3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

Èстория вопросà

Íà протяжении многовекового поискà средств, которые могли бы облегчить тàкие стрàдàния, кàк тревогà и бессонницà, человечество прошло путь от использовàния àлкоголя и опиàтов до синтезà бромидов и бàрбитурàтов. Îднàко их общим недостàтком являются огрàниченные возможности применения, которые в некоторых случàях могут предстàвлять серьезную угрозу для жизни больного. Ê основным недостàткàм большинствà этих средств относятся:

•Áыстрое рàзвитие толерàнтности к их терàпевтическому действию.

•Òяжелые осложнения.

•Âысокий риск формировàния зàвисимости.

•Ïотенциàльнàя смертельность при передозировке.

Ìепробàмàт (сложный эфир бикàрбàмàтà) впервые появился нà рынке в нàчàле 50-х годов и, по первонàчàльному мнению, облàдàл лучшими кàчествàми, чем бàрбитурàты. Âскоре, однàко, выяснилось, что он имеет тàкие же недостàтки, кàк и его предшественники.

Áензодиàзепины (ÁÇÄ), введенные в прàктику почти 30 лет нàзàд, стàли выдàющимся достижением, тàк кàк у них знàчительно меньше недостàтков, чем у предшествующих седà- тивно-снотворных средств; они эффективны при широком спектре зàболевàний, безопàсны в комбинàции с другими препàрàтàми (кроме других седàтивных препàрàтов), à тàкже при их передозировке; вырàженность их побочного действия умереннàя. Ïоэтому ÁÇÄ срàзу стàли и по сей день остàются одной из нàиболее широко применяемых во всем мире групп препàрàтов.

Îднàко ÁÇÄ постоянно являются предметом обсуждения в плàне их чрезмерно широкого применения, ошибочного нàзнàчения и злоупотребления. Òàк, в нàстоящее время большинство больных, принимàющих ÁÇÄ, члены их семей и их врàчи немедленно зàдàлись бы вопросом о том, не является ли прием этих препàрàтов свыше нескольких недель злоупотреблением. Ïрàвдà, последние обзоры свидетельствуют в пользу первонàчàльных зàключений о

том, что длительное применение этих препàрàтов не сопровождàется приемом неàдеквàтных дозировок и формировàнием поведенческих стереотипов по добывàнию этих лекàрств (нàпример, поддержàние высоких дозировок и их нàрàщивàние; стремление получить лекàрствà от рàзных врàчей или незàконным способом) [1-6]. Õотя формировàние этих явлений и не исключено, однàко следует рàзличàть употребление ÁÇÄ с токсикомàнической целью от применения их с терàпевтической целью. Â первом случàе почти всегдà можно обнàружить злоупотребление и другими препàрàтàми или нàркотикàми и àлкоголем; стремление достичь с помощью ÁÇÄ эйфорического эффектà или потенцировàть эффект других препàрàтов (обычно незàконных), предпочтение перед другими препàрàтàми в том случàе, когдà это возможно.

Íàпротив, большинство больных (хотя у них и могут появиться признàки зàвисимости), принимàющих постоянно нà протяжении 4-6 недель ÁÇÄ:

•Íе пьют àлкогольных нàпитков в больших

количествàх, чем это принято в их социàльном окружении.

•Íе имеют укàзàний в àнàмнезе нà явления зàвисимости от других препàрàтов.

•Íе стремятся к злоупотреблению ÁÇÄ.

•Íе принимàют дозировок больших, чем предписàнные им.

•Îбычно стремятся к снижению дозировок для предотврàщения "привыкàния".

•Ñпособны достàточно легко перенести отмену препàрàтà без необходимости прибегàть к другому препàрàту, вызывàющему зàвисимость (тàбл. 12.1).

Îбычно принимàют только в тех дозировкàх (или меньших), которые предписàны врàчом

Ïринимàют только ÁÇÄ

Ïринимàют ÁÇÄ по нàзнàчению врàчà или без нàзнàчения, но не поводу конкретного зàболевàния, сàмостоятельно нàзнàчàют себе препàрàты с целью искусственной стимуляции

Îбычно принимàют препàрàт в дозировкàх выше, чем общепринятые

Îбычно злоупотребляют несколькими препàрàтàми, при этом ÁÇÄ употребляются в сочетàнии с àлкоголем, нàркотическими препàрàтàми и др.

526 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

Íеобходимо еще рàз подчеркнуть вàжность подобного рàзгрàничения для того, чтобы в дàльнейшем не путàть преимуществà и недостàтки терàпевтического использовàния ÁÇÄ с их злоупотреблением.

Ïоявление буспиронà (небензодиàзепинового àзàпиронà) и золпидемà (имидàзопиридинà) является свидетельством попыток создàния препàрàтов не менее эффективных, чем ÁÇÄ но не облàдàющих нежелàтельным побочным действием.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ayd FJ Jr. Benzodiazepines: dependence and withdrawal. JAMA 1979; 242: 1401-1402.

2.Woods JH,

zodiazepines. Pharmacol Rev

3.American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1990.

4.Uhlenhuth EH, DeWit H, Baiter MB, et al. Risks and benefits of long-term benzodiazepine use. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:161-167.

5.Garvey MJ, Tollefson GD. Prevalence ofmisuse of prescribed benzodiazepines in patients with primary anxiety disorder or major depression. Am J Psychiatry 1986; 143:1601-1603.

6.Gelenberg AJ, ed. The use of benzodiazepine hypnotics: a scientific examination of the clinical controversy. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl): 1-87.

 1977 году были идентифицировàны и локàлизовàны в ÖÍÑ бензодиàзепиновые рецепторы. Áыло покàзàно, что они нерàзрывно связàны с у- àминомàслянной кислотой (ÃÀÌÊ) — одним из основных ингибиторов центрàльных нейротрàнсмиттерных систем, который нàиболее àктивен в следующих обрàзовàниях:

•Çвездчàтых ингибиторных встàвочных нейронàх в коре полушàрий.

•Ñтриàрных àфферентных путях к globus pallidus и substantia nigra.

•Êлеткàх Ïуркинье в мозжечке.

ÃÀÌÊ рецепторы соединены тàкже с кàнàльцàми ионов хлорà. Ïри соединении ÃÀÌÊ со своими рецепторàми происходит открытие кàнàльцев и ионы хлорà поступàют внутрь нейронà, делàя последние устойчивыми к возбуждению. ÃÀÌÊ окàзывàет действие нà двà физиологически и фàрмàкологически рàзличных клàссà рецепторов - ÃÀÌÊÀ и ÃÀÌÊÁ. Õотя ÃÀÌÊÁ рецепторы нечувствительны к бензоди-

àзепинàм и бàрбитурàтàм, однàко эти лекàрствà соединяются в месте действия с ÃÀÌÊÀ рецепторàми, которые связàны, но отличàются от

обрàзовàниями. Â отношении большинствà веществ этого типà в нàстоящее время проводятся интенсивные нàуч- с ные исследовàния. Äоступными сегодня предстàвителями этого типà являются бротизолàм и тиенодиàзепин. Ôàрмàкологическое действие препàрàтов обеих групп сопостàвимо. Ïоэтому, с клинической точки зрения, эти обе группы 6. диàзепинов можно рàссмàтривàть кàк "ÁÇÄ".

ЛИТЕРАТУРА

1. Zorumski CF, Isenberg KE. Insights into the struc- 7. ture and function of GABA-benzodiazepine receptors: ion channels and psychiatry. Am J Psychiatry 1991; 148:162-163.

Dorow R, Horowski R, Paschelke G, et al. Severe anxiety induced by FG7142, a beta-carboline lig-and for benzodiazepine receptors. Lancet 1983; 2: 98-99-

Handley SL. New directions in benzodiazepine research. Curr Opin Psychiatry 1989; 2: 59-62.

File SE. Chronic diazepam treatment: effect of dose on development of tolerance and incidence of withdrawal in an animal test of anxiety. Hum Psychopharmacol 1989; 4: 59-63. File SE. Zharkovsky A, Hitchcott PK. Effects of nitrendepine, chlordiazepoxide, flumazenil and baclofen on the

Duka T, et al. Amnestic effects of lormetazepam and their reversal by the benzodiazepine antagonist Ro 151788. Psycho-pharmacology 1987; 93: 507-514. Gentil V, Gorenstein C, Camargo CHP, et al. Effects of flunitrazepam on memory and their reversal by two antagonists. J Clin Psychopharmacol 1989; 9:191-197.

Öелый ряд лекàрственных препàрàтов облàдàет противотревожным действием, однàко для лечения генерàлизовàнного тревожного рàсстройствà (ÃÒÐ) чàще всего используются ÁÇÄ, поэтому они являются предметом рàссмотрения в этой глàве. Êроме того, в ней будут рàссмотрены àльтернàтивные схемы лечения, à тàкже терàпия рàсстройств, при которых использовàние ÁÇÄ является мàлоэффективным. Íà рис. 12.1 обобщенà дифференциàльнàя диàгностикà рàзличных состояний тревоги и соответствующие терàпевтические схемы.

АКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ

 ходе нескольких контролировàнных исследовàниях проводилàсь оценкà эффективности

ÁÇÄ в терàпии ÃÒÐ. Âо всех исследовàниях укàзывàется, что эти àнксиолитики вызывàют у многих больных быструю редукцию симптомàтики. Ïри этом нàибольшее улучшение отмечàется в течение первой недели лечения [1]. Òем не менее эти оценки не были àбсолютно одинàковы, à некоторые исследовàтели не обнàружили рàзницы между ÁÇÄ и плàцебо [2]. Â целом, соглàсно сообщению Rickels (1978), приблизительно у 35% больных нàблюдàется вырàженное улучшение, у 40% — умеренное и у 25% состояние остàется без изменений [3].

Ñостояние больных, у которых реàкция нà терàпию ÁÇÄ по дàнным Rickels былà нàилучшей,имелоследующие особенности:

• Îстрàя, вырàженнàя тревогà.

го состояния [13]. Äля снижения вероятности возникновения побочных эффектов и формировàния явлений синдромà отмены (см. обсуждение ниже) многие àмерикàнские ученые рекомендуют огрàничивàть время нàзнàчения ÁÇÄ четырьмя месяцàми или меньше, à бритàнские руководствà предлàгàют более жесткие рекомендàции, укàзывàя, что применение ÁÇÄ не должно превышàть 2-4 недели [14]. Çàтяжной хàрàктер тревожных рàсстройств и вероятность возникновения рецидивà после прекрàщения лечения позволяют предположить, что некоторым больным может быть покàзàно продолжительное лечение [6, 9,10].

Äàнные контролировàнных исследовàний относительно эффективности долгосрочной терàпии ÁÇÄ весьмà огрàничены. Â

одном двойном слепом исследовàнии оценивàлàсь эффективность терàпии больных хроническими тревожными рàсстройствàми диàзепàмом (15-40 мг/сут) нà протяжении до 22 недель. Äиàгностикà проводилàсь соглàсно критериям DSM-III [15]. Ó половины больных, которые были переведены нà прием плàцебо, нàблюдàлось очень медленное возобновление первичной симптомàтики. Ýти результàты ознàчàют, что терàпия диàзепàмом может быть эффективной нà протяжении кàк минимум 22 недель. Ýффективность клорàзепàйтà нà протяжении шести месяцев изучàлàсь в ходе другого исследовàния [16]. Õотя контролировàнные исследовàния эффективности ÁÇÄ при нàзнàчении свыше шести месяцев не проводили, однàко тот фàкт, что продолжительное нàзнàчение препàрàтов редко сопровождàется нàрàщивàнием дозировок, позволяет предположить, что терàпевтическàя эффективность трàнквилизàторà сохрàняется в процессе длительного применения [17-22]. Èмеются, однàко, свидетельствà, что чàсть больных, длительное время принимàющих ÁÇÄ, используют его не столько в терàпевтических целях, сколько, испытывàя лекàрственную зàвисимость, принимàют препàрàты с целью предотврàщения субъективно неприятных признàков прекрàщения нàзнàчений.

Êàк спрàведливо зàмечàет Griffiths: "Â то время кàк большинство людей, принимàющих бен-зодиàзепины, делàют это в течение относитель-

но короткого периодà времени (менее одного месяцà), большàя чàсть отпускàемых лекàрственных средств потребляется людьми, принимàющими их длительное время по тàким покàзàниям, при которых эффективность применения препàрàтà не устàновленà и для которых не существует общепринятых рекомендàций использовàния ÁÇÄ" [12]. Â докàзàтельство своей позиции Griffiths цитирует результàты опросà нàселения ÑØÀ 1990 г., которые покàзывàют, что 25% людей, принимàвших в предыдущий год àнксиолитики (прежде всего ÁÇÄ), сообщили, что они принимàют эти лекàрствà ежедневно нà протяжении двенàдцàти месяцев и более [23]. Ê тому же многие лицà, длительно принимàющие ÁÇÄ, продолжàют жàловàться нà сохрàнение исходного уровня тревоги и "физического нàпряжения" [17, 22, 24-29]. Ýто может укàзывàть нà следующее:

•Íедостàточность лечения.

•Ïàрциàльную реàктивность, которàя при отсутствии медикàментозного лечения вызывàет ухудшение состояния.

•Íàличие симптомàтики, которàя может купировàться нàзнàчением препàрàтов другого клàссà (нàпример, àнтидепрессàнтов).

•Ôормировàнием толерàнтности к àнксиолитическому действию ÁÇÄ.

•Ôормировàнием состояния хронического

синдромà отмены. I

 двух исследовàниях Rickels и сотр. обнàружили знàчительный уровень тревоги и депрессивной симптомàтики в момент отмены терàпии трàнквилизàторàми у больных, несмотря нà длительный прием ÁÇÄ [28, 29].

Ashton в результàтàх исследовàния 50 больных, попытàвшихся сàмостоятельно прекрàтить прием ÁÇÄ спустя 1-22 годà применения, сообщилопостепенномнàрàстàнии симптомов тревоги и/или депрессии нà протяжении нескольких лет лечения [27]. Ashton зàмечàет, что, возможно, эти симптомы и не появились бы, если бы больные не принимàли ÁÇÄ. Â любом случàе дàннàясимптомàтикà:

•Íе обнàруживàлàсьдонàчàлà лечения ÁÇÄ.

•Íеимелàотношениякдругимвидàмтерàпии.

•Â знàчительной степени редуцировàлись

после прекрàщения приемà ÁÇÄ.