3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология_крови,_Фред_Дж_Шиффман

1.Доброкачественная семейная лейкопения. Состояние с аутосомно-доми- нантнымтипомнаследованияи, какследуетизназвания, несвязанноесуве личением риска инфицирования. Количество нейтрофилов в пределах 2100-2600/мкл. Костный мозг нормоклеточный. Повышенная частота встречаемости зарегистрирована на Ближнем и Среднем Востоке, а также' у американских и африканских негров. Лечения этого состояния, не являю щегося болезнью, не требуется.

2.Хроническая(доброкачественная) нейтропениямладенцевидетей. Диагноз часто ставится только ретроспективно. Она обычно проявляется на первом иливторомгоду жизни, какправило, наоснованииподсчеталейкоцитарной формулы крови при инфекции, котораяотнюдь не всегда связана с нейтропенией. Количествонейтрофиловприрождении, еслионобылоопределено, нормальное. Костный мозг с нормальным или повышенным цитозом, его морфология в норме или отмечается угнетение созревания миелоидных предшественников, как правило, на поздних стадиях. Могутвыявляться не большие оральные, вагинальные или ректальные язвы. Инфекции протека ютлегкоихорошоподдаютсялечениюантибиотиками. Фактическивсепа циенты выздоравливают к 4-летнему возрасту. При несоответствии этим критериям доброкачественности целесообразно провести дальнейшее об следование. Количество нейтрофилов можно увеличить назначением кортикостероидов, внутривенных препаратовIgG иГ-КСФ, однако, учитывая спонтанное разрешение заболевания, эти препараты не следует использо вать постоянно, а лишь при выявлении инфекций.

3.(Пост-) Инфекционная нейтропения. Полиэтиологический процесс, чаще встречающийсяприсепсисеноворожденных, пожилыхилиистощенныхпа циентов. Восновномлегкораспознаетсянаоснованииклиническихданных. Клеточностькостного мозга обычно повышена, может быть блокада созре ванияклетокмиелоидногоростканапозднихстадиях. Кромеобычныхбак терий, наличие которых обусловлено сепсисом, могут выявляться вирусы ветрянойоспы, кори, краснухи, ВЭБ, ЦМВ, гепатита А иВ, гриппа, атакже микобактерии, риккетсии и бруцеллы.

4.Нарушения обмена веществ. Несмотря на нормальный миелопоэз, нейтро пения может развиваться при кетоацидозе, связанном с гипергликемией, ацидурией (оротовая кислота, метилмалонат) и гиперглицинурией, а также при гликогенозах типа Ib. Кроме того, у некоторых пациентов обнаружива ются дефекты функции нейтрофилов. Инфекции иногда протекают тяжело.

Для лечения с успехом используются колониестимулирующие фактрры.

Наследственные/врожденные нейтропении

Циклическаянейтропения. Возвратнаянейтропения, возникающаяс периодич-юстью 15-35 дней (классически — каждый 21-й день).

1.Проявления. Возвратные лихорадки или инфекционные заболевания у ре бенка отражают степень тяжести нейтропении. Такие проявления заболева ния у взрослых могут быть связаны с увеличением содержания БГЛ.

2.Наследование. Аутосомно-доминантный тип с различной выраженностью.

3.Сочетанные проявления. Возможны циклические колебания содержания моноцитов, лимфоцитов, ретикулоцитов и тромбоцитов.

300Глава 7. Недостаточность костного мозга, апластическая анемия f

4.Диагностика. Дважды в неделю необходимо определять количество нейтрофилов по крайней мере в течение 8 недель.

5.Исследование костного мозга. Миелоидная гипоплазия, соответствующая степени тяжести нейтропении.

6.Лечение. Терапия Г-КСФ корригирует нейтропению и уменьшает частоту развития инфекций, но не влияет на циклические изменения содержания других элементов крови.

7.Прогноз. Тяжесть клинических проявлений имеет тенденцию к уменьше нию по мере увеличения возраста пациента.

Синдром Костманна — агранулоцитоз новорожденных

1.Проявления. Тяжелые возвратные гнойные инфекции, в основном в течение первых 6 месяцев жизни.

2.Наследование. Аутосомно-рецессивное.

3.Сочетанные проявления. Иногда замедление умственного развития, микро цефалия, катаракта или низкорослость.

4.Исследование костного мозга. Миелоидная гипоплазия с остановкой на ста дии промиелоцита.

5.Лечение. Достаточно обещающей является терапия Г-КСФ.

6.Лейкоз. У 1-2 % пациентов развиваются миелоидные лейкозы (до внедре ния Г-КСФ в клиническую практику).

Синдром Швахмана-Даймонда-Оски. Это комбинация нейтропении с недостаточностью поджелудочной железы. Гемопоэтические проявления могут также включать анемию (15 %)илитромбоцитопению(9 %), которые иногда даже предшествуют развитию нейтропении.

1.Проявления. Повторные инфекции со стеатореей в первые годы жизни. Стеаторея может быть скрытой и определяться только при исследовании кала на содержание жира.

2.Наследование. Аутосомно-рецессивное.

3.Сочетанные проявления. Низкорослость (60 %), задержка умственного раз вития (15 %), метафизарный дизостоз (30 %), миокардиальный фиброз.

4.Диагностика. Должна быть доказана экзокринная недостаточность подже лудочной железы. Необходимо определить хлориды пота, чтобы исключить муковисцидоз.

5.Исследование костного мозга. Нормальная или уменьшенная клеточность

имиелоидное созревание; возможна гиперплазия эритроидного ростка.

6.Лечение:

а) нейтропения поддается терапии Г-КСФ, но препарат должен быть заре зервирован для пациентов с тяжелыми или повторными хроническими инфекциями;

б) анемия может корригироваться при назначении преднизолона или андрогенов;

в) недостаточность поджелудочной железы компенсируется заместитель ной терапией ферментами.

7.Прогноз. Примерно у 25 % пациентов развивается панцитопения, а у 5 % - лейкоз. Средний возраст смерти пациентов с синдромом Швахмана-Даймон да-Оски примерно 35 лет, но у 25 % больных с панцитопенией он меньше по чти в 2 раза, а у 5 % пациентов с развившимся лейкозом — меньше 10 лет.

Ретикулярный дисгенез. Ретикулярный дисгенез состоит из триады: 1) врожденный агранулоцитоз, 2) лимфопения и 3) отсутствие клеточного и гуморального иммунитета. Наследование рецессивное, возможно, сцепленное с Х-хромосомой. Умладенцевразвиваютсяинфекциинапервомиливтороммесяце жизни. Выявляется отсутствие лимфатических узлов, миндалин и тимуса; иногда имеют место анемия и тромбоцитопения. Костный мозг малоклеточный, с отсутствием миело-идных и лимфоидных элементов. Могут быть признаки депрессииилидисплазииэритроидногоростка. Внекоторыхслучаяхэффективна трансплантация костного мозга, но только если она выполнена до развития серьезных инфекций. В противном случае неизбежен летальный исход в течение 4 месяцев.

Врожденный дискератоз (синдром Зинссера-Коля-Энгмана). Определяется риадой: 1) сетчатая гиперпигментация лица, шеи и плеч; 2) лейкоплакия слизистых оболочек и 3) дистрофия ногтей. Были выявлены аутосомно-доминантный и оецессивныйтипынаследования, нопреобладающим является тип наследования, цепленный с Х-хромосомой. У 5-15 % пациентов развивается сквамозно-клеточ-[ый рак или аденокарцинома с преобладающей локализацией в ротоглотке и ККТ. На втором десятилетии жизни приблизительно у половины пациентов обнаруживается нейтропения или А А. Возможнанекотораякоррекцияцитопениитдрогенами, частоприназначенииих в комбинации с преднизолоном. После трансплантации костного мозга отмечается высокая частота рецидивов в раннем юсттрансплантационном периоде.

Синдром Чедиака-Хигаси. Отсутствие пигментации кожи и радужной оболочки (альбинизм), прогрессирующие неврологические нарушения и гигантские цито-[лазматические гранулы в лейкоцитах — отличительные признаки этого аутосом-ю-рецессивного заболевания. Характерные гранулы заметны во многих клетках, пслючая клетки гранулоцитарного ряда, и предположительно связаны с дефек-ом гранулопоэза, объясняющим тяжелую нейтропению при данном синдроме. Может возникнуть панцитопения. Эффективна ТКМ (глава 4).

Миелокахексия/нейтропениястетраплоиднымилейкоцитами. Этотсиндром в основном наблюдается у детей и проявляется тяжелыми возвратными инфек-1иями. Количество двуядерных клеток гранулоцитарного ряда увеличиваетсякаждойпоследующейстадиейсозреваниянастолько, что2/3 этих клеток и фактически все зрелые нейтрофилы тетраплоидны. Ранние предшественники — юрмальные. Лишь немногие тетраплоидные клетки попадают в кровоток, что и объясняет возникновение нейтропении. У таких пациентов зарегистрированы многочисленные аномалии функций нейтрофилов. Подтверждена эффектив-юсть терапии Г-КСФ.

Наследственные синдромы недостаточности костного мозга

I1аследственные синдромы недостаточности костного мозга почти всегда обнару-киваются в детском возрасте симптомами, связанными с цитопенией, или характерными физическими аномалиями. Недостаточность костного мозга, часто скрытая в начальном периоде, к моменту распознавания может проявляться как угнетение одного или нескольких ростков кроветворения.

302Глава 7. Недостаточность костного мозга, апластическая анемии!

Анемия Фанкони. Классический фенотип анемии Фанкони имеет следующие! признаки: семейная апластическая анемия (аутосомно-рецессивный тип наследо-1 вания), низкорослость, отсутствие либо гипоплазия большого пальца или луче-1 вой кости, микроцефалия и гипопигментированные пятна ("кофе с молоком"' Диагностическая значимость совокупности данных признаков уступает тесту on-1 ределения кластогениндуцированныхразрывовхромосомin vitro. Спектр клинических проявлений может также включать гипертелоризм, недоразвитие половых ] желез, различные аномалии скелета, глухоту, дефекты ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. С недавних пор почти треть пациентов с анемией Фанкони состав-: ляют лица без очевидной физической патологии, поэтому у всех пациентов моложе 30 лет, имеющих цитопении и малоклеточный костный мозг, необходимо i проводить исследования хромосомных аберраций, вызываемых диэпоксибутаном I (ДЭБ) или митомицином С (ММС). Эти агенты, вероятно, усиливают нарушение I репарации ДНК, которое является следствием генетического дефекта при данном аутосомно-рецессивном заболевании.

Гематологические проявления при анемии Фанкони могут варьироваться от нормального количества клеток крови с небольшим повышением уровня гемоглобина F до тяжелой панцитопении с полной зависимостью больного от гемотранс-фузий. Аналогично в костном мозге может наблюдаться снижение клеточностиот умеренной до сильной степени. Первая линия поддерживающей терапии - анд-рогены, которые эффективны приблизительно у 50 % пациентов. Вначале обычно реагирует эритроидный росток (в течение 1-2 мес), затем гранулоцитарный; последним повышается содержание тромбоцитов, что наименее надежно и может наблюдаться толькочерезгод. Убольшинствапациентов после прекращения вве- ! дения андрогенов возникают рецидивы. Трансплантация костного мозга от подходящего совместимого донора является в настоящее время единственным радикальным методом терапии, при котором удается добиться 5-летнего выживания 2/з пациентов. Обычная высокодозная химиотерапия, назначаемая перед трансплантацией костного мозга, должна быть ограничена из-за чувствительности кнейгемопоэтических клетокприанемииФанкони(глава8). В будущем может оказаться полезной генная терапия аутологичного костного мозга.

Пациенты без цитопении имеют значительный риск развития новообразований, включая лейкоз (обычно миелоидный), предлейкоз и карциному (рак) (в частности, сквамозный и гепатоцеллюлярный). Общая частота возникновения злокачественных новообразований приближается к 20 %. После трансплантации костного мозга часто образуются эпителиальные опухоли, хотя они не всегда угрожают жизни пациента.

Анемия Даймонда-Блэкфана. Изолированную врожденную недостаточность эритропоэза называют анемией Даймонда-Блэкфана (АДБ). Диагностическими критериями являются: 1) ретикулоцитопения с макроцитарной или нормо-цитарной анемией; 2) нормальная клеточность костного мозга с изолированной эритроидной гипоплазией и 3) нормальное или близкое к нормальному количество лейкоцитов и тромбоцитов. В большинстве случаев АДБ развивалась спорадически, хотя в различных семьях зарегистрированы аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования. Пациент обычно попадает под медицинскоенаблюдениевтечениепервых6 месяцевжизниитолькоизредка— после 1 года. Физические аномалии выявляются почти

v 25 % пациентов (в зависимости от тщательности обследования). Лекарствен-ioe средство первого ряда — преднизолон. Эффективен более чем

у50 % детей, >днако преимущественно при длительном использовании, что обусловливает развитие обычных для этого препарата побочных действий.

Рефрактерным па-щентам показана долгосрочная трансфузионная поддержка с соответствую-цей продолжительной терапией дефероксамином для выведения избытков ■келеза. У 15-20 % всех больных АДБ возникают спонтанные ремиссии. Отдаленные осложнения включают перегрузку железом, сепсис и миелоидные лейкозы, которые могут оказаться смертельными.

Транзиторная детская эритробластопения. В соответствии с названием транзи-

тная детская эритробластопения (ТДЭ) подразумевает резкое, но временное подавление эритропоэза. Такое угнетение — отличительный признак ТДЭ, однако окончательный диагноз часто ставится ретроспективно. Вероятной причиной (аболевания является вирусная инфекция клеток эритроидного ростка, хотятестнаобнаружениепарвовирусаредкобываетположительным. Проявления синдрома включают изолированную анемию, ретикулоцитопению и обнаруживаемую при исследовании костного мозга глубокую гипоплазию эритроидного ростка, т. е. аналогичны таковым при АДБ. Как и при АДБ, миелоидный и мегакариоци-тарный ростки существенно не повреждены. Различия между двумя синдромами устанавливают на основании клинических данных. ПервыепризнакипроявленияГДЭ обычно наблюдаются у детей старше 2 лет. Наличие в анамнезе вирусных инфекцийподтверждаетдиагнозТДЭ(хотя, конечно, у детей с АДБ также развиваются вирусные инфекции, иногда непосредственно перед появлением симптомов). В течение острой, ретикулоцитопенической, фазы ТДЭ маркеры напряжения эритропоэза (стрессорного эритропоэза) вообще отсутствуют, что является диагностическим критерием; иными словами, обнаружение данных маркеров в этой фазе свидетельствует о развитии АДБ. К маркерам напряжения эритроцита относятся увеличение среднего объема эритроцитов, уровня гемоглобина F и уровня антигена I. Однако эти маркеры могут выявляться в течение восстановительного периода, что затрудняет дифференциальный диагноз ТДЭ и АДБ; но нормализация количества ретикулоцитов у пациента, не получавшего стероидов, позволяет исключить диагноз АДБ. Таким образом, если лечащий врач имеет серьезные основания предполагать у пациента ТДЭ, то больного можно просто наблюдать. При постановке этого диагноза восстановление произойдет в течение 1-2 месяцев. Пациенты часто удовлетворительно переносят снижение уровня гемоглобина до 50 г/л, не нуждаясь в трансфузионной поддержке.

Тромбоцитопения с отсутствием лучевых костей. Характерная физическая ано-малия при этом редко встречающемся синдроме — отсутствие лучевых костей (двустороннее) при наличии больших пальцев (при анемии Фанкони большие пальцы отсутствуют). Заболевание обнаруживается у младенцев в первые недели жизни на основании выраженной физической аномалии или из-за геморрагических проявлений. Характер наследования аутосомно-рецессивный. Приисследованиикостногомозга, нарядуснормальныммиелоиэритропоэзом, регистрируется отсутствие, гипоплазия или незрелость развивающихся мегака-риоцитов. Анемия с ретикулоцитозом может возникнуть вследствие кровавой диареи, связанной с потреблением коровьего молока. Соответственно, исключение из рациона пациента этого продукта приводит к улучшению его состояния.

Нередконаблюдаетсялейкемоиднаяреакциясрезкоувеличеннымколичеством! лейкоцитов. Эффективнылишьпереливаниятромбоцитов. Еслипациентыпере-1 живаютпервыйгод, чтопроисходитвбольшинствеслучаев, долгосрочныйпрогнозположителен, приэтомколичествотромбоцитовобычностабильнопревы-

шает 100 000/мкл.

Даймонда-Блэкфана. Лучевые кости — в наличии; физические аномалии — лишь в качестве исключения. Тромбоцитопения у младенца в основном проявляется в течение первых нескольких месяцев жизни, при этом в костном мозге наблюдается селективное угнетение мегакариоцитов. Характер наследования рецессивный, в некоторых случаях аутосомный, в других — сцепленный с Х-хромосомой. Благотворное влияние на течение заболевания оказывают кортикостероиды и/или андрогены, хотя средний срок выживания составляет только 5 лет. У многих пациентов развивается апластическая анемия. Эффективна трансплантация костного мозга.

Клинический пример

Мужчина в возрасте 28 лет, почувствовав слабость, пришел на прием к терапевту. Занескольконедельдопоявленияэтогоощущенияу пациентаотмечалисьголовныеболи, недомогание, миалгия, лихорадкаи озноб. За два-три дня до визита к врачу появилась диффузная яркая макуло-папу-лезная сыпь и боли в суставах. Уже около 1 недели пациент ощущаетслабость и утомляемость, а в последние несколько дней — постоянную одышку при обычной физической нагрузке, без лихорадки, потливости или озноба. При физикальном обследовании выявлена бледность, не связанная с каким-либо острым состоянием. Частота дыхания составляет 22/мин, пульс регулярный с частотой 100/мин. Температура тела нормальная. Выраженная бледность кожи и слизистых. Сыпинет, лимфаде-нопатияневыявлена. Сердцеилегкиебез патологии. Живот мягкий. Конечности не изменены. При ректальном обследовании — стул коричневый, без скрытой крови. Нервная система без изменений. В моче отсутствуют эритроциты и билирубин. Данные клинического анализа крови: гемоглобин — 50 г/л, гематокритное число — 15 % при среднем объеме эритроцита 93 мкм3; лейкоциты — 4500/мкл, лейкоцитарная формула в норме; количество тромбоцитов — 320 000/мкл. В мазке периферической крови внешний видтромбоцитовилейкоцитовнормальный. Окраска и форма эритроцитов — без отклонения от нормы. Полихромазия не выявлена.

Вопрос 1. Каков следующий этап обследования?

Ответ. Детально расспросить пациента с целью выявить признаки возможного кровотечения из желудочно-кишечного, мочеполового тракта или слизистых. Выяснить, была ли у пациента темная моча; это позволит определить, имелись ли в прошлом гемолитические эпизоды с билирубинурией. Вданном случае никакой новойинформации получено небыло. Вопрос 2. Что выполнено далее?

Ответ. Определено количество ретикулоцитов, а также активность ЛДГ, содержаниегаптоглобина, билирубинавкровиигемосидеринавмоче. Пол-

Наследственныесиндромынедостаточностикостногомозга ______________ 305

ное отсутствие ретикулоцитов. Другие исследования не выявили никаких аномалий.

Вопрос 3. Как интерпретировать результаты обследования? Ответ. Костный мозг не реагирует адекватно на анемию, так как нет продукции молодых клеток (ретикулоцитов). Признаков гемолиза при лабораторном обследовании не обнаружено. Нормальные показатели активности ЛДГ и содержания билирубина и гаптоглобина указывают на то, что в последнее время небылокаких-либогемолитических эпизодов. Нормальныйуровень гемосидеринавмочесвидетельствуетоботсутствиивближайшеманамнезе больного гемолиза (в противном случае гемосидерин откладывался бы в клетках почечных канальцев, которые при слущивании привели бы к появлению в моче железосодержащих пигментов). Вопрос 4. Каков следующий шаг?

Ответ. Выполнено исследование костного мозга. Цитоз оказался нормальным. Предшественники тромбоцитов и лейкоцитов в границах нормы. Однако выявлено очень мало всех видов предшественников эритроцитов. Обнаружено несколько гигантских пронормобластов, которые содержали внутриядерные включения свободного аморфного розового материала. Положительными оказались дополнительный анализ крови на наличие генома парвовируса В19 (анализ ДНК методом дот-блот-гибридизации) и тест на ВИЧ.

Вопрос 5. Каков вероятный диагноз?

Ответ. Больной, скорее всего, инфицирован парвовирусом В19 на фоне ВИЧ-инфекции.

Вопрос 6. Как лечить анемию у этого пациента?

Ответ. Пациенту было проведено переливание эритроцитов. Вводился также внутривенный иммуноглобулин. Продолжение наблюдения УпациентабылиопределеныколичествоСО4+-клетокивируснаянагрузка.

Начато соответствующее лечение ВИЧ-инфекции. В течение следующих 2-хнедельразвилсяретикулоцитозивременноповысилосьгематок-ритное число. Однако для сохранения его на приемлемом уровне было назначено постоянное введение иммуноглобулина.

Избранная литература

Alter В. P. (ed.). Perinatal Hematology. New York: Churchill Livingstone, 1989.

Эта монография включает исчерпывающие сведения по эпидемиологии, генетике, истории, а также обзор клинических наблюдений, методов лабораторной диагностики и лечения синдромов недостаточности костного мозга, в основном конституциональных, которыеразвиваютсянараннихэтапахжизни.

Hoffman R. H. et al. (eds). Hematology: Basic Principles and Practice, 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 1995.

Фундаментальный учебник по гематологии, в котором обсуждаются фактически все синдромы недостаточности костного мозга, представленные в данной главе. Приводятся полезные диагностические и терапевтические схемы, хотя они не являютсяединственновозможными.

306

Schroeder-Kurth T. M., Auerbach A. D., Obe G. (eds). Fanconi Anemia: Clinical, i netic, and Experimental Aspects. New York: SpringerVerlag; 1989.

В книге представлен полный спектр клинических вариантов анемии Фанкопи (АФ) с рассмотрением анатомических аномалий, примеров наследования, возраста манифестации заболевания, вариантов лечения. Однако в ней отсутствуют последние данные о молекулярных основах АФ и применении смягченных режимов трансплантации.

Young N. S., Alter В. V. Aplastic Anemia, Acquired and Inherited. Philadelphia: W. B. Saun-ders; 1994.

Это полное руководство, в котором много сведений о патофизиологии и молекулярных механизмах синдромов недостаточности костного мозга, а также рассмотрена возможность использования большого количества современных терапевтических средств, таких как факторы роста, при лечении АА.

Young N., Keisu M. (eds). Drug related blood dyscrasias workshop. Eur.J. Haematol. (Supplement 60), 1996; 57.

Монография в основном касается вопросов приобретенной апластической анемии (АА). Обсуждается клиника, эпидемиология, патофизиология и терапия медикаментозной и идиопатической АА. Подробно обсуждаются возможные механизмы индуцированной бензолом АА (классическая модель аплазии, развитие которой связано с приемом лекарственных препаратов), а также фармакология повреждений, индуцированных лекарствами.

Плавав

Трансплантация стволовых клеток

Митчелл Е. Горовиц, Синтия Е. Данбар

Введение

История

Пятьдесят лет назад выявленные у пациентов, подвергшихся облучению в Хиросиме и Нагасаки, нарушения системы крови стимулировали поиски возможных радиопротекторов костного мозга. В 1950-1960-е гг. ученые обнаружили, что ге-мопоэзможетбытьполностьювосстановленвнутривенным вливаниемклеток костного мозга. Клиницисты быстро осознали преимущества трансплантации костного мозга (ТКМ) для терапии врожденных и приобретенных синдромов недостаточности костного мозга, а также спасения пациентов от смерти в результате миелоаблативного облучения и химиотерапии, используемых при лечении рака.

Впервых исследованиях аллогенная трансплантация (пересадка костного мозга от донора реципиенту для постоянной замены всех гемопоэтических клеток) предлагалась как альтернатива аутологичной трансплантации (реинфузия пациенту его собственных, предварительно сохраненных клеток после миелоаб-лативной химиоили радиотерапии). Однако тогда при аллогенных трансплантациях не учитывались в полной мере иммунологические барьеры, приводящие к отторжению реципиентом костного мозга донора и развитию болезни "трансплантат против хозяина" (БТПХ) — реакции иммунологически компетентных лимфоцитов донора против тканей реципиента. Идентификация системы HLA (человеческих лейкоцитарных антигенов) в середине 1960-х гг. позволила клиницистам сделать попытку ТКМ у сибсов в совместимых парах "донор-реципиент". Нобелевский лауреат Е. Donnell Thomas направил исследованиявобластьпоискаоптимальныхмиелоаблативныхрежимовлучевой

ихимиотерапии, атакжефармакологическихметодовдляпредотвращенияБТПХ. К концу 1970-х гг. аллогенная ТКМ превратилась из практически экспериментальной и, как правило, опасной процедуры в эффективный метод терапии апластической анемии, им-мунодефицитных состояний и многих форм лейкозов — заболеваний, которые ранее считались неизлечимыми.

Внастоящее время, несмотря на разработку и использование мощных иммуно-супрессивных препаратов, таких как циклоспорин, и широкого спектра антимикробных средств, выживаемость больных после аллогенных ТКМ незначительно

изменилась по сравнению с началом 1980-х гг1. Частично это объясняется тем, что процедуру ТКМ стали шире применять у пациентов с наиболее неблагоприятным прогнозом. Впечатляющие результаты от увеличения вводимой дозы КМ при лейкозах и лимфомах, разработка улучшенных режимов кондиционирования повторно привлекли внимание специалистов к аутологичным трансплантациям. Ежегодно, начиная с 1990 г., аутологичных трансплантаций выполняется больше, чем аллогенных.

Обзор концепций и процедур трансплантации

Как описано в главе 1, стволовые гемопоэтические клетки (СГК) способны полностью восстановить гемопоэтическую и лимфоидную системы облученного реципиента. Теоретически этого можно достигнуть при помощи одной клетки, но в клинической практике быстрое и стабильное приживление гарантирует перели- ваниепокрайнеймере1-3 X Ю8 ядросодержащихклетоккостногомозгана1 кгмассы тела реципиента. Лишь мизерная доля (меньше чем 1 на 100 000) ядросодержащих клеток костного мозга являются СГК. Они морфологически неотличимы от лимфоцитов, но имеют характерный состав поверхностных белков, включая CD34+, HLA класса 1Г и CD38". На них нет линейных маркеров, таких как CD4, поверхностные иммуноглобулины и гликофорин.

Клетки костного мозга для трансплантации аспирируют из задних гребней подвздошных костей полыми иглами, многократно вводя их в полости, заполненные, костным мозгом. Обычно эта процедура выполняется под общей анестезией в операционной. Всего собирается 15-20 мл жидкого костного мозга из расчета на 1 кг массы тела реципиента. Перед последующей обработкой или непосредственно перед переливанием реципиенту проводится фильтрация, чтобы удалить фрагменты кости и клеточные конгломераты. Взятие костного мозга переносится хорошо, опасность для донора, как правило, связана с общей анестезией и очень редко— со значительным местным кровотечением или повреждением нерва из-за неправильного положения иглы.

В течение последних 5-6 лет были обнаружены и внедрены в клиническую практику альтернативные источники СГК. Введение онкологическим пациентам таких цитокинов, как Г-КСФ и ГМ-КСФ, изолировано или их применение после высокодозной химиотерапии стимулирует большое число первичных клеток к миграции из костного мозга в кровоток, из которого они могут быть легко собраны посредством одной или нескольких процедур афереза. Полученная таким образом "мобилизованная" периферическая кровь почти полностью заменила костный мозг как источник клеток для аутологичных трансплантаций. Считается, что она содержит действительно долгоживущие репопулирующие СГК. К преимуществам этого метода относятся легкость сбора, более быстрое приживление после трансплантации и потенциально меньшая опухолевая контаминация. Совсем недавно были начаты исследования по применению клеток-предшественников пе-

1 Примеч. ред. При использовании HLA-генотипировапия годовую выживаемость реципиентов неродственного костного мозга удалось повысить до 70-80 % (против 10-20 % в парах донор-реци-ниент, подобранных без исследования генотипа по HLA-антигепам II класса). Приэтомвыживаниепациентов, получившихкостныймозготHLA-идентичпыхродственников,

составило только 40 % за такой же период. (HansenJ. Development of registries of HLA-typed volunteer marrow donors. Tissue Antigens. - 1996, 47:460.)