3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология_крови,_Фред_Дж_Шиффман

телей, а также в результате других первичных гематологических нарушений, таких как истинная полицитемия, но в большинстве случаев конкретный этиологический факторустановить неудается.

Клиническиеособенностиитерапия. Развитиеклиническихпроявленийявляется следствием панцитопенииивключаетпризнакианемии, кровоточивостииз-за

Лимфомы ________________________________________________________ 349

ТАБЛИЦА 9-7. FAB-классификация рефрактерных анемий (миелодисплазий) РА:

Рефрактерная анемия (< 5 % бластов в костном мозге)

РАс: Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (< 5 % бластов в костном мозге)

РАПБ: Рефрактерная анемия с повышенным содержанием бластов (5-10 % бластов в костном мозге)

РАПБ-Т: Рефрактерная анемия с повышенным содержанием бластов в стадии трансформации (10-30 % бластов в костном мозге)

Из: Bennett J. M., Catovsky D., Daniel M-T. et al. Proposals for the classification of the myelodysplasfic syndromes. Br. J. Haematol., 1982; 51: 189-199.

тромбоцитопении и инфекции вследствие нейтропении. Даже если уровень нейт-рофилов в крови не очень низкий, возникновение инфекции — частая проблема, так как нейтрофилы этих пациентов, как правило, функционально неполноценны. Спленомегалия отмечается редко.

Для поддержки этих пациентов необходимо проведение трансфузии эритроцитов и тромбоцитов, а также назначение антибиотиков. Изредка анемию можно ограничить, используя высокие дозы пиридоксина. "Дифференцировочные агенты", такие как ретиноиды и низкие дозы Ara-С, при этом заболевании не оказывают значительного эффекта. Применение гемопоэтических факторов роста, например Г-КСФ и эритропоэтина, дает переменный успех. У некоторых пациентов эти цитокины снижают потребность в трансфузиях или количество инфекционных эпизодов, но болезнь неизбежно прогрессирует, и контролировать ее становится все труднее. Использовали и противолейкозную терапию, особенно при трансформации в явный ОМЛ, но, к сожалению, частота ремиссий была низкой и многие пациенты умирали в течение затяжного периода гипоплазии, возникающего после проведения такой терапии.

В лечении больных миелодисплазией можно использовать аллогенную ТКМ, но в большинстве своем больные слишком стары для проведения этой процедуры или неимеют приемлемого донора.

Лимфомы

Лимфомы — заболевания, при которых происходит неопластическая трансформация клеток, находящихся преимущественно в лимфоидных тканях. Злокачественные лимфомы подразделяют на болезнь Ходжкина (или лимфогранулематоз — ЛГМ) и неходжкинские лимфомы. Оба типа лимфом обычно характеризуютсязлокачественнымростомлимфоузловиселезенки, хотя могут быть задействованы и экстранодальные ткани. Источник опухоли при болезни Ходжкинаостаетсянеизвестным, анеходжкинские лимфомы возникают из нормальных лимфоидных клеток, которые подверглись злокачественной трансформации. Болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы необходимо дифференцировать, таккактечениепатологическогопроцесса, прогнозитерапия этих двух групп заболеваний отличаются. Неходжкинские лимфомы, хотя и выделяются в единую группу, весьма гетерогенны.

Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз)

Болезнь Ходжкина (ЛГМ) — заболевание неизвестной этиологии со злокачественными клетками Рида-Штернберга, источник происхождения которых не выяснен; тем не менее принадлежит к злокачественным нарушениям, лечение которых наиболее успешно. ЛГМ был одним из первых онкологических заболеваний, при которых с помощью комбинированной химиотерапии удалось добиться положительных результатов даже на поздних стадиях. Клетка Рида-Штернберга не имеет явного нормального двойника в процессе онтогенеза лейкоцитов, как это было показано при других лимфопролиферативных нарушениях (например, пре-В-клеткиприОЛЛ). Крометого, клеткиРида-Штернбергаприсутствуютв пораженных лимфоузлах в весьма малых количествах. Они окружены большим числом доброкачественных поликлональных Т-клеток, которые, возможно, реактивны по отношению к злокачественной клетке. Существуют четыре гистологических подтипа ЛГМ: с преобладанием лимфоцитов, нодулярный склероз, смешанно-клеточный и с истощением лимфоцитов. Наиболее распространен, особенно у пациентов молодого возраста, нодулярный склероз. ЛГМ — болезнь прежде всего молодых людей, обычно из семей с высоким социально-экономическим статусом. Уже долгое время пытаются выделить вирусный этиологический агент ЛГМ. Приблизительно у 25 % пациентов в ядрах клеток Рида-Штернберга был найден вирус Эпштейна-Барр, но значение этого феномена неизвестно, и происхождение болезни остается в значительной степени невыясненным.

Клинические особенности и лечение. ЛГМ обычно проявляется поражением шейных, надключичных или медиастинальных лимфатических узлов. Реже первым вовлеченным участком являются тазовые лимфатические узлы. ЛГМ постепенно распространяется на лимфатические узлы смежных областей. В конечном счете поражаются печень, костный мозг и другие экстранодальные зоны. Возможно бессимптомное увеличение лимфатических узлов шеи или наличие симптомов, связанных с медиастинальной аденопатией. При прогрессировании болезни развиваются так называемые В-симптомы, включающие лихорадку, ночные поты ипотерювеса.

Когда при биопсии подтверждается диагноз ЛГМ, необходимо установить ста- диюболезнинаоснованииданныхКТ-сканированиягруди, животаитаза, атакже биопсии костного мозга. Система стадирования, которая наиболее часто используется у пациентов с ЛГМ, приведена в табл. 9-8. Выяснение стадии заболевания чрезвычайно важно для больных ЛГМ, так как определяет характер проводимой терапии. Пациенты, у которых в процесс вовлечены только лимфатические узлы выше диафрагмы, излечиваются в большинстве случаев одной лучевой терапией, а те, у кого развивается рецидив,— химиотерапией "спасения". Если в процесс вовлечены лимфатические узлы с обеих сторон диафрагмы (III стадия заболевания), максимальнойвероятностиизлеченияудаетсядобитьсялишь сприменением химиотерапии.

При минимальных проявлениях болезни и если радиологически установлено ограниченное вовлечение только лимфатических узлов выше диафрагмы (средостение, область шеи и т. д.), ставится вопрос о проведении диагностической лапа-ротомии для уточнения стадии заболевания. Приблизительно у 30 % пациентов, у которых после радиологического анализа определена II стадия заболевания, при этом выявляются дополнительные проявления лимфомы. Наиболее частым

Лимфомы _____________________________________________________________ 351

ТАБЛИЦА 9-8. Стадиилимфом

Стадия I: Вовлечение одной группы лимфатических узлов с любой стороны диаф рагмы; непосредственное поражение ограниченной области или нали чие одного экстранодального очага, являющегося единственным прояв лением заболевания . ■ ,

Стадия II: Вовлечение 2-х или более групп лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы; может вовлекаться селезенка, если некоторые группы лимфатических узлов расположены ниже диафрагмы

Стадия III: Вовлечение групп лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы; может вовлекаться селезенка

Стадия IV: Вовлечение экстранодальных участков, таких как костный мозг или печень А: Отсутствие симптомов В: Лихорадка, ночные поты, потеря веса (> 10 % массы тела) ± кожный зуд

Из: Carbone P. P. el al. Report of fhe committee on Hodgkin's disease staging. Cancer Res., 1971; 31:1860.

местом скрытого поражения ниже диафрагмы является селезенка, однако это почти всегда пропускается при радиологическом обследовании. Альтернативой ла-паротомии считается лечение химиотерапевтическими средствами, которое проводится при диссеминированной форме болезни.

Применение только лучевой терапии сопровождается излечением большинства пациентов с четко локализованным заболеванием, без большой опухолевой массы. Когда болезнь прогрессировала до стадии III или IV, особенно при экстра-нодальном распространении (вовлечение костного мозга), основным методом лечения становится комбинированная химиотерапия, обеспечивающая излечение у большинства пациентов. В 1960-х гг. так называемая терапия МОРР (nitrogen Mustard, vincristine [Oncovin®], Procarbazine, Prednisone)

позволяла вылечивать приблизительно 50 % пациентов с III—IV стадиями заболевания. Это было большоедостижение, нотерапиябыласопряженасрядом побочных эффектов, в частности подавлением функции костного мозга. Лечение сопровождалось развитием долгосрочных осложнений, включая стерильность у всехмужчинимногихженщин, а также миелодисплазией и ОМЛ. Схема ABVD (doxorubicin [Adriamycin®], Bleomycin, Vinblastine и Dacarbazine) была разработана в 1970-х гг. и, как известно, позволяет достигать лучших результатов, чем МОРР. Кроме того, она не приводит к стерилизации и не осложняется развитием миелодисплазии или ОМЛ. У некоторых пациентов отмечается токсическое поражение легких блеомицином или сердца доксорубицином, но эти осложнения редки.

Явление возникновения "вторичных опухолей" после терапии ЛГМ находится в центре внимания исследователей (рис. 9-6). Как упоминалось, миелодисплазия и ОМЛ отмечаются у 3-5 % пациентов, получавших химиотерапию МОРР, причем частота этих осложнений выше у больных старше 40-летнего возраста. Индуцированный химиотерапией ОМЛ обычно возникает через 2-9 лет после лечения, после этого срока риск его развития равен нулю. Лучевая терапия предрасполагает к развитию опухолей в облученных областях, включая рак легких, ЖКТ, саркомы и рак молочной железы. Эти солидные опухоли имеют тенденцию к появлению через 10-20 лет после лечения, и их частота со временем увеличивается. Внастоящеевремяпроводятсяисследования по разработке таких

8 10 Время (годы)

Рис. 9-6. Развитие вторичных онкологических заболеваний у пациентов, лечившихся по поводу болезни Ходжкина в Стэнфорде. Отмечается, что риск развития острого миелоидного лейкоза наибольший в период между 3 и 9 годами, а для солидных опухолей он продолжает увеличиваться со временем. (Tucker М. A. et al. Risk of second cancers after treatment for Hodgkmin's disease. N. Engl. J. Med., 1988; 318: 76.)

режимов терапии, которые способны поддерживать высокую частоту излечения от ЛГМ при снижении долгосрочной заболеваемости и смертности, особенно от вторичных онкологических процессов.

Неходжкинские лимфомы обладают широким спектром гистологических, иммунологических и клинических характеристик. Все они характеризуются клональ-нымразмножениемпролиферациямилимфоидныхклетоктипаВилиТ.

Патофизиология и классификация. Этиология большинства случаев неходж-кинских лимфом неизвестна. Некоторые этиологические агенты, например вирус Эпштейна-Барр, были идентифицированы при ряде лимфом у иммунодефицит-ныхпациентовсВИЧ-инфекциейилиупациентов, получавших иммуносупрес-сивную терапию после трансплантации солидного органа. Аномальные лимфоид-ные клетки способны циркулировать в периферической крови; общим признаком неходжкинских лимфом является гематогенная диссеминация. Способы распространения среди различных типов лимфом вариабельны, и пролиферативные толчки заболевания также неодинаковы. Некоторые лимфомы медленно прогрессируют, а другие растут чрезвычайно быстро.

Изучение неходжкинских лимфом затруднено из-за отсутствия устоявшейся номенклатуры. В настоящее время используют несколько классификаций, что еще более увеличивает неопределенность. Чаще всего употребляют рабочую классификацию, базирующуюся на рекомендациях симпозиума, поддержанного Национальным институтом рака США. Она была опубликована в 1982 г. и представлена в табл. 9-9.

ТАБЛИЦА 9-10. Пересмотренная классификация неходжкинскихлимфом

В-клеточные

1.НХЛ из предшественников В-клеток а. Пре-В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома

2.В-клеточные опухоли из клеток с "периферическим" фенотипом а. В-клеточный ХЛЛ/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома б. Лимфоплазмоцитоидная лимфома/иммуноцитома в. Лимфома из мантийных клеток

г. Лимфома из клеток фолликулярных центров, фолликулярная

-Из малых клеток, смешанная из малых и больших клеток, из больших клеток

-Диффузная, преимущественно из малых клеток

д. В-клеточная НХЛ маргинальной зоны

-Экстранодальная (MALT ± моноцитоидная)

-Нодальная(± моноцитоидная)

-Селезеночная (± ворсинчатые лимфоциты) е. Волосатоклеточный лейкоз ж. Плазмоцитома/миелома

з. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома Подтип: первичная медиастинальная В-клеточная

и. Лимфома Беркитта

Т-клеточные

а. Т-лимфобластная лимфома/лейкоз

2.Т-клеточная НХЛ из клеток с "периферическим" фенотипом и NK-клеточные опухоли а. Т-клеточный ХЛЛ/пролимфоцитарный лейкоз

б. Крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз (Т-клеточный и NK-клеточный) в. Грибовидный микоз/синдром Сезари г Т-клеточная лимфома с "периферическим" фенотипом

-Смешанная НХЛ из средних и больших клеток, из больших клеток, лимфо-

эпителиоидная

д. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AILD) е. Ангиоцентрическая лимфома ж. Кишечная Т-клеточная лимфома (± энтеропатия)

з. Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV-1)

и. Анапластическая крупноклеточная лимфома (CD30+), T- и нулевого клеточного типа

Из: Harris N. el al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Study Group. Blood, 1995; 84: 1361.

Другая частая разновидность лимфом — диффузная крупноклеточная лимфома. В противоположность фолликулярной лимфоме из малых расщепленных клеток крупноклеточная лимфома характеризуется ускоренным ростом и без лечения быстро приводит к фатальному исходу. С другой стороны, приблизительно 50 % пациентов излечиваются при помощи комбинированной химиотерапии. Один из наиболее часто используемых режимов — CHOP (cyclophosphamide,

hydroxyldaunomycin [doxorubicin], vincristine/ [Oncovin®], prednisone). Эта схема хорошо переносится итак жеэффективна длябольшинства пациентов, как и более сложные и интенсивные. Установлены пять неблагоприятных прогностических факторов, позволяющих предсказать развитие рецидива у этих пациентов после интенсивного лечения: возраст больше 60 лет, III/IV стадия заболевания, повышенная активность ЛДГ, плохое общее состояние и экстранодальное вовлечение. Большинство этих факторов риска присутствует уже во время постановки диагноза. У пациентов с меньшей вероятностью рецидива лечение болееэффективно. Пациентам сплохим прогнозом могутбыть полезны более интенсивные, исследовательские, режимы лечения.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — один из видов лимфом низкой степени .злокачественности, соответствующий по "Рабочей классификации" хорошо дифференцированной лимфоме. У большинства пациентов заболевание прогрессирует медленно. Однако оно не излечивается стандартной химиотерапией, а роль ТКМ при ХЛЛ не установлена. Пациенты с ХЛЛ обычно имеют значительное вовлечениевпроцесскостного мозга, вконечномсчетеуних развиваются лимфа-денопатия и спленомегалия. По мере усиления поражения костного мозга развиваются анемия и тромбоцитопения. Они возникают также из-за продукции ауто-антител, которые вызывают иммунологическое разрушение этих клеток крови, что является частым осложнением у больных ХЛЛ. Выживаемость пациентовс ХЛЛтесно связана со стадией болезни (табл. 9-11).

Терапия ХЛЛ обычно включает прием пероральных алкилирующих средств или аналогов пуриновых оснований, таких как флударабин. В начале лечения эти препараты эффективны, но со временем к ним формируется резистентность. Лечение ХЛЛ начинают только при развитии соответствующей симптоматики: значительной лимфаденопатии, анемии или тромбоцитопении. Раннее начало терапии ХЛЛ не увеличивает продолжительность жизни и может даже снижать выживаемость из-за высокой токсичности применяемых препаратов.

Наиболее частой причиной смерти является инфекция, обусловленная сочетанием недостаточной продукции антител, характерной для многих пациентов с ХЛЛ, и нейтропении, возникающей вследствие замещения ткани костного мозга лимфомой или подавления функции костного мозга химиотерапевтическими агентами.

Пациенты с ХЛЛ имеют также склонность к развитию аутоиммунных заболеваний, включая аутоиммунную гемолитическую анемию и иммунную тромбоци-топеническую пурпуру (ИТП).

ТАБЛИЦА 9-11. Стадии хронического лимфолейкоза по К. Rai

1 После установления диагноза.

Из: Rai К. R. et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1975; 46: 219.

Множественная миелома — злокачественное новообразование из плазматических клеток, которые являются конечным продуктом дифференцировки В-клеток и в норме обычно производят антитела. Для этого заболевания характерна экспансия клона злокачественных плазматических клеток в костном мозге, которая приводит к проявлениям болезни, представленным в табл. 9-12. Продуцируемые злокачественными клетками моноклональные иммуноглобулины идентифицируются при электрофорезе сывороточных белков как острый пик в у-области, а также могут быть охарактеризованы и количественно определены с помощью моноклональных антител при использовании методов иммунофиксации или им-муноэлектрофореза. Обычно моноклональный белок принадлежит к классу IgG, но это может быть и IgA; реже злокачественные клетки производят только легкие цепи иммуноглобулинов. Когда выявляются моноклональные антитела типа IgM, болезнь определяется как макроглобулинемия Вальденстрёма, имеющая клинические особенности, отличающие ее от множественной миеломы. Как и при ХЛЛ, несмотря на высокие уровни моноклонального белка, пациенты с миеломой не вырабатывают специфических антител при антигенной стимуляции, и этот дефект определяет развитие инфекций — основной причины заболеваемости и смертности при множественной миеломе. Кроме того, миеломные клетки производят "фактор, активирующий остеокласты", который вызывает резорбцию костной ткани и остеопороз, литические повреждения кости и, как следствие — патологические переломы. В результате действия моноклонального протеина на почечные канальцы, особенно при избытке легких цепей, очень часто возникает почечная недостаточность. Обнаруживается также гиперкальциемия, усугубляющая почечную недостаточность.

ТАБЛИЦА 9-12. Клинические характеристики множественной миеломы

1.Моноклональный иммуноглобулин а. IgG в 70 % случаев

б. IgA в 20 % случаев

в. Легкие цепи только в 5 % случаев

2.Повреждениякостей а. Остеопороз и литические повреждения кости из-за усиленной резорбции

кости б. Частые патологические переломы, особенно позвоночника

3.Почечныенарушения а. Миеломныебелки(легкиецепи) накапливаютсявпочечныхканальцахиреаб-

сорбируютсяклеткамипочечныхканальцев, вызываяихповреждение б. Гиперкальциемия можетвызывать повреждение почек в. Примиеломеможетприсутствоватьамилоид, вызывающийповреждение

клубочков

4.Инфекция а. Пациентысмиеломойплохопродуцируютантителапристимуляцииантиге

ном, чтоведеткповышениюрискаразвитияинфекций, особенноинкапсули рованными бактериями

б. Заполнение костногомозгамиеломнымиклетками можетприводить

кнейтропении

в. Химиотерапия, используемаядлялечениямиеломы, можетвызывать нейтропению

Диагноз миеломы ставится на основании идентификации моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови или моче и выявления увеличенного количества моноклональных плазматических клеток в костном мозге.

Миелома — неизлечимая болезнь, но назначение алкилирующих агентов, например мелфалана, в сочетании с преднизолоном приводит к частичной ремиссии почти у половины больных. Средний срок жизни (после установления диагноза) не превышает тем не менее 24 месяца, и даже использование интенсивной комплексной (шесть препаратов) химиотерапии не улучшает результатов лечения (рис. 9-7). Исследуются возможности применения ТКМ, и хотя окончательная эффективность этого метода лечения еще не известна, очевидно, что у большинства пациентов после трансплантации болезнь рецидивирует.

Клинический пример

26-летний мужчина обнаружил опухоль в области шеи слева. Он обратился к врачу, который не выявил у пациента болезненных симптомов и како- го-либо специфического заболевания, но обратил внимание на передний шейный лимфатический узел слева размером 3X2 см, эластичный, фиксированный. При биопсии выявлен ЛГМ, нодулярный склероз. Определен перечень необходимых диагностических тестов.

Вопрос 1. Каков следующий этап диагностического процесса? Ответ. После проведения стандартного анализа крови и мочи необходима рентгенограмма грудной клетки для поиска медиастинальной аденопатии и легочных паренхиматозных нарушений. Если аномалии будут выявлены, то КТ-исследование грудной полости позволит уточнить диагноз. Допол-

Рис. 9-7. Продолжительность жизни (после установления диагноза) больных множественной мие-ломой, получавших мелфалан с преднизолоном (МП) или интенсивную комплексную терапию (КоТ). Мелфалан с преднизолоном обеспечивает такой же срок жизни при меньших токсических эффектах. (Hjorth M. et al. Initial treatment in multiple myeloma: No advantage of multidrug chemotherapy over melphalan-prednisone. Br. J. Haematol., 1990; 74: 185.)