6 курс / Неонатология / Afanasiev_Neotlognie_sostoyaniya_v_pediatrii

полости сердца; в) увеличением ударного и минутного объемов сердца; г) уменьшением массы циркулирующей крови; д) увеличением скорости кровотока; е) снижением венозного давления; ж) увеличением почечного кровотока (повышается фильтрация, тормозится реабсорбция натрия в проксимальных канальцах, увеличивается диурез; з) нормализацией периферического АД.

2.Отрицательное хронотропное действие. Сердечные гликозиды оказывают прямое влияние на синусно-предсердный узел и действуют опосредованно через блуждающий нерв, угнетая автоматизм и уменьшая частоту ритма сердца. В результате уменьшается тахикардия, удлиняется диастола, что способствует восстановлению энергетических ресурсов в миокарде, уменьшается потребность миокарда в кислороде.

3.Отрицательное дромотропное действие. Сердечные гликозиды, оказывая непосредственное влияние на проводящую систему сердца и повышая тонус парасимпатической части вегетативной нервной системы, замедляют проводимость. Замедляется проведение импульса через предсердно-желудочковый узел, возникает блокада импульсов в нем. Мог\рт вызвать нежелательный эффект — атриовентрикулярную блокаду различной степени. Замедляя проведение импульса в синусно-предсердном узле, сердечные гликозиды могут вызвать синоаурикулярную блокаду. Положительное дромотропное действие сердечные гликозиды оказывают при тахисистолическои форме мерцательной аритмии, переводя ее в более благоприятную форму — брадисистолическую.

4.Положительное батмотропное действие. Сердечные гликозиды повышают автоматизм различных отделов мышц предсердий и желудочков, что может приводить к возникновению различных форм аритмий сердца. Чаще аритмия развивается при применении больших доз сердечных гликозидов. Увеличивая мощность сокращения миокарда, сердечные гликозиды повышают его потребность в кислороде. Но так как одновременно уменьшается количество сердечных сокращений, происходит компенсация расхода кислорода.

В л и я н и е на т о н у с с о с у д о в . Сердечные гликозиды оказывают прямое периферическое вазоконстрикторное действие и увеличивают посленагрузку. У здоровых лиц данный механизм может нивелировать положительное инотропное действие. Минутный объем сердца может не только не увеличиваться, а даже несколько уменьшаться. При сердечной недостаточности периферические сосуды находятся в состоянии констрикции (за счет катехоламинов и ангиотензина II в ответ на сниженный сердечный выброс) и ухудшения почечной гемодинамики. В таких случаях сосудосуживающий эффект сердечных гликозидов значительно ослабевает, а уменьшение количества катехоламипов и ангиотен-

411

зина II в результате увеличения сердечного выброса сопровождается вазодилатацией, уменьшением после нагрузки, увеличением ударного и минутного объемов сердца.

В последние годы сведения о коронаросуживающем действии сердечных гликозидов не подтвердились, под влиянием терапевтических доз сердечных гликозидов коронарные сосуды не изменяют свой тонус и суживаются лишь при гликозидной интоксикации.

У л у ч ш е н и е п о ч е ч н о й г е м о д и н а м и к и . Увеличение диуреза после назначения сердечных гликозидов связано в основном с возрастанием фильтрации в клубочках и почечного кровотока. Положительный диуретический эффект приводит к уменьшению ОЦК, венозного возврата, снижению давления в легочной артерии и давления наполнения левого желудочка.

В л и я н и е н а п о т р е б л е н и е к и с л о р о д а мио- к а р д о м . С одной стороны, сердечные гликозиды увеличивают сократимость, следовательно, возрастает потребность миокарда в кислороде. С другой стороны, сердечные гликозиды уменьшают пред- и посленагрузку, размеры левого желудочка и частоту сердечных сокращений, что при сердечной недостаточности приводит к суммарному снижению потребности кислорода миокардом (или этот показатель не изменяется).

Благодаря такому многогранному действию сердечные гликозиды являются незаменимыми в лечении сердечной недостаточности. Установлено, что только 1 % от общего количества введеного сердечного гликозида концентрируется в миокарде. Этот факт подтверждает, что кардиотонический эффект сердечных гликозидов обусловлен не количеством препарата, а специфическим действием на рецепторный аппарат сердца. Наибольшее накопление сердечных гликозидов определяется в почках, желчном пузыре и кишках. В клинической практике используются различные сердечные гликозиды, выпускаемые в таблетках и ампулах (табл. 44).

В настоящее время используются химически чистые сердечные гликозиды, что позволяет точно их дозировать. Механизм действия и химическая структура различных гликозидов сходны. Отличаются они в основном различной способностью всасывания в пищеварительном канале, степенью разрушения в организме, экскрецией, выраженностью связи с белками крови, путями введения, длительностью действия и выраженностью ваготонического эффекта.

Действие сердечных гликозидов не наступает сразу же после введения их в организм. Признаки действия сердечных гликозидов выявляются через определенный латентный период. У различных групп сердечных гликозидов латентный период разный по

412

времени, что определяется физико-химическими свойствами препаратов. По своим свойствам все сердечные гликозиды разделяют на 3 группы.

В первую группу сердечных гликозидов относят полярные, или гидрофильные (водорастворимые), препараты. Полярность сердечных гликозидов определяется главным образом числом сульфгидрильных групп углеводного компонента молекулы: чем больше в молекуле сульфгидрильных групп, тем полярнее препарат. В первую группу сердечных гликозидов включены строфантин К, конваллатоксин. Эти препараты не растворимы в липидах, плохо всасываются в пищеварительном канале, применяются парентерально, оказывают быстрый и непродолжительный эффект (он наступает через 5—10 мин, максимально — через 25—30 мин), выводятся главным образом почками (период полувыведения препарата — 2—3 ч). При заболеваниях почек дозу уменьшают и подбирают строго индивидуально. Сердечные гликозиды этой группы не связываются с белками, т. е. они циркулируют в крови в свободном состоянии. Этим объясняется их быстрое и короткое время действия (большой скоростью проникновения внутрь клетки и высокой степенью выведения из организма).

Вторую группу сердечных гликозидов составляют неполярные, или липофильные, препараты. Главным представителем этой группы является дигитоксин. Он хорошо растворяется в липидах и хорошо всасывается в пищеварительном канале, быстро связывается с белками крови. Значительная часть всосавшегося дигитоксина поступает в печень, выделяется с желчью и снова реабсорбируется в пищеварительном канале. Действие препарата наступает через 2—4 ч при приеме внутрь и достигает максимума через 8—12 ч. Период полувыведения дигитоксина из плазмы крови составляет в среднем 5 дней, действие его полностью прекращается через 14—21 день. Дигитоксин выделяется с мочой. Неполярные сердечные гликозиды можно вводить

413

ректально в свечах. Жирорастворимые сердечные гликозиды связываются с белками крови. Они медленно проникают через мембраны миокардиальных клеток, т. е. действие их наступает через длительный латентный период с момента поступления в организм. Благодаря связи жирорастворимых сердечных гликозидов с белками крови замедляется также выведение их через почки, поэтому препараты длительно циркулируют в крови. Липофильные сердечные гликозиды фиксируются в печени и медленно подвергаются биотрансформации. Образующиеся метаболиты выводятся почками.

В третью группу, или промежуточную, входит дигоксин. Он хорошо всасывается в пищеварительном канале, относительно

внутривенном введении эффект наступает через 5—20 мин, а при приеме внутрь — через 20—30 мин.

П о к а з а н и я д л я н а з н а ч е н и я с е р д е ч н ы х

гл и к о з и д о в :

1.Острая и хроническая сердечная недостаточность.

2.Нарушения ритма сердца: мерцательная тахиаритмия, трепетание предсердий, наджелудочковая пароксизмальная тахикардия.

3.Тяжелое течение заболеваний у детей (пневмония, токсикоз и др.).

При назначении сердечных гликозидов важно учитывать их фармакодинамическую характеристику (табл. 45).

Абсолютные: интоксикация сердечными гликозидами, гипертрофическая кардиомиопатия, в том числе у новорожденных, детей, матери которых болели сахарным диабетом.

Относительные: выраженное нарушение атриовентрикулярной проводимости, резкая брадйкардия, приступы · синдрома

Таблица 45. Фармакодинамическая характеристика сердечных гликозидов

414

нестабильной стенокардии, групповые экстрасистолы, значительная гипокалиемия, гиперкальциемия, митральный стеноз с брадиаритмией, амилоидоз, синдром WPW

Риск интоксикации увеличивается при наличии почечной или печеночной недостаточности (особенности применения сердечных гликозидов см. ниже).

Пути в в е д е н и я с е р д е ч н ы х г л и к о л и д о is. Через рот назначают хорошо всасывающиеся сердечные гликозиды — дигитоксин, дигоксин, ацедоксин и др. Условия, ухудшающие всасывание сердечных гликозидов из пищеварительного канала, прием сердечных гликозидов во время еды или вскоре после нее, мальабсорбция, резекция кишок, общие нарушения гемодинамики, почечная недостаточность, одновременное назначение других лекарственных препаратов (альмагель, мезатон, тетрациклины, слабительные, др.), наличие балластных веществ в галеновых препаратах.

Ректалыю сердечные гликозиды назначают редко, так как они медленно всасываются и интенсивно раздражают слизистую оболочку.

Внутримышечное назначение малорационалыго, так как сердечные гликозиды медленно всасываются, инъекции болезненны, возможны деструктивные изменения в мышце.

Внутривенно сердечные гликозиды вводят при острой сердечной недостаточности и в случаях, когда нарушено всасывание из пищеварительного канала.

В ы б о р п р е п а р а т а . При острой недостаточности кровообращения и необходимости немедленного назначения сердечных гликозидов целесообразно использовать внутривенно быстродействующие препараты: строфантин К, коргликон. В этих случаях можно начать с внутривенного введения дигоксина (затем внутрь тот же гликозид).

При хронической сердечной недостаточности показаны дигитоксин, дитален, цел анид, гитоксин, кордигит, диланизид, дигицил, дигитален-нео, применяют дигоксин внутрь. Следует учитывать их способность кумулировать.

При слабо выраженной сердечно-сосудистой недостаточности на фоне невротического состояния рекомендуют адонизид, кардиовален, настойку ландыша.

При мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии, трепетании предсердий используют сердечные гликозиды, оказывающие сильное брадикардическое действие дигокспн, изоланид и др

При исходной брадикардии применяют сердечные гликозиды, слабо влияющие на ритм: адонис, талузин.

Полярные сердечные гликозиды оказывают парасимпатическое действие, неполярные — более выраженное симпатнко-

415

миметическое действие. Дигитоксин показан при брадикардии, нарушении атриовентрикулярной проводимости и противопоказан при желудочковой экстрасистолии.

При наличии почечной недостаточности целесообразно использовать дигитоксин; препараты же дигоксина, изоланида применяют с осторожностью и в меньших дозах.

При печеночной недостаточности дигитоксин назначать нецелесообразно, так как большое его количество подвергается биотрансформации в печени. Дигоксин мало биотрансформируется в печени и не противопоказан больным даже со значительными цирротическими изменениями в ней.

Дигитоксин оказывает выраженное кумулятивное действие, дигоксин — менее сильное, цел анид умеренное, лантозид более слабое, строфантин слабое. Кумуляция строфантина возможна лишь при сочетании серьезных нарушений желче- и мочевыведения у больного с сердечной недостаточностью.

Сердечные гликозиды необходимо назначать строго индивидуально с учетом переносимости, силы действия, степени кумуляции, различия между терапев!ической и токсической дозами, выраженности нарушений гемодинамики, показателей декомпенсации сердечной деятельности и состояния других внутренних органов (прежде всего почек).

Д о з и р о в к а с е р д е ч н ы х г л и к о з и д о в в зависимости от возраста ребенка — один из самых сложных вопросов. Клинический опыт показывает, что для достижения оптимального терапевтического эффекта детям раннего возраста необходимо назначать на единицу массы тела большую дозу.

Кроме вышесказанного, необходимо помнить, что наиболее эффективны сердечные гликозиды при сердечной недостаточности, вызванной перегрузкой и переутомлением миокарда (гемодинамическая сердечная недостаточность). При изолированном стенозе крупных сосудов и в случаях преобладания его при сочетанных пороках применение сердечных гликозидов требует большой осторожности, так как легко возникают побочные явления. Необходимо воздержаться от их использования при брадикардии и нарушениях проводимости. Большой осторожности требует применение сердечных гликозидов при митральном стенозе, так как при инотропном эффекте левое предсердие может оказаться неспособным преодолеть стеноз, а усиливающаяся сократительная способность правого желудочка при этом может вызвать повышение давления в сосудах малого круга кровообращения и способствовать таким образом развитию отека легких. Больным с выраженным митральным стенозом дигитализацию лучше проводить поддерживающими дозами.

Большая осторожность требуется при назначении сердечных гликозидов больным с хроническим легочным сердцем, при

416

котором часто наблюдается повышение давления в легочной артерии, обусловленное увеличением силы сокращения правого желудочка.

Дозы сердечных гликозидов у детей относительно большие, чем у взрослых. Это объясняется повышенной активностью Na +, К.+-АТФ-азы миокардиальных клеток у детей; для подавления активности этого фермента необходимы более высокие дозы. Исключение составляют новорожденные (доношенные и недоношенные), для которых дозы сердечных гликозидов должны быть ниже. В связи с тем что у новорожденных клубочковая фильтрация почек незрелая, сердечные гликозиды легко кумулируют и вызывают токсический эффект-

Кроме того, установлено, что у детей раннего возраста сердечные гликозиды выводятся в неизмененном виде, а у детей старшего возраста в моче определяются их метаболиты (A. Hernandez и соавт., 1969). Это объясняется функциональной незрелостью печени у детей раннего возраста и, следовательно; недостаточным количеством ферментов, обеспечивающих расщепление сердечных гликозидов.

Процесс дигитализации при сердечной недостаточности делится на периоды. Первый период называется периодом насыщения. Это время, в течение которого в организме накапливается определенное содержание сердечных гликозидов, обеспечивающее оптимальный терапевтический эффект. Оно достигается за счет концентрации сердечных гликозидов, т. е. свойства, благодаря которому количество введенного препарата превышает ту его часть, которая выводится в течение суток.

Второй период — период поддерживающей терапии, который начинается после окончания периода насыщения сердечными гликозидами. Главной целью его является сохранение достигнутого уровня компенсации и дальнейшее улучшение кровообращения. Поддерживающая доза сердечных гликозидов должна равняться количеству элиминирующегося за сутки препарата с учетом коэффициента его реабсорбции при нероральном при-

в течение суток (в несколько приемов дробно), а в дальнейшем больного сразу переводят на поддерживающее лечение.

Ориентировочно за насыщенную дозу сердечного гликозида принимают его среднюю дозу насыщения. Сразу можно ввести /•2 насыщающей дозы, затем оставшуюся часть используют

в 3—4 приема маленькими дозами, которые вводят не ранее чем через 1 ч после максимального эффекта предыдущей; вводят сердечный гликозиддо получения оптимального урежения частоты сердечных сокращений, проявления гемодинамического и клинического действия. Менее опасно, если разделить дозу насыщения на 4—5 равных частей и вводить равномерными порциями в течение суток, при этом также каждую последующую дозу вводят не ранее чем через 1 ч после оценки максимального действия предыдущей. После достижения эффекта или появления первых симптомов интоксикации дигитализацию заканчивают и считают введенную дозу насыщающей для данного больного. На следующий день проводят терапию, направленную на поддержание в крови достигнутой насыщающей дозы. При этом суточная поддерживающая доза сердечного гликозида должна быть равна его суточной экскреции.

В связи с тем, что при проведении быстрой дигитализации

Таблица 47. Дозы насыщения сердечными гликозидами, мг/кг (М. Я. Студеникин, В. И. Сербии, 1984)

418

Таблица 48. Поддерживающие дозы сердечных гликозидов у детей в возрасте до 2 лет и старше (М Я. Студеникин, В. И. Сербии, 1984)

очень часто развивается гликозидная интоксикация, этот метод применяют крайне редко, и даже в случаях резкого обострения хронической недостаточности кровообращения удобнее использовать умеренно быструю дигитализацию.

У м е р е н н о б ы с т р а я д и г и т а л и з а ц и я состоит

втом, что оптимальную дозу насыщения для больного вводят

втечение 3 сут. Ориентировка ведется на среднюю насыщающую дозу препарата. Н. М. Мухарлямов, В. Ю. Мареев (1985) предлагают следующий метод.

В1-е сутки вводят 50 % средней насыщающей дозы, во 2-е сутки примерно 30 %, на 3-е сутки — оставшуюся дозу для получения оптимального урежения частоты сердечных сокращений, улучшения клинических и гемодинамических показате-

Таблица 49. Дозы дигоксина при приеме внутрь (А.А.Раугале, 1977)

Примечание. При парентеральном введении доза составляет 80 % от пероральной.

Таблица 50. Дозы дигоксина при приеме внутрь, мкг/кг

(P.Gorodischer, 1980, «Pediatric pharmacology»)

лей. Рассчитанная введенная доза и окажется насыщающей для данного больного. С 4-х суток начинается терапия поддерживающими дозами. В течение 3 дней насыщающей терапии дозы сердечных гликозидов вводят дробно не реже 2 раз в сутки, причем каждую последующую дозу вводят только после оценки максимального эффекта предыдущей. Вводят сердечные гликозиды внутривенно или назначают внутрь.

Если к началу 4-х суток полный терапевтический эффект не достигнут, необходимо продолжить насыщение, назначая ту же дозу препарата, что и на 3-й сутки (в 2—3 приема), внимательно наблюдая за больным, чтобы не пропустить как лечебного эффекта, так и симптомов интоксикации. После достижения терапевтического эффекта подсчитывают, какая доза дигоксина (с учетом элиминации — см. табл. 45, 46) вызвала этот эффект, и затем больного переводят на поддерживающие дозы, равные количеству дигоксина, выводимому из организма за сутки (20—35 % от полученной величины полной терапевтической дозы у данного больного).

В амбулаторных условиях методы быстрой и умеренно быстрой дигитализации применять опасно, поэтому используется методика медленной дигитализации.

М е д л е н н а я д и г и та л и з а н и я . При медленной дигитализации ребенок ежедневно получает фиксированную дозу сердечного гликозида. Содержание гликозида в крови постепенно нарастает и достигает такой степени, когда суточная экскреция становится равной ежедневно вводимой дозе препарата.

В качестве ежедневной дозы выбирают среднюю поддерживающую дозу, разделенную на 2 приема в сутки.

Приводим схему медленной дигитализации:

1. Выбор препарата и пути его введения (часто используется дигоксин перорально).

2. Выбор ежедневной насыщающей дозы, исходя из средней поддерживающей дозы по табл. 46—50.

420