3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология_крови,_Фред_Дж_Шиффман

ОМЛ — острый миелогенный лейкоз; ОММЛ — острый миеломоноцитарный лейкоз.

3. Поражение тромбоцитов/макрофагов. Непосредственная стимуляция тромбоцитов, приводящая к образованию внутрисосудистых тромбоцитар-ных микроагрегатов, также способна провоцировать ДВС. Вирусы, некоторые бактерии, эндотоксин, иммунные комплексы могут непосредственно или за счет стимуляции макрофагов (например, фактор активации тромбоцитов — ФАТ) повреждать тромбоциты.

Активация системы свертывания крови любого происхождения приводит к чрезмерному образованию тромбина и плазмина, действие которых обусловливают проявления ДВС, представленные в табл. 6-12.

Активация фибринолитической системы Изменения в ГП тромбоцитарной мембраны

Образование тромбина в ранних стадиях ДВС способствует образованию больших растворимых комплексов фибрин-фибриноген и развитию фибриновых микротромбов, которые вызывают обструкцию микроциркуляторного русла и полиорганную недостаточность. В этой стадии у больных появляются признаки поражения органов, характеризующиеся гипосенсорными расстройствами, снижением выделения мочи, ухудшением оксигенирования крови, отклонением от нормы показателей печеночных проб, изменениями гемостаза.

В более поздних стадиях ДВС кровотечение вызвано тромбининдуцирован-ным потреблением тромбоцитов и истощением факторов I, II, V, VIII, XIII, а также фибринолизом. При продолжающейся активации системы свертывания крови увеличивается потребление естественных ингибиторов активных сериновых про-теаз (AT III, ПС, nS и TFPI), что приводит к формированию тромбов. Тромбин также способствует экспрессии тромбомодулина эндотелиальными клетками — предпосылке активации системы ПС/TIS (рис. 6-11). До истощения активированный ПС ингибирует активированные факторы V и VIII, способствуя развитию геморрагии. Кроме того, АПС подавляет выделение ИАП посредством отрицательной обратной связи с ЭК, в результате выделение ТАП не контролируется (рис. 6-11). Повреждение или стимуляция ЭК эндотоксином и другими медиаторами воспаления усиливает выделение ТАП, тем самым стимулируя превращение плазминогена в плазмин (рис. 6-13). Поэтому одновременно и последовательно развиваются тромбоз и склонность к кровотечению.

Образование плазмина при ДВС усугубляет эффект тромбина, приводя к дальнейшему снижению содержания факторов V, VIII, фибриногена и ФХШ и индуцированию процесса лизиса, на что указывают высокие уровни продуктов деградации фибрина (ПДФ). Протеолиз ФВ и модификация гликопротеиновых рецепторов мембран тромбоцитов плазмином предотвращают взаимодействие между тромбоцитами и сосудом и нарушают первичный гемостаз. В последней стадии ДВС у больных появляется геморрагический некроз тканей и различные признаки кровотечения.

Клиническая оценка больных с острым ДВС. У больных с острым ДВС обнару-

живаются признаки как микрососудистого тромбоза, так и тяжелого геморрагического диатеза. Лихорадка наблюдается у 58 %, гипотензия — у 50 %, микроан-гиопатическая гемолитическая анемия — у 15 % больных.

Признаки тромбов в микрососудистом русле.

Кожа: акроцианоз; синие пальцы ног, ишемия, поверхностная гангрена. Неврологические: многоочаговые признаки, притупление чувствительности, | бред или кома.

Легочные: дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром.

Желудочно-кишечные: стрессовые язвы.

Гематологические: внутрисосудистый гемолиз (фрагментированные эритро- ] циты), приводящий к гипербилирубинемии (бледно-желтая кожа и склеры), Почечные: олигурия, азотемия, кортикальный некроз.

Признаки кровотечения при остром ДВС.

Кожа: петехии, пурпура, экхимоз, гематомы, кровотечение в местах венепункции.! Неврологические: внутримозговое кровотечение.

Желудочно-кишечные: массивное кровотечение.

Слизистые оболочки: носовые кровотечения, кровоточивость десен, маточные ] кровотечения.

Почечные: гематурия.

Лабораторный диагноз острого ДВС ставят по результатам тестов, позволяющих определить истощение тромбоцитов, потребление факторов свертывания крови и вторичный фибринолиз. В табл. 6-13 перечислены исследования, которые обычно! назначают при диагностике ДВС.

При ДВС содержание ФУ и ФУШ снижено. Эти тесты не информативны дш постановки диагноза ДВС у пациентов с заболеваниями печени. При неосложнен-ной коагулопатии и заболеваниях печени содержание ФУ (витамин К-независи-мый фактор свертывания) снижено, поскольку пораженные клетки печеночной паренхимы его не продуцируют. ФУШ в пределах нормы. Он также не продуцируется паренхиматозными клетками и относится к острофазовым белкам. Поэтому его содержание повышается неспецифически при воспалении или болезни печени, но может быть в пределах нормы или повышено. Если ДВС протекает на фоне болезни печени, то содержание ФУ и ФУШ значительно снижается или они не обнаруживаются. AT III, ПС/ПБ, а2-антиплазмин истощены.

О внутрисосудистом свертывании свидетельствуют и другие показатели: протромбиновый фрагмент 1.2; соотношение фибринопептидов А/В; АПС; комплексы тромбин-AT III идр. Но этитесты, как правило, не проводят придиагностике ДВС.

Исследование мазка периферической крови позволяет выявить фрагментированные эритроциты (шистоциты). Их наличие ассоциируется с ДВС, однако их отсутствие не исключает данный синдром.

ТАБЛИЦА 6-13. Скрининг-тесты при остром синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)

г

зрушения гемостаза ___________________________________________________ 251

ПринципылеченияострогоДВС

1.Лечение основного заболевания (инфекции или злокачественной опухоли).

2.Поддерживающие мероприятия, например активное устранение гипоксемии и гиповолемии.

3.Лечениегепариномдляпрекращенияактивациисистемысвертываниякрови.

4.Заместительная терапия концентратами AT III, ПС, свежезамороженной плазмой, криопреципитатом и тромбоцитами.

[еобходимость применения гепарина при ДВС у больных с тяжелым геморрагическим диатезом признана не всеми специалистами, отчасти из-за отсутствия по-нимания причины кровотечения при ДВС (например, индуцированного тромби-IM). В некоторых исследованиях обнаружено снижение летальности пригепариновойтерапииДВСс90 % до18 %. Ряду больныхсистощениемAT III необходима одновременная инфузия или концентрата AT III, или свежезамороженной плазмы для замещения кофактора гепарина.

Есть мнение, что назначение СЗП без одновременного введения гепарина обеспечивает больше субстрата для продолжения реакции и прогрессирования ДВС (принцип "дрова в костер").

Новые виды терапии, например использование рекомбинантного гирудина, антител к ФНО, еще требуют клинических испытаний.

Клинические и лабораторные критерии мониторинга реакции на гепарин при ДВС представлены в табл. 6-14.

Хроническое ДВС

Это состояние возникает всвязи с:

1.Задержкойвматкемертвогоплода. ПовреждениетканейсвыделениемТФ приводит к ДВС.

2.Злокачественной опухолью. Наблюдается в 70 % случаев хронического ДВС.

Опухоли, секретирующиемуцин, также образуюти выделяют вкровообра-

ТАБЛИЦА 6-14. Критерии мониторинга реакции на лечение гепарином при остром ДВС

щение прокоагулянты. Идентифицированы 3 вида прокоагулянтов: тканевый фактор, фермент, превращающий ФХ в ФХа; микровезикулы (фосфо-липиды), отделяемые от мембран опухолевых клеток и действующие в гемостазе как заменители прокоагулянтов мембраны тромбоцита. 3. Заболеванием печени. Цирроз печени и некроз (ранее описан в разделе"Коа-гулопатия при заболеваниях печени") фактически являются одной из форм хронического ДВС.

Ограниченное внутрисосудистое свертывание

Возникает при некоторых заболеваниях, связанных с потреблением тромбоцитов и факторами свертывания крови, в строго определенных ограниченных анатомических участках. Эти патологические состояния включают: 1) аневризму аорты, 2) гемангиомы — синдром Казабаха-Меритта (доброкачественные опухоли с извитой массой сосудистых каналов, которые секвестируют и потребляют тромбоциты и факторы свертывания); 3) заболевания почек (например, при системно! красной волчанке, уремическом синдроме); 4) острый респираторный дистресс-синдром,

если он возник как последствие травмы.

Лабораторные признаки: 1) снижение количества тромбоцитов; 2) повышение ПДФ или положительный D-димер; З) нормальные или пролонгированные ПВ и АЧТВ; 4) повышение уровня фибриногена и ФУШ в случае злокачественного заболевания и понижение при большинстве других патологий. Распознавание со-четанных клинических нарушений при постановке диагноза хронического или ограниченного внутрисосудистого свертывания имеет первостепенное значение, поскольку в этих случаях дает эффект лечение гепарином: улучшаются клинические и лабораторные показатели у больных со злокачественными новообразованиями, аневризмой аорты без разрыва и гемангиомами. В случае задержки мертвого плода после его удаления гемостаз нормализуется.

Приобретенные фибринолитические состояния

Приобретенные нарушения фибринолиза подразделяются на 2 вида: гиперфибри-нолиз, вызванный избыточной активацией или нарушенным ингибированием. Данные расстройства фибринолиза могут привести к кровотечению или тромбозу. |

Гиперфибринолитические состояния, связанные с кровотечением, развиваются в результате или избыточной активации, пли нарушенного ингибирования фи ринолиза.

Избыточная активация может быть вызвана:

1.Повышенным выделением в кровообращение активаторов плазминогена | (ТАП, урокиназы), что происходит у больных с доброкачественными и зло качественными заболеваниями простаты (первичный фибринолиз).

2.Нарушением клиренса активаторов фибринолиза (при заболевании печени). I

3.Избыточным локальным выделением активатора (при меноррагии, простат-1 эктомии).

4.Ятрогенной вторичной активацией вследствие тромболитической терапии.

Нарушенное ингибирование фибринолиза наблюдается при ДВС и болезнях пече-1 ни.

Может также возникать вторично из-за снижения синтеза плазмина, образования комплексов плазмина с антиплазмином и/или ингибитором активатора плазминогена (ИАП).

При лабораторном обследовании выявляется нормальное количество тромбоитов. Уровень D-димера не повышен при первичном фибринолизе, поскольку ■ го прежде всего лизисфибриногена илифибрина, неимеющего перекрестных связей, однако он повышен при вторичном фибринолизе (как и при ДВС), при которомвплазмепроисходитрасщеплениефибринасперекрестнойсвязью. Что- % приэтом выделился D-димер, нужно перекрестное связывание фибрина, инуцируемое тромбином и OVIII. Содержание в крови продуктов расщепления рибрина(ПДФ) повышается, афибриногена, плазминогена, ТАП, ИАП, сс2-анти-

илазмина, ФУ и OVIII — снижается.

Лечение больных с геморрагическим диатезом включает: 1) коррекцию ос-овного заболевания; 2) антифибринолитическую терапию; 3) переливание ЗП для возмещения плазминогена, фибриногена и ингибиторов (ИАП, анти-тзмины).

Гипофибринолитическиесостояния, сочетающиесястромбозом, обусловлены: i) нарушенной активацией фибринолиза вследствие неадекватного выделения ТАП(врожденногоилиприобретенного), какприостромреспираторном дистрес-синдроме; 2) чрезмерным ингибированием фибринолиза, врожденного (в связи избыточной продукцией ингибиторов активатора плазминогена) или вторичного(вследствиетерапииантифибринолитическими средствами[ЭАКК]). Лечениезаключается в использовании тромболитических средств или антикоагулянтов (гепариниварфарин).

Нарушения тромбообразования

Определение понятия и состав тромба. Тромб образуется внутрисосудистой мас->й фибрина и клеток крови. Относительное соотношение клеток и фибрина за-лсит от гемодинамических факторов. Артериальные тромбы, формирующиеся при высокой скорости потока, состоят в основном из тромбоцитарных агрегатов, которые удерживаются вместе фибриновыми нитями (белые тромбы). Венозные тромбы, возникающие в зоне стаза, состоят из большого количества эритроцитов, фибрина, но содержат относительно немного тромбоцитов (красные тромбы). Тромбы, образующиеся в зонах медленного и умеренного кровотока, являются смесью эритроцитов, фибрина и тромбоцитов (смешанныетромбоцитарно-фиб-риновыетромбы).

Локализация. Тромбы могут формироваться в венах, артериях, сердце или микрососудахоргана.

Судьба тромбов. Тромб подвергается непрерывным структурным изменениям. Лейкоциты притягиваются к тромбу хемотаксическими факторами, продуцируемыми кровью (калликреином) в ходе активации тромбоцитов, и аккумулируются вокруг тромбоцитарных агрегатов в тромбе. Тромбоциты, находящиеся в тромбе, начинают набухать и разрушаться и в течение 24 ч заменяются фибрином. Последующая судьба тромба зависит от процессов, которые вызывают или аккумуляцию тромботического материала, или его растворение. Тромб растворяется фиб-ринолитическими ферментами (например, плазмином), которые образуются под влиянием ТАП и урокиназы, выделяемой эндотелиальнымиклетками, атакжеэластазами, продуцируемымилейкоцитами. Тромб может организовываться, прикрепляться к стенке сосуда, разрушаться, распространяться или подвергаться

фагоцитозу лейкоцитами. Если тромбогенные факторы превышают мощность механизмов растворения, тромб продолжает расти.

Клинические последствия тромбообразования. Тромб, образовавшийся в лю-

бой части сосудистой системы, приводит к развитию ишемии (отсутствие кровоснабжения) за счет окклюзии сосуда или эмболизации и обструкции дистальной части системы кровообращения.

Окклюзионные и неокклюзионные тромбы. Артериальный тромб остается у стенки сосуда как внутрисердечный тромб (неокклюзионный), поскольку он. обычно формируется в участках неоднородного и быстрого кровотока. Напротив, венозный тромб образуется в зонах медленного кровотока и имеет тенденцию к обструкции кровообращения (окклюзионный).

Внутрисердечный тромб — своеобразная зона непрерывного взаимодействия тромбоцитов. Свежий тромбоцитарный тромб способен эмболизировать или продолжать расти с образованием тромбоцитарных слоев различного возраста. Такой тромб в конце концов внедряется в стенку сосуда, выделяя тромбоцитарный ростовой фактор, который способствует ускоренной пролиферации фибробластов и формированию атеросклеротической бляшки. При эмболизации внутрисердеч-ного тромба иногда возникает опасная для жизни дистальная ишемия и поражение органов. Как артериальный, так и венозный тромбоз весьма распространены в клинической практике и относятся к ведущим причинам заболеваемости и смертности в странах Запада.

Патогенез тромбоза. Более чем 150 лет тому назад Рудольф Вирхов высказал предположение, что патофизиология тромбоза включает 3 взаимосвязанных фактора (триада Вирхова): изменения в сосудистой стенке; изменения кровотока; изменения свертываемости крови. Наличие первых двух факторов неоднократно подтверждалось, а правомочность третьего только в наше время доказана в ходе исследований на молекулярном уровне. Подобные изменения свертываемости крови называют гиперкоагуляционными состояниями. Повышенная свертываемость крови, известная также как предтромботическое состояние, определяется как склонность к тромбозу в условиях, которые не привели бы к тромбозу у здоровых индивидуумов. Ряд наследственных и приобретенных факторов риска развития тромбоза идентифицированы как гиперкоагуляционные состояния и ассоциируютсяс артериальной(табл. 6-15) иливенознойтромбоэмболией (табл. 6-16 и6-17). Термин тромбофилия используется для описания наследственной склонности к тромбозу. Каковы причины образования тромба? Тромб образуется, когда нарушается равновесие между тромбогенными факторами и защитными механизмами гемостаза.

Известны следующие тромбогенные факторы: стимуляция или повреждение сосудистой стенки, активация тромбоцитов, активация факторов свертывания крови, ингибирование фибринолиза, застой крови (стаз). К защитным механизмам, препятствующим возникновению тромбоза, относятся: ненарушенная анти-коагулянтная активность эндотелия, нормальное количество и функция естественных ингибиторов сериновых протеаз, клиренс активных протеаз гепатоцитами и РЭС, интактная фибринолитическая система.

Тромбогенные и антикоагулянтные звенья гемостаза были описаны ранее в этой главе. Развитие тромба проходит те же стадии, за исключением того, что тромб локализован во внутрисосудистом пространстве. Избыточное количество

тромбогенных факторов или недостаточность защитных механизмов — вот основные причины образования тромба. Хотя патогенез формирования тромба одинаков в разных участках системы кровообращения, существует значительная разницавмеханизмах образованияартериальногоивенозноготромбов.

Артериальный тромбогенез

Одним из основных факторов образования артериального тромба, как и ускорения атеросклероза, является активация тромбоцитов. Артериальный тромб формируется преимущественно тромбоцитами и фибрином. Как правило, он возникает в пораженной сосудистой стенке (наличие атероматозной или изъязвленной бляшки), где на кровь действуют деформированные или поврежденные ЭК и су-бэндотелиальные структуры. В результате таких изменений эндотелий лишается тромборезистентных свойств (антикоагулянтных свойств). В норме эндотелий способен нейтрализовать активные сериновые протеазы, ингибировать адгезиюи

ТАБЛИЦА 6-15. Факторы риска при артериальном тромбогенеэе (приобретенные состояния гиперсвертываемости)

Наследственность1'2 Гомоцистинурия12 Мужской пол' Гипертензия2 Пол (мужчины)2 Сахарный диабет2 Гиперлипидемия2 Курение2 Подагра2 Ожирение2

Пероральный прием контрацептивных средств Злокачественные заболевания Болезнь сердца Повышенный уровень фибриногена Повышенный уровень OVII

Хирургическая операция Травма

Миелопролиферативные нарушения (истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия) Воспалительные васкулопатии Воспаление кишечника Пароксизмальная ночная гемогибинурия Гепаринассоциированная тромбоцитопения и тромбоз Антифосфолипидный синдром/волчаночный антикоагулянт Системная красная волчанка Синдром гипервязкости крови Нефротический синдром Инсульт Беременность/послеродовый период

'Наследственный фактор риска. Риск развитияатеросклероза.