книги из ГПНТБ / Жунгиету Г.И. Оксиндол и его производные

N 300^56"5

2.64

СУТN

н

2,63

Интересно, что если выдерживать раствор

(2.62) в

атилацѳ-

тате на воздухе и на свету продуктом реакции является

(2 .64),

тогда как в атмосфере кислорода в качестве единственного

про­

дукта образуется 2-бензоил-З-фѳнилиндол. Однако (2.63) в

этих

условиях не удается превратить в (2 .6 4 ),

что

указывает

на нали­

чие различных путей их образования ^

.

На воздухе І,3,3~триметил-2-трет.бутил-2-окстіндолин

(2,65)

вскоре начинает окрапшватьоя и по истечении

24 часов

полностью

превращается в темно-красное масло, из которого удается

выде­

лить 1,3,3-триметилоксиндол с выходом &2% 1 г (реакция

фото­

каталитическая).

В этих же условиях 1,3.,3-тримвтилоксиндол

получаѳтоя

и из

основания Фишера

, по-видимому, через промежуточное

обра­

зование перекиси

(2 .6 6 ), но не

удается

окисление

оксииндолинов

(2 .5 7 )и (2 .6 8 ). По мнению автора

причина

заключается либо в баяв­

шей энергии связей С2-Н и ^2~^6% по си н ен и ю

00

связью

Со­

трет. С^Нд, либо в

отсутствии стабилизации атома водорода и

фе-

нильного остатка,

хотя немаловажная роль должна

ѵ принадлежатъ

пространственному

эффекту трет.бутильного остатка

й .

Натриевая соль

3-фенилоксиидола на воздухе превращается в

2-аминобѳнзофенон

„

Отметим также

окисление 3-метилиңцола фотохимически онн-

сибилизации окисления эозином, подтверждает, по-видимому, обра-

зование синглетного кислорода в ходе р акции

ттс;

п

:

ТИЛОКСИНДОЛ ^

.

N-Метшшндолин с набоензойнрй кислотой дает

о-формил-N ,"

N-диметиланилин с выходом 81$

II? .

Известны предположения о возможном образовании

оксиндоль-

ного аналога

триптофана (2 .6 9 ),

(R=H)

в ходе

превращения по­

следнего

в кинуренин (2 .7 0 ),

(R *=H).

Однако они так и не нашли

достоверного

подтверждения, хотя

in

v itro триптофан превра­

щается

в кинуренин нод действием надуксусной кислоты,как,впро­

чем, и

сктаол (3-метилиндол)

превращается в

З-мѳтилокснндбл

Перйодат натрия окисляет оС-триптофан в

р-формилкинуре-

нин

(2 .7 0 ),(R^=CH0)

. По-видимому, в живом организме

тако^і

го

рода превращения

катализируются диоксжгеназой

и

неко­

торой иллюстрацией

этого служат фотоѳкислитѳльные

реакции.

Haw-

Для оксшдолъного аналога

триптофана (2 .6 9 ), (R--H)

из­

вестна способность ингибировать

5~окснтринтофандекарбоксилазу.

В ,два раза вш е актквнооть 5-оксипроизводного (2 .6 9 ), (R=0H) и

тамина

. Отмечается, что найденная у 2-оксігпчштамина спо­

собность ингибировать МАО является конкурентного типа и

может

подавляться избытком природного субстрата, серотошна

.

Следует, однако, отметить, что к настоящему времени

нет

практически никаких сведений относительно образования и

физио­

логической

роли оксиндола в организме человека. 13

значительных

количествах

он образуется

в моче детей,

страдающих липодистро-

фией и гипогликемией

. Кроме того,

продолжает

оставаться

совершенно невыясненной роль оксиндольных алкалоидов в

природе

126

•

Из других окислителей, применяемых в отдельных случаях

при

окисле:ши индолов в оксиндолн, следует отметить надсерную

кис-,

лоту ^

и хлорное железо в присутствии диэтилашна

.

Заслуживают внимания работы последнего времени,позволившие

выявить роль некоторых производных оксиндола в метаболизме

ин~

долил-З-уксусной КИСЛОТ".

Стало известно, что экстракты из корней и стеблей

гороха

окисляют эту кислоту в 3-оксиметилоксиндол, который

в условиях

татиона

и коэнзима А

^

, дезактивирует

энзимы, регулирование

процессы

питания клетки

и ингибирует

рост

клеток *

.Ин­

гибирующее действие индолил-3-уксусной кислоты

на -Schizosacha-

гйшусѳз,

Escherichia

coli

и другие микроорганизмы скорее

всего

также носит, косвенный характер,

ибо в этом

случае

действующим

началом является 3-оксиметил-

и

3-мѳтиленоксиндол,

образующиеся

при фотоокислении кислоты при

каталитическом

содействии рибоф-

__

І З І ш132

:

лавина

'

метиленоксиндол ингибирует удлинение колеоптилей и

транспорт

ауксина

, то есть его выделение в окружающую среду.

Воз -

можно, что этот эффект 3-метиленоксиндола вызывается его

вза­

имодействием

с сульфгидрильными і’руппами, в частности

с

цисте­

оксиңдола

в каждой отдельной освещаемой сбоку клетке

может

служить одной из причин поперечного перемещения ауксина в

про-

цессе фототротзма

133

§ 3. Синтез оксиндолов галоидированием индолов

Получение оксиндолов по этому способу включает введение

атома

галоида вы .-

иß -

положения молекулы индольного производного и

последующую замену этого атома на гидроксильную группу.

Напри­

мер, в водно-метанолъном растворе в присутствии кислоты

2-

или

3-хлор(бром)индол превращается в оксиндол. По-видамому,

в

дан­

ном случае реакция протекает последующей схеме ^34,135 .

Зак.6Э4

33

(бром)оксиндола

каталитическим гидрированием

:

CI

^ —

V -c i

[H]

T l f —

о

N O R = C g H 5C H 2

R

Брошрование

скатола в эфире

при -60°

и разложение

про­

ТИЛ0КСИНД0Л

С

ВЫХОДОМ

78/0

.

гоо

3—lifeтилоксиндол

. К интенсивно перемешиваемому

рас­

твору

13 г (0,1 мол) скатола в

150 мл абсолютного эфира

при

-60°

приливают 5,2 мл

(ОД мол) брома в течение 5 минут, после

чего

реакционную смесь

выдерживают при этой температуре еще 10

минут. Затем

приливают

40 мл 10% соляной кислоты; эфирный

рас­

ливают небольшой объем спирта до полного растворения

выделив­

шегося вначале масла, кипятят 3 часа

и упаривают. Остаток рас­

творяют в хлористом метилене, нейтрализуют, промывают

водой и

сушат. Растворитель

отгоняют, остаток

кристаллизуют

из

спирта

и получают

7,3 г

светло-желтых

кристаллов с т.пл .ІО І

- 105°.

Еще 2,61 г

продукта

с т .п л . '105 -

110°

получают из

маточногорао-

1,54

г продукта. Общий выход 11,45 г (78$).

Индол с /Ѵ'-хлорпирролидином хлорируется

по-разному, в

за­

висимости от условий реакции: в ацетонитриле

при 20° и в

тем­

ноте

образуется 50/5 3-хлориндола, тогда как

в смеси уксусной и

R = сн3 , с 6н5 ,

сн2сн2соосн3 ,

/ с н 2/ 3с о о о н 3

Этим путем синтезированы

3-метилоксиндол

(выход

81,5

$) ,3-фенил-

оксиндол (67,2

$ ), а также

метиловые

эфиры: окстщолил-3-проіш-

оновой (88$) и

оксиндолил-3-масляпой

кислоты (89

$) ^

. Мети­

ловый эфир оксиндолил-3-уксусной кислоты этим способом не

уда­

ется

получить, так как

метиловый эфир индолил-3-уксусной

кис­

лоты в данных условиях

превращается в 2 -к ето -1 ,2 ,3,4-тетрагидро -

хинолин-4-карооновую кислоту

с выходом 50$, по-видимому,

через

стадию предварительного расщепления оксиндольного

кольца

по свя-

зи

ГАГ

С2~С3 с последующей повторной гетероциклизацией

З-Фенилоксиндол

.

К перемешиваемой при

температуре

окружающей среды

смеси

0,3 г

3-фенилиндола, 0,150

г пиридина

и

8 мл абсолютного

бензола прибавляют в течение 15

минут 0,270

г

75 минут, затем кипятят на водяной бане 1 час, после чего

цря-

ливают еще 4 мл бензола и в горячем состоянии

отфильтровывают

осадок, промывакзт его бензолом и- сушат. Выход пиридиниевой

ооли

0,545 г (100$).

Раствор 0,3 г пиридиниевой соли в 3

мл 6 н соляной кислоты

выдерживают при 140° в течение 2 часоЕ в

дшаянной трубке,

по

количеств

воды она завершается образованием соответствующих ок~

сіщцольных

производных

Т АО

. Если же во взаимодействие вводит­

ются 3-бромоксиндолы, а в водной среде

- 5-бромоксиндольные

про­

изводные, При бромировании скатола бромсукцинимидом

выделена

соответствующая

соль

І-(3-метилиндолил-2)пирид«шия (2 .7 3 ),

ко­

торая

при гидролизе

брошетоводородной

кислотой превращается

в

3-метилоксиндол, а при каталитическом гидрировании на

катали­

заторе

Адамса

дает

смесь скатола,

бромгидрата

пиперидина

Образование столь неожиданного продукта, каким

является

(2.76) следует объяснить, по-видимому, окислением-

индолѳнина

(2.75)

кислородом воздуха в соответствующую гидроперекись,

что

легко прослеживается

по изменению УФ спектра

этого

соединения

при пропускании воздуха через его спиртовой раствор,

содержащий

едкий натр.

ДегидрОбуфотенин

(2 .7 7 ), трициклический метаболит

серото­

нина из

организма южно-американской кабы Bufo Marinus

( Я.яиа

293 нм)

под действием

N-бромсукцинимвда в водном растворе

так­

же окиоляетоя в оксиндольноѳ производное (

265

нм)

^

:

что вначале скатол

бронируется

в 2-бром-З-метилиндол, который на

следующем этапе реакции взаимодействует с

пиридином.

Эта гипо­

теза, однако,

не

соответствует

действительности,

потому что этот

продукт

вполне

устойчив

по

отношению

к основаниям и с

пи­

ридином

не реагирует

при

охлаждении в дноксане

или

при по­

вышенной

температуре

без растворителя.

Поэтому

авторы

пред­

лагают

следующую

схему

для

образования

пиоидинневой

соли

(2.73)

142 :

с

Br

CH

Br CH

13 пиридин

2.73

H

H

Кроме упомянутых реагентов -при галоидированш индолов были

использованы и .другие,

причем неоднократно

отмечалось,

что ход

реакции в значительной степени варьирует как в зависимости

от

галоидирующего агента,

так и

от применяемого растворителя и

тем­

пературы ее проведения. Например, хлорирование скатола

различ­

ными хлорирующими реагентами

(пятихлористый фосфор,

хлористый

сульфурил, хлор или /Ѵ-хлорсукццнымид)

и в различных

раство­

рителях (хлороформ, хлористый

метилен,

четыреххлористый

угле­

род и метанол) приводит к образованию продуктов (2.78-2,80)

При работе с этими веществами

следует

соблюдать

осторожность

(рекомендуется работать в перчатках).

І-Бензил-2-хлошшдол

. Смесь

і г І-бензилоксиндола,

1,7 г хлорокиси фосфора и 30

мл хлороформа кипятят

17 часов, заг-

тем обрабатывают разбавленным раствором бикарбоната натрия

в

т е ч е т е 5 минут. Продукт экстрагируют хлороформом,

растворитель

отгоняют и остаток хроматографируют на

колонке о окисью

алюми­

ния. Гексаном элюируют масло, которое

кристаллизуют

из

гексана

и получают 0,670 г кристаллов

с т.п л .

73,5

- 75,5°.

З-Хлор-З-метилоксиндол

(2.78)

.

Раствор 4 г скатола в

раствору 21 г хлористого сульфурила в 60 мл хлористого

метиле­

на. Реакционную смесь перемешивают час цри 20°, затем

выливают

в раствор поташа и перемешивают

15 минут. Продукт

экстрагируют

хлористым метиленом,

экстракт сушат и упаривают,

остаток

крис­

таллизуют из бензола и получают

4,95 г (90$) вешества с

т.шт,

145-147,5°,

сі

ОСН-

н

н

н

2.78

2.79

2.80

Хлорирование индол-2-карбоіговой

кислоты в водной

уксусной

кислоте N ,N

-дихлоруреталом приводит

к образовании) не

2 ,3 ,5 -

трихлор-2,3-эпоксииндола (2 ,8 1 ).

как

пре

-алоеь

при

первом

осуществлении этой реакции

144

, а

3,3,5-трихлороксиндола

дгіолу

(2.82)

І4 5 Д 46 :

Cl

01

01

ш N '

:

■R

2.82

П=С1

I

I

2,81

R=C0C0H

3

Н

н

2.81

Из метилового эфира индол-2-карбоновой кислоты

при

этом

получается

3 ,5-дихлороксшщольное

производное

(2.83)

146

.Ана­

логичного строения продукты образуются и при хлорировании

5-

метокеииндол-2-карбоновой

кислоты (2.84) и ее

метилового

эфира

(2.85)

- соответственно (2,86) и

(2.87)

147

2 .84 -2 .85

2.84

<R*H

R=COOCH3 I? '=41

2.85

R = СН-

2.08

R в R1 = Ч

2,89

R

=

Н й 'Д с і

При хлорировании кислоты

(2,84)

в

качестве

промежуточного

продукта идентифицировано соединение

(2 .8 8 ), которое

в

дальней­

шем превращается, по-вмдимоаду, в

конечный продукт (2.86) не пу­

тем вторичного хлорирования

по

Cg. Возможность

вторичного кыс-

лотнокатализируемого хлорирования

по

положению Cg

исключается

на основании того, что при 0 - 5 °

это вещество

не

хлорируете

N,N-дихдоруретаном в водной

уксусной

кислоте, а

при 30°

хлори­

Cl

CH-jO

Cl

s &

-HC1

2.86

-C02

T °'

—

4C1

Первым продуктом хлорирования является,

по-видимому (2 .9 0 ),

ко­

аниона, характеризующегося большей нуклеофильностью, чем

гид­

роксил

. Затем

последует

декарбоксилирование и

отщепление

элементов

хлористого

водорода

. Мнение о том,

что

перво­

3-галоидиндолениновых структур типа

(2 .90),

высказывается

по-

давлягашш большинством исследователей

(и

приведенные там ссыл-

ки). Предположение о первоначальном присоединеіши

галоида

по

атому азота с последующей миграцией :: Cg не

находит

пока

под­

тверждения:

при обработке

2,3-диыетилинлОла гипохлоритом натрия

не удалось

зафиксировать

присутствия

соединения (2.91) в

реак­

ционной смеси, в то время

как

для (2.92) удалось получить

про­

дукты его превращения (2.93 и

2.94)

149 :

с і

Аналогичная

гамма продуктов получается цри

хлорировании

3-ацетшшндола в

кипящем метаноле. Однако как в

этом случае,так

дола, а также оксиндола, среди продуктов реакции

преобладает

3,3,:5,7-тетрахлороксиндол (2 .9 5 ). При хлорировании

скатола

в