книги из ГПНТБ / Жунгиету Г.И. Оксиндол и его производные

Причина неудачи синтеза

(З .І9 І)

в наличии активного

атома

водорода у С3 . При отсутствии

этого

атома циклизация

удаѳтоя

легко. Например, эти же

автора циклизовали І,3-димѳтид-3-(3-ме-

тиламинопропил)-5-метоксиоксиндол (3.194)

в га.оэзерметол (3.196)®'’*

Эту же реакцию проводил

Н.А.Преображенский

.

Синтез N-мѳтилированного продукта (3.194) удается

гидро­

лизом

йодметилата бензилиденового производного амина (3.192)

'/

либо

кгталитичѳским

гидрированием

нитрила

(3.193) в

мета­

ноле, насыщенном метиламином, над никелевым катализатором

при

ІОО-И50 и давлении в НО атм

® .

Принцип

этой схемы был применен и

при синтезе <і,і-эзермѳ-

тола

(3.196)

(+)-эзерамина (3.197)

и <і,і-физовѳнина

(3.198)

. Во всех

случаях

исходным соединением служил 1,3-

О Ш

3 .1 9 7

i«R = C H 3NHCO

СН

3 .1 9 8

Х = 0 , R-CH3NHCO

В синтезах (3.197) и (3.198) па

последних этапах • прово­

атиламин,

пиперидин, пирролидин,

этилат и трет, бутилат натрия

я др .)

и киолотных катализаторов

(хлористый водород).Способ син­

теза 3-изопропилиденоксиндола

^ 2 ,3 8 4 ^ состоит в

длительном

нагревании

окоиндола с соответсвующим кетоном в автоклаве

при

190°

в присутствии пиперидина. В

случае высококипяшх кетонов

используют

другие основания (например, хинолин), что

позволяет

избежать высокого давления. Дополнительные возможности

увели­

чения выхода конечного продукта и упрощения процесса

открывает

введение во взаимодействие с

оксиндолом вместо самих кетонов их

ѳнаминов

PRQ 4RR

карбо­

3 , 0 . Механизм конденсации включает атаку

ионизации активированной метиленовой группы оксиндольного

про­

изводного.

Обработка изашлвденсшх производных (3.199) пѳрекноью

во­

активнооть, а также способность ингибировать деятельность

фѳр-

ментов(например, псевдохолинэстеразы

'

,

нд°2

NaОН

3 . 2 0 0

Эпоксиды типа (3.200) получают кипячением бензольного

или

толуольного раствора соответствующего

изатина

о диарилдиазоме-

оид (3.202)

392

а с бѳнзилидентрифенилфоофонатом

из ызго моа-

но получить З-бензшшденоксиьдол 393 .

Немногочислены

примеры конденсации оксиндолов о

гетеро­

ции оксиндола с ы-метилпиперидоном соеданение

(3.203)обладает

свойствами стимулятора ЦНС

ODC

отметить обра­

. Следует акже

зование оранжевого производного (3.204) при взаимодействии

І-мѳ-

тилоксиндола с монотиофталимидом, обладающим достаточно

под-

вижным атомом серы Т" .

N-CH,

лидинов с изатином в кипящей уксусной кислоте, содержащей

ук­

сусный ангидрид и ацетат натрия 39^ . С

З-окси-6-бромтионафте-

ком получаются изатилиденовые производные

(3.205) 393 .

І-Метил-З-изопропилиденокоиндол

. Смесь 21 г І-метил-

оксиндола, 125 мл ацетона и 3 мл пиперидина нагревают в

авто­

ривают досуха,

остаток

кристаллизуют из

спирта и получают 24,5 г

(94%)

продукта

с

т.п л .

72 - 74°.

Аналогично

получают-: З-изопропилвденоксиндол,

выход

57%,

т .п л .

189 -

191°;

3-циклогексилидѳноксиндол, выход 56%,

т . пл.

196 -

198°;

3-циклопентилвденоксиндол,

выход 77%,

т.пд .

216 -

218°

и др.

З-Изопроітющденокоищюл 393 .

Смесь 0,66

г (5 ммол)

ок-

синдола, 0,58 г (10 ммол) ацетона "

10 мл метанола насыщают

на

холоаУ сухим хлористым водородом и

ставят

на несколько часов

в холодильник. Выпавшие светло-желтые кристаллы

через несколько

часов отфильтровывают. Выход 0,35 г

(40%),

т.пл .

185°.

645?, т.п л . 82 - 84° (из

пѳтролѳйного

эфира) и І-мѳтил-5-нитро-

З-изопропилиденокоиндол,

выход 78%, т .п л . 184°

(из металона).

3 '. 3 /-Диметилспиро(оксиндол-3.2/ -окоиран)

.

Раствор

6,8 г (0,04 мол) 3-изопропшшденоксиндола, 600

мл

метанфла,

6,6 мл (0,06 мол)

30% Н202 и 40 мл I н

NaOH

оставляют на 4 дня

при 20°,

после

чего фильтруют и к фильтрату

приливают 2

мл

ук­

сусной кислоты. Затем фильтрат упаривают досуха при

пониженном

давлении,

остаток

кристаллизуют из 20% спирта

и получают 6,5

г

(87%) продукта

с

т.п л . 166 -

168°.

Альдѳгиды конденсируют с оксивдолами в аналогичных

усло­

виях. Описаны продукты типа

(3 .206), образовавшиеся в результате

взаимодействия

оксиндолов

с прошюновым

13,178 ,

t

бѳнзой-

иым 176*397-399 ^ п-диметиламшобензойным

£76,180

вератро-

вытл

2-нитровератровшл

,п-фтор- и о-нитробензойным

,

коричным ^

и анисовым

альдегидами,

также

с

пиридин-

-2-альдегидом

и 5-нитроФуран-2-альде гидом

^

, пиридин-3-аль-

дегидом

000 ,

ванилином

и б-аминопипероиалем

А .

3.206

3.207

3 - (эІ-ІІиколилиден) оксиндол 397 . К

раствору 10 г оксиндолаI*

формилпиридина и 2 мл пиперидина. Полученный

оранжевый

раствор

кипятят 20

минут. При растирании холодного раствора

выделяются

оранжевые

кристаллы. Выход 15,7 г т .п л . 203

-

205°. После

крис­

таллизации

из водного

изопропилового спирта

т.п л . 205 -

206°.

3-0коиндолил-2-пиридилкарбинол (3.207)

,

Раствор

2

г

оксивдола

и 2 мл 2-формилпиридина в 30 глл метанола

обрабатывают

I мл диэтиламина и кипятят 20 минут. При этом

ооразуется 3,2

г

осадка с

т .п л . 180

- 185°. После неокольких

кристаллизаций

из спирта получают светло-делтые кристаллы с т.пл . 184 - 185°.

Способность оксиндолов легко конденсироваться

с

альдеги­

дами известна давно,

но эта реакция лишь совсем недавно

стала

предметом систематического изучения, что позволило

выявить

не­

которые ее

особенности.

Зак.604

И З

На первой стадии реакцш оксиндолов с

альдегидами

обра­

зуются

карбинолы типа

(3 .208). В отдельных

случаях они легко

могут

быть выделены:

при

взаимодействии о-нитробензальдѳгида

о

І-метилскоиндолом

или 2-формшширидина о окоиндолом

^

,

Эти продукты очень легко

дегидратируются в равновесную

смесь

правило разделяющихся хроматографически

и заметно различающихся

по физико-химическим характеристикам ^

.

В случае цис-изомѳров типа (3.209) поглощение двойных

свя­

зей С-3 и карбонильной группы появляется при 1621 м 1693

см“'1-

соответствеңно: эти

частоты ниже,

чем в

случае транс-изомеров

типа

(3 .210), когда

для этих же функций

наблюдаются полосы

при

1639

и 1709 ом“^ .

Это понижение частоты

следует, по-видимовд,

объяснять наличием

эффекта

поля,

вызванного близостью фениль-

ного

кольца к карбонильной

группе

^

. Отличается также

ха­

рактер поглощения в УФ области: цпс-изомеры поглощают' при

боль­

ших длинах волн о

большей

экстинкцией.

■Во всех случаях цис-изомеры более подвижны при

хромато­

графировании в тонком слое адсорбента.

В ЯМР спектрах транс-изомеров (3.210)

содержится

четкий

синглет (ІН) винильного цротона при ^ 2 , 1 3

- 2,23, что

вызвано,

цис-изомѳров (3.209) в ароматической области спектра (

^ > 2 ,4 )

этот сигнал отсутствует, но имеется мультиплет для двух

прото­

нов в области низкого

поля,

который может

быть вызван

сильным

эффектом дезэкранировакия карбонила на протоны при

и С дбен -

зилидйнового остатка.

Восстановление

нитропроизводного (3 .2 ІІ)

хлористым оловом

позволило

получить

аминосоединение (3 .2 1 4 ),

которое,

с

одной

стороны,

дезаминировали

в

трано-З-бензилиден-І-мѳтилбксиндол

(3.215), а с другой стороны,

циклизовали по Пшорру в

4-меишвфт-

(3,2,І-са)индол-2(ЗН)он

(3 .216), что подтвердило с

достовер­

ностью предложенную конфигурецию молекулы

^

:

3.215

3.214

3.216

Доказано

еще,

что

ароматические

альдегиды

с оксиндолом

в

бензоле в присутствии ацетата пиперидония как катализатора

об­

разуют, как

правило, два

продукта,

причем во всех

случаях

выход

транс-изомера

тина

(3 .2 ІІ)

намного

выше выхода цис-изомера

(обозначения конфигурации обратны таковым в ряду стильбенов).

Оксиндол и бензальдегид в кипящей уксусной

ішслоте

в

при­

сутствии соляной кислоты за 45 минут дают смесь, состоящую

из

20% цис-

и 59/2. транс-изомера,

причем

за 2 часа образуется

лишь

86% одного транс-изомера (то есть для полной изомеризации

дос­

таточно кипячения цис-изомера в уксусной кислоте)4

.В силу

стѳ-

рических условий в отдельных случаях

может образоваться

лишь

один из

этих

изомеров.

Например,

конденсация І-метилоксин-

дола

с

о-нитробензальдегидом дает

исключительно

транс-изомер

(3 .2 ІІ)

, тогда как І-метил-4-метоксиоксиндел и

бен~

зальдегид,

наоборот,

дают

только

цис-изомѳр

(3.212)

,

Часто

в

условиях

реакции

(3.212)

и (3 .2 ІІ)

присоединяют

по

депрессантов

оос

или 3-(5-нитрофурил-2)мѳтяленоксиндол,

ЦНС

являвшийся

эффективным антибактериальным агентом

,что обѳо-

печивает'

ему

пшрокоѳ

применение на практике. Например.резины,

дола

или других

его

производных,

также

проявляет

антибактери­

альное

действие

и используется в медицине и некоторых об­

ластях

народного хозяйства

40^»40^ .

По-видимому,

в

реакцию

о оксиндолом

можно

ввести

и со­

ответствующие

альдимины,

поскольку

азомѳтин

(3.217)

с

ок­

синдолом

в

водном

опирте дает 3-(о-ашшобензилиден)оксин-

дол

(3 .218).

Его

отроение

подтверждено

встречным

синтезом

из о-нитробѳнзилиденового

производного (3.219)

. При

ки­

пячении

в

смеои

амиловый

спирт-глицѳрин-пиперндин изатилиден

(3.218)

превращается

в

хининдолин

(3 .220). Хининдолины

ана­

логичного

отроения

образуют

в

этих

условиях

и

соответ-

ствупцие

производные

2-аминовератрового

альдегида

и

2-

аминопипероналя

.

NH.

1

4

RnH.CH-,

R 'B H.CH-JO, 4ИЛИ 2R = CH20CH2

2R

COOH

2

3.217

CH

N

N

^ 4 ,1

R

3.220

3.221

Неожиданным оказалось

образование

о-аминобѳнзилиденовых про-

изводных

(3.218)

при восстановлении замещенных ^-арил-2-амино-

коричных кислот

(3 .221).

Их

строение

подтверждено

дальней­

шим

превращением в хининдолины

(3 .220),

(ft=H) (10

минут

при

260°)

409 .

Следует отметить, что восстановление соединений типа (З.Я9)

имеет свои специфические особенности. Например, обработка

цис-

изомера

(3 .219),

(R=H) боргидридом натрия в присутствии

палла­

дия

на угле

дает

смеоь хининдолина (3.220)

(R=R-tf?=H) и

транс-

3-(о-аминобензилиден)оксиндола

(3 .222).

N-Ацетильное

произ­

водное (3 .219),

(R=CHjCO)

в тех

же уоловиях претерпевает

рас­

щепление

оксиндольного

цикла с

образованием соединения

(3.223)

R1BH, СНэСО

3.22b

Некоторые сш ро (пирролизиданон-І, З1-оксиндолы)

(3 .228), по­

лучающиеся восстановлением (3.227) натрием в спирте,

обнаруни-

вают антивоспалительную активность

414

R=H, 5-СН30, 7-СН3

R1^, СН3

R2eCH3,

С2Н5

Использование фенилуксусного

альдегида

в этой реакции дает

І-метил-21-бензилспироСоксиндол-З.З^пирролидин) (3

.229)

с вы­

ходом 80/£, а

из

гомовератрового

альдегида

получено

соединение

(3.230) 43^

.

3,4-Диметоксифенилэтиламин с

изатином в

црисут-

ствии соляной кислоты циклизуетоя в

6 ,7-диметокси-1,2 ,3 ,4-тетра-

гидроизохинолин-1-спиро-з'-ркоиндол

(3.231) о выходом 49%

.

Формилирование пирролидиновых производных (3.229) и (3.230),

лине и,

наконец,

обработка

продуктов циклизации цинком

и

соляной

кислотой

позволили

синтезировать I-метил-21,3 ДО*,