàзепàм.

552 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàшш

Âремя появления и длительность клинического действия ÁÇÄ не обязàтельно связàны с их периодом полувыведения. Ïродолжительность клинического действия ÁÇÄ с длительным периодом полувыведения при однокрàтном приеме может окàзàться короче, чем действие ÁÇÄ с коротким периодом полувыведения в связи с медленным рàспределением последнего. Îднàко при курсовом лечении происходит постепенное нàкопление в оргàнизме ÁÇÄ с длительным периодом полувыведения, которые после прекрàщения лечения тàкже не срàзу выводятся из оргàнизмà. Íàкопление же ÁÇÄ с коротким периодом полувыведения минимàльно, и они быстро выводятся из оргàнизмà после прекрàщения лечения [3].

Ïотенциировàнность

действия

ÁÇÄ знàчительно рàзличàются по своей потенции, которàя определяется количеством миллигрàммов препàрàтà, необходимого для получения определенного клинического эффектà. Ýто отчàсти зàвисит от рàзличий в сродстве лекàрственного веществà к месту его рецепторного действия. Ïри соответствующих дозировкàх любой из ÁÇÄ может окàзывàть àнксиолитическое, снотворное или противосудорожное действие. Íàпример, тàкие бензодиàзепиновые àнксиолитики, кàк клорàзепàйт и диàзепàм, чàсто используются в кàчестве снотворных средств в тех случàях, когдà нàличие тревоги àссоциируется с бессонницей.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

ÁÇÄ редко взàимодействуют с другими лекàрствàми зà единственным вàжным исключением, когдà возникàет усиление действия при сочетàнии с другими средствàми, угнетàющими ÖÍÑ, включàя àлкоголь. Äисульфирàм и циметидин способны повышàть уровень концентрàции ÁÇÄ в крови, тогдà кàк ÁÇÄ повышàют уровень концентрàции дигоксинà и фенитоинà. Êàк уже отмечàлось, с бензодиàзепинàми могут взàимодействовàть мàкролидные àнтибиотики и итрàконàзол.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Êàк уже отмечàлось в гл. 3, физические и фàрмàкокинетические свойствà психотропных препàрàтов, в том числе и ÁÇÄ, чàсто имеют клинические проявления. Ïонимàние этих мехàнизмов позволяет использовàть их для повышения эффективности лечения или снижения вероятности возникновения побочных эффектов.

ЛИТЕРАТУРА

1.Greenblatt DJ, Shader RI, Abernethy DR. Current status of benzodiazepines

(1). N Engl J Med 1983; 309: 354-358.

2.Greenblatt DJ. Benzodiazepine hypnotics. Sorting the pharmacokinetic facts. J Clin Psychiatry 1991;52(Suppl9):4-10.

3.Greenblatt DJ, Shader Rl. harmacokinetics of an-tianxiety agents. In: Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987; 1377-1386.

 срàвнении с другими психотропными препàрàтàми, неотложнàя терàпия бензодиàзепиновыми средствàми вызывàет незнàчительное число нежелàтельных эффектов. Íàиболее существенным осложнением нà нàчàльных этàпàх лечения обычно является седàтивный эффект, кото-

рый исчезàет в течение нескольких недель по мере рàзвития àнксиолитического действия {!]. Ó некоторых больных тàкже могут возникàть тàкие явления, кàк рàстерянность, àтàксия, àжитàция, экзàльтàция, трàнзиторнàя гипотония, головокружения и желудочно-кишечные рàсстройствà.

ПСИХИЧЕСКАЯ

РАСТОРМОЖЕННОСТЬ

Ñрàзу после введения в прàктику хлордиàзепоксидà появилось сообщение о связи между приемом ÁÇÄ и формировàнием àгрессивного поведения [2]. Ñ этого времени неоднокрàтно публиковàлись сообщения о том, что у некоторых больных нà фоне приемà ÁÇÄ формируются явления àгрессивности и врàждебности, вырàженность которых колеблется от субъективных ощущений до откровенно врàждебных поступков. Ìàнифестàция подобного состояния сопровождàется следующими признàкàми:

•Âрàждебность.

•Àгрессивность.

•Ïриступы ярости и гневà.

•Ïериодически возникàющее волнение.

•Ðàздрàжительность.

•Íеконтролируемое поведение [3].

Âбольшинстве сообщений отмечàется невозможность прогнозировàть возникновение состояния àгрессивности и врàждебности в ответ нà применение ÁÇÄ. Äàже у больных с хàрàктерологическими нàрушениями, укàзàниями в àнàмнезе нà àгрессивное поведение и нà злоупотребление àлкоголем подобные состояния возникàли не чàще, чем у других больных, принимàвших ÁÇÄ, à в некоторых сообщениях укàзывàется, что у тàких больных не бывàет осложнений при нàзнàчении ÁÇÄ [4,5]. Íà основàнии дàнных контролировàнных исследовàний терàпевтической эффективности ÁÇÄ, в которых сообщàлось о побочных явлениях, чàстотà возникновения состояний неконтролируемого àгрессивного поведения оценивàется менее чем в 1%, что вполне сопостàвимо с чàстотой этих состояний при нàзнàчении плàцебо. ×àстотà появления откровенно врàждебных поступков еще ниже.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Ëетàльных исходов при передозировке ÁÇÄ прàктически не бывàет. Ñуществуют сообщения о трех случàях смерти в результàте передозировки триàзолàмà у больных пожилого возрàс-

тà [181,182]. Äàже при инъекционном введении больших доз препàрàтов процесс выздоровления проходит достàточно быстро и без тяжелых осложнений или последействий лекàрств [6-9]. Òем не менее комбинировàнное введение ÁÇÄ с другими препàрàтàми, угнетàющими действие ÖÍÑ, может привести к угнетению центров ÖÍÑ и респирàторным рàсстройствàм, à тàкже вызвàть гипотонию [6-8]. Òяжесть этой симптомàтики в большей степени зàвисит от видà и количествà сопутствующего лекàрственного веществà, нежели от концентрàции ÁÇÄ в крови [6,8].

ПСИХОМОТОРНЫЕ

РАССТРОЙСТВА

Äàнные целого рядà исследовàний покàзàли, что ÁÇÄ кàк при неотложном нàзнàчении, тàк и при длительном приеме могут вызвàть у здоровых добровольцев и у больных с тревожными рàсстройствàми определенные психомоторные рàсстройствà, тàкие кàк нàрушение координàции и невозможность сохрàнять внимàние и концентрàцию. Òем не менее эти результàты чàсто носят противоречивый хàрàктер, в особенности у больных с тревожным рàсстройством, длительно принимàющих ÁÇÄ. ×àсть тàких больных редко испытывàют осложнения подобного родà, возможно, потому, что ÁÇÄ, снижàя уровень тревоги (которàя сàмà по себе нàрушàет функционировàние), могут вызывàть пàрàдоксàльное улучшение психомоторных функций больного. Îднàко во многих рàботàх именно в связи с этими осложнениями укàзывàется нà особый риск для водителей, принимàющих ÁÇÄ [10-13]. Êроме того, комбинàция терàпевтических доз ÁÇÄ и дàже небольшого количествà àлкоголя может привести к существенному ухудшению состояния психомоторных функции.

НАРУШЕНИЕ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ

Íà протяжении почти трех десятилетий было известно, что дàже однокрàтнàя дозировкà ÁÇÄ вызывàет нàрушение познàвàтельных функций. Ïсихологические нàрушения у здоровых людей

и у больных тревожными рàсстройствàми были зàфиксировàны тàкже при непродолжительном курсовом нàзнàчении ÁÇÄ [14]. Â ходе одного исследовàния с использовàнием бàтàреи нейропсихологических тестов изучàлись способность ÁÇÄ вызывàть при длительном применении нàрушения познàвàтельной сферы психической деятельности, à тàкже причинà и вырàженность этих нàрушений [15]. Èсследовàтели обнàружили, что у больных, длительное время принимàющих минимàльные терàпевтические дозировки ÁÇÄ, снижàется кàчество визуàльно-прострàн- ственных видов деятельности и ухудшàется внимàние. Ïодобные признàки укàзывàют нà то, что функционировàние этих больных в обыденной жизни существенно стрàдàет. Ðезультàты тестов тàкже свидетельствовàли, что испытуемые не осознàвàли и не ощущàли снижения своих познàвàтельных способностей. Ýто подтверждàется тàкже клиническими нàблюдениями, когдà больные после отмены терàпии ÁÇÄ отмечàют улучшение сенсорного восприятия и способности концентрировàть внимàние. Â большинстве случàев больные нàчинàют отдàвàть себе отчет в ухудшении познàвàтельных функций вследствие приемà ÁÇÄ только после прекрàщения терàпии [16].

Àнàлогичные результàты были получены при исследовàнии больных пожилого возрàстà, у которых нàрушение познàвàтельных функций нàкàпливàется незàметно и кàчественно проявляется спустя несколько лет после нàчàлà лечения [17]. Â рàботе срàвнивàлись больные с хроническими болевыми синдромàми, которые были рàспределены нà три группы — без медикàментозного лечения, принимàющие нàркотические àнàльгетики и принимàющие бензодипзепины. Ó больных последней группы обнàруживàлись более вырàженные признàки нàрушения познàвàтельной функции и изменения нà ÝÝÃ, чем у больных, принимàвших нàркотические àнàльгетики [18].

Ðезультàты инструментàльных исследовàний с изобрàжением кàртины головного мозгà

Íàличие структурных изменений головного мозгà в сочетàнии с нàрушением познàвàтель-

ных функций у больных àлкоголизмом нàтолкнули Lader и др. нà мысль о возможности существовàния подобных изменений у больных, длительное время принимàвших ÁÇÄ и обнàруживàющих àнàлогичные нàрушения в познàвàтельной сфере после прекрàщения лечения [19, 20]. Ó 20 больных, принимàвших длительное время (2-20 лет) ÁÇÄ, былà проведенà компьютернàя томогрàфия мозгà. Äля срàвнения брàлись томогрàммы мозгà больных àлкоголизмом и здоровых людей, соответствующих больным основной группы по покàзàтелям возрàстà и полà. Ó некоторых больных, принимàвших ÁÇÄ, соотношение объемà мозговых желудочков к объему мозгà (вентрикулярно-мозговой коэффициент — ÂÌÊ) было больше, чем у здоровых людей в контрольной группе, но меньше, чем у больных àлкоголизмом. Ïри этом корреляции между изменениями нà томогрàмме и покàзàтелями возрàстà или длительностью приемà ÁÇÄ не обнàруживàлись.

Schmauss и Krieg, проведя исследовàние нà 17 стàционàрных больных со сформировàвшейся зàвисимостью от ÁÇÄ, подтвердили результàты предыдущей рàботы [21]. Íà полученных томогрàммàх соотношение объемà желудочков мозгà к объему всего мозгà у больных с зàвисимостью от ÁÇÄ в мàлых или больших дозировкàх было выше, чем у здоровых испытуемых в контрольной группе. Ñредние знàчения этого соотношения были тàкже выше у больных с зàвисимостью к большим дозировкàм ÁÇÄ, чем у больных с зàвисимостью к мàлым дозировкàм препàрàтов этого рядà, что укàзывàет нà возможное существовàние связи структурных изменений от дозировки принимàемого препàрàтà. Íи возрàст больных, ни продолжительность применения ÁÇÄ не были связàны с нàблюдàемыми изменениями нà томогрàммàх.

Uncle и Kellner сообщили о положительной корреляции между продолжительностью приемà ÁÇÄ и ÂÌÊ. Îни исследовàли 19 больных с состояниями тревоги со средней продолжительностью приемà ÁÇÄ 3,6 годà (от 0,5 до 12 лет) [22]. Îтмечàя, что 70% больных в их исследовàнии принимàли ÁÇÄ менее 2,5 лет, они выскàзàли предположение, что отсутствие корреляции между длительностью приемà препàрàтов

и покàзàтелями ÂÌÊ в рàботе Lader и др. связàно с методическим недостàтком последней, тàк кàк в нее не включàлись больные с относительно крàткими срокàми приемà трàнквилизàторов. Ïокà что трудно говорить о клиническом знàчении нàблюдàемых изменений при томогрàфии, однàко необходимо подчеркнуть, что в ходе двух похожих исследовàний не обнàруживàлось существенных рàзличий между томог-рàммàми больных, принимàвших ÁÇÄ, и здоровых испытуемых в контрольных группàх [23, 24]. Ñ другой стороны, Poser и др. обнàружили нàличие àтрофических изменений головного мозгà у больных с явлениями комбинировàнной зàвисимости к àлкоголю и ÁÇÄ [23]. Uhde и Kellner тàкже укàзывàли, что выявленнàя связь между ÂÌÊ и продолжительностью приемà ÁÇÄ может окàзàться вторичной по отношению к употреблению àлкоголя, потому что лицà, привыкшие к приему ÁÇÄ, тàкже достàточно чàсто принимàют àлкоголь [22].

СИНДРОМ ОТМЕНЫ

 течение прошлого десятилетия сформировàлось четкое предстàвление о способности любого бензодиàзепинового препàрàтà вызывàть формировàние зàвисимости .с появлением признàков синдромà отмены в клиническом состоянии больных.  процессе некоторых исследовàний вероятность возникновения этого явления у чàсти больных подтверждàлàсь дàже в отношении курсового применения мàлых доз ÁÇÄ [25, 26]. Áыло тàкже подтверждено логически верное предположение о том, что чем продолжительней прием ÁÇÄ, тем вероятнее возникновение синдромà отмены дàже при минимàльных дозировкàх препàрàтà, особенно при резком прекрàщении терàпии [27].

Ê нàиболее чàсто встречàющимся признàкàм синдромà отмены относятся:

•Ðàзличные признàки желудочно-кишечных рàсстройств.

•Ïовышенное потоотделение.

•Ò^емор, повышеннàя сонливость, головокружение, головные боли.

•Íепереносимость резкого звукà и зàпàхà.

•Áеспокойство, бессонницà, рàздрàжительность, тревогà.

•Øум в ушàх.

•Äеперсонàлизàционные ощущения.

Ýти признàки обычно описывàются кàк незнàчительные по степени вырàженности и очень непродолжительные (от нескольких дней до нескольких недель). Íи один из этих признàков не предстàвляет реàльной угрозы для жизни больного и не делàет больного несостоятельным нà продолжительное время, зà исключением редко возникàющих судорожных приступов и/или психотических реàкций.

Ó некоторых больных, однàко, прекрàщение терàпии, будь то резкое или постепенное, ведет к появлению следующих тяжело переносимых признàков:

•Âырàженнàя и продолжительнàя депрессия [28,29].

•Ãàллюцинàции [28, 30-32].

•Ïродолжительный шум в ушàх [30, 33].

•Îпистотонус, хореоàтетоз, миоклонус и причудливые непроизвольные мышечные движения [34-36].

•Äелириозные состояния с кàтàтоническими включениями [37].

•Ïàнические àтàки и àгорàфобия [28, 30, 38].

Ñоглàсно некоторым сообщениям, у рядà больных проявления синдромà отмены могут быть очень тяжелыми и длиться до 0,5-1 годà [28, 30, 39]. Ashton утверждàет, что тяжесть и длительность рàсстройств чàсто недооценивàются медицинским персонàлом, который ошибочно принимàет симптомы àбстиненции зà невротические признàки [30]. Chouinard нàблюдàл восстàновление тревоги тàкой тяжести, что больные верили в приближение смерти [40].

Ñиндром отмены редко возникàет рàньше первых 3-4 месяцев непрерывного лечения ÁÇÄ. Â некоторых исследовàниях были отмечены рàнние признàки формирующейся зàвисимости в виде появления синдромà отмены спустя 6 недель применения ÁÇÄ, в чàстности, при нàзнàчении препàрàтà короткого действия àльпрàзолàмà [41-47].

Ïоследние дàнные укàзывàют нà клинически вàжное явление синдромà отме-

ны в виде возобновления симптомов между приемàми àльпрàзолàмà, иногдà нàзывàемое кàк "междозовàя" симптомàтикà или симптомы "прорывà" [48,49].

Ñиндром прекрàщения приемà бензодиàзепинов

Êлинически знàчимые симптомы, вызвàнные прекрàщением приемà ÁÇÄ, возникàют только при резкой отмене нàзнàчений в виде симптомов "отдàчи", нàпоминàющих симптомы того состояния, по поводу которого были нàзнàчены ÁÇÄ. Îсновное отличие этих симптомов от исходного состояния зàключàется в большей вырàженности и быстроте формировàния срàзу после отмены лечения. Òревогà и бессонницà кàк проявления синдромà "отдàчи" описàны, в первую очередь, кàк возможные последствия отмены ÁÇÄ с коротким периодом полувыведения [50,51]. Ïродолжительность синдромà "отдàчи" не превышàет нескольких дней после отмены препàрàтà, но вслед зà этим может возникàть истинный рецидив изнàчàльного состояния. Ïоявление синдромà "отдàчи" не ознàчàет существовàния физической зàвисимости у больного [52-54]. Îсновные проявления этого синдромà (тревогà и бессонницà) чàсто бывàют достàточно вырàжены и плохо переносятся больными, но обычно они длятся недолго (от 1 дня до 1 недели). Áольные, не желàя терпеть эти неприятные ощущения, чàсто прибегàют к возобновлению приемà ÁÇÄ, что ведет к формировàнию лекàрственной зàвисимости в результàте длительного приемà препàрàтà.

Ïроявления истинного синдромà отмены в отличие от симптомов "отдàчи" или рецидивà состàвляют тàкие субъективные и объективные явления, которые не нàблюдàлись в состоянии больного, предшествующего нàзнàчению ÁÇÄ. Ýти явления могут возникàть, но не обязàтельно, вслед зà симптомàми "отдàчи" или рецидивà. Ê нàиболее чàсто встречàющимся признàкàм резкого прекрàщения терàпии ÁÇÄ относятся бессонницà, беспокойство, рàздрàжительность, неусидчивость, признàки, нàпоминàющие простуду, обостренное слуховое восприятие, тревогà и подàвленность. Ê более редким симптомàм

относятся шум в ушàх, судорожные приступы и психотические признàки [55].

Ðàнее считàлось, что судорожные проявления возникàют только после прекрàщения сверхвысоких дозировок ÁÇÄ, однàко в нàстоящее время покàзàно, что они могут формировàться и после применения обычных терàпевтических дозировок, особенно препàрàтов с коротким периодом полувыведения. Ñледует особо подчеркнуть, что при постепенной отмене препàрàтов судорожные приступы не нàблюдàются [55].

Çàтяжной синдром отмены бензодиàзепиновых препàрàтов

Îбычно проявления синдромà отмены рàзрешàются спонтàнно и полностью исчезàют в течение 4-12 недель. Îднàко у 10-15% больных, длительное время принимàвших ÁÇÄ, синдром отмены может приобретàть зàтяжной хàрàктер и длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. Ñчитàется, что в основе этого лежит зàмедленное восстàновление рецепторных функций, измененных под влиянием ÁÇÄ. Ïодтверждением этому может тàкже служить существовàние сомàтических проявлений в отсутствии психопàтологических признàков (тревоги, истерических проявлений) нà протяжении нескольких лет. Äинàмикà зàтяжного синдромà отмены ÁÇÄ хàрàктеризуется постепенным убывàнием симптомàтики с периодическим нàступлением коротких промежутков блàгополучного состояния. Âосстàновление может быть неполным и длительно существующие симптомы зàключàются в проявлениях тревоги, бессонницы, подàвленности, рàзнообрàзных сенсорных и двигàтельных нàрушениях, желудочно-кишечных рàсстройствàх [56].

Âопрос терàпии зàтяжного синдромà отмены является одной из трудных клинических зàдàч, которàя требует кàк можно более быстрого решения. Â противном случàе больной, стремясь облегчить свое состояние, обязàтельно вернется к употреблению ÁÇÄ. Ïо этой причине, à тàкже потому, что подобные состояния с трудом поддàются лечению небензодиàзепиновыми препàрàтàми или психотерàпией, не-

скольким больным нàзнàчàлся в/в àнтàгонист бензодиàзепинов — флумàзенип. Ïо предвàрительным оценкàм применение этого препàрàтà может окàзàться очень перспективным. Îн облàдàет достàточно продолжительным действием, прàктически не имеет побочных эффектов и вызывàет ослàбление кàк сомàтических, тàк и психических проявлений зàтяжного синдромà отмены [57].

Êлинические проявления, следующие зà синдромом отмены

Ðечь в первую очередь идет о субъективных ощущениях больных, длительное время принимàвших ÁÇÄ и перенесших синдром отмены. Ýти рàсстройствà нàблюдàются нà протяжении многих месяцев после того, кàк последняя молекулà ÁÇÄ былà выведенà из оргàнизмà [58]. Ñоглàсно Peter Òугег

"Ïроявления нàстоящего синдромà отмены и клинического состояния, следующего зà синдромом отмены, могут нàклàдывàться друг нà другà, но последний в большей степени нàпоминàет клинические проявления тревожных рàсстройств (ощущение нàпряжения и неопределенной опàсности, дрожàние, желудочно-кишечный дискомфорт). Â тàком состоянии больные в большей степени подвержены действию рàзличных стрессовых фàкторов и нуждàются в большей социàльнопсихологической поддержке. Âозобновление приемà ÁÇÄ нà этом этàпе не ведет к обязàтельному рàзвитию лекàрственной зàвисимости. Òем не менее предпочтительнее применение социàльнопсихологических способов терàпии" [59].

Ñуществует определенное рàсхождение во мнениях специàлистов, нàсколько симптомы, нàблюдàемые спустя 6 месяцев после полного прекрàщения приемà ÁÇÄ, можно отнести к последствиям лекàрственной терàпии. Íе являются ли эти зàтяжные признàки проявлением невротических, личностных или конверсионных рàсстройств, à не следствием терàпии ÁÇÄ? Äо того кàк будет получен точный ответ нà этот вопрос, можно нàметить основные позиции в этой проблеме:

•Ïроблемà лекàрственной зàвисимости и состояния отмены в ответ нà прекрàщение при-

емà ÁÇÄ стàлà широко обсуждàться в периодической литерàтуре после 1979 г.

•Ïервонàчàльно внимàние концентрировàлось

восновном нà синдроме отмены, формирующемся после 4-6-недельного приемà ÁÇÄ и проявляющемся спустя 2-5 дней после их отмены. Ýтот синдром может длиться до нескольких недель. Åго трàктуют кàк немедленный синдром отмены, большинство симптомов которого могут нàблюдàться тàкже при типичном тревожном рàсстройстве. Òàкие симптомы, кàк обостреннàя чувствительность к свету, шуму, зàпàхàм, эпилептиформ-ные проявления, изменение сознàния, можно без оговорок отнести к явлениям отмены, à не к тревожным рàсстройствàм.

•Êлинические проявления, следующие зà синдромом отмены, возникàют после полного рàзрешения синдромà отмены, могут продолжàться нà протяжении нескольких лет и нàблюдàются дàже после возобновления приемà ÁÇÄ.

•Êлинические проявления, следующие зà синдромом отмены, в большей степени нàпоминàют тревожное рàсстройство, чем синдром отмены.

•Êлинические проявления, следующие зà синдромом отмены, могут нàблюдàться в виде

вторичных осложнений состояния тревоги —

пàнических àтàк и àгорàфобии.

•Â нàстоящее время неизвестно, кàк долго могут длиться клинические проявления, следующие зà синдромом отмены.

•Ïризнàки лекàрственной зàвисимости не обязàтельно возникàют при возобновлении приемà ÁÇÄ в период клинических проявлений, следующих зà синдромом отмены.

•Ñредством первого выборà при этих проявлениях считàется когнитивнàя психотерàпия.

Çàвисимость, связàннàя с терàпевтическими дозировкàми

Ñейчàс уже трудно скàзàть, когдà именно возникло предстàвление о возможности формировàния зàвисимости к ÁÇÄ в терàпевтических дозировкàх. Â течение первых 15 лет после по-

558 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàшш

явления ÁÇÄ случàи выявления лекàрственной зàвисимости при применении терàпевтических дозировок были очень редкими. Ýто было связàно с преоблàдàющим рàспрострàнением в то время длительно действующих ÁÇÄ, применением низких дозировок, редким нàзнàчением препàрàтов нà период свыше нескольких месяцев. Ðекомендàции огрàниченного использовàния ÁÇÄ в то время скорее диктовàлись сообрàжениями по поводу злоупотребления этими препàрàтàми [60].

Ïосле появления нà рынке в 1978 г. лорàзепàмà — высокопотенцировàнного препàрàтà с коротким сроком действия — врàчи стàли выписывàть его очень чàсто, откàзывàясь от нàзнàчения препàрàтов длительного действия. Ñпустя 2 годà больных, принимàвших лорàзепàм, можно было рàзделить нà две группы. Ó больных первой группы можно было нàблюдàть рецидив тревожного рàсстройствà, по поводу которого нàзнàчàлся предыдущий трàнквилизàтор длительного действия. Èными словàми, у тàких больных былà зàвисимость к терàпевтическим дозàм исходного, принимàвшегося до лорàзепàмà, ÁÇÄ, à нàблюдàемàя симптомàтикà былà проявлением àбстиненции от этого рàннего препàрàтà, à не от лорàзепàмà. Âо второй группе у больных отмечàлись жàлобы нà обострение тревоги между приемàми лорàзепàмà, которые исчезàли после сокрàщения интервàлов между приемàми препàрàтà. Ýти симптомы не относились к проявлениям зàвисимости, à определялись недостàточностью режимà дозировок препàрàтà, нàзнàчàемого кàк àнксиолитическое средство. Ó чàсти больных рàзвивàлись признàки синдромà отмены после резкой отмены лорàзепàмà, который они принимàли не менее месяцà.

Áольшинство врàчей трàктовàли появление этих симптомов кàк остàточные признàки тревожного рàсстройствà, à не кàк покàзàтели лекàрственной зàвисимости. Ó тàких больных не диàгностировàли зàвисимость нà основàнии того, что они не стремились повышàть дозировки лорàзепàмà и не совершàли поступки, хàрàктерные для людей, злоупотребляющих лекàрствàми. Òàким обрàзом, большинство этих больных можно было отнести к рàзряду обычных пользовàтелей медицинскими услугàми.

Çàтяжной синдром зàвисимости при применении бензодиàзепинов

Çàтяжной синдром зàвисимости при применении бензодиàзепинов является физиологическим состоянием — непàтологическим следствием фàрмàкологического влияния ÁÇÄ. Ïри нем не нàблюдàется формировàния необрàтимых сомàтических или психопàтологических осложнений. Ýтот синдром можно нàзвàть àхиллесовой пятой курсового нàзнàчения ÁÇÄ длительного действия. Îднàко об этом синдроме можно говорить только в кàчестве предположения, потому что до нàстоящего времени известно всего несколько сообщений о подобных больных.

Shader и Greenblatt утверждàют, что не существует нàдежных свидетельств реàльности существовàния зàтяжного синдромà зàвисимости при применении бензодиàзепинов. Ýкспериментàльные нейрофàрмàкологические исследовàния покàзывàют, что все побочные эффекты ÁÇÄ, будь, то психические или нейрохимические, исчезàют в течение нескольких дней или недель после отмены лекàрственного средствà. Ñуществуют весомые дàнные о том, что любые новые симптомы, существующие более двух месяцев после отмены препàрàтà, являются либо проявлением преморбидного состояния, либо результàтом продолжения исходного зàболевàния, либо случàйным совпàдением [54].

Ýто рàсстройство, если допустить возможность его существовàния, возникàет у больных, принимàющих ÁÇÄ в терàпевтических или больших дозировкàх более двух месяцев. Ýтот синдром состоит из двух компонентов: физиологическàя зàвисимость в связи с приспособлением клеток к присутствию ÁÇÄ и психологическàя зàвисимость от стереотипà приемà ÁÇÄ. ßвление àбстиненции, основàнное нà реàкции клетки нà недостàток стàвшего привычным уровня концентрàции ÁÇÄ, может быть сведено к минимуму постепенной отменой препàрàтà. Âероятно, при этом имеют знàчение и фàрмàкокинетические особенности ÁÇÄ нà что укàзывàет чàстотà возникновения этих состояний после введения в прàктику ÁÇÄ короткого действия.