книги из ГПНТБ / Жунгиету Г.И. Оксиндол и его производные

ортоукоусного эфира

. Соединение (3.24) получают

кипяче­

нием І-фѳнилоксивдола в формамиде

„ Наконец, еще

один при­

мер использования ортомуравълного

эфира в синтетической

химии

З-Оксиметилеиоксиндол

ОСЛ

теплому раст

. К перемешиваемому

вору этилата

натрия,

приготовленному из 3,1

г натрия

и

50

мл

абсолютного

спирта,

быстро

прибавляют смесь

13,3 г (0,1

мол)

ок-

синдоль и 25

мл этилформиата. Смесь сразу же

затвердевает.

Из

ной соляной кислотой и образовавшийся

осадок

отфильтровывают.

Продукт дает сильную окраску в пробе

с хлорным железом,

имеет

т.дл.207 - 208° и является достаточно

чистым для

дальнейших син­

тезов. Выход 15,3

г (96$).

Чистый продукт

с т.п л . 212 - 213° получают

кристаллизацией

из хлороформа.

Для получения

3-оксимѳтилен-5,6-диметоксиокииндола

при­

3.27

3.28

З-Оксиметален-5. 6-диметоксиокоиндол

210

(3 .2 8 ).

Смесь

14,5 г 5,6-диметоксиоксшдола и 200 мл уксусного ангидрида

ки­

пятят 5 часов, по охлаждении приливают

20 мл ортомуравышого эфи­

ра и кипятят

еще 9

часов. Образовавшийся темно-згленнй раствор

оставляют на

четыре

дня в холодильнике,

выпавшие кристаллы от­

лѳн-5,6~диметоксиокоивдола (3.27) 14,6 г (67

$). Зеленые

крис­

таллы с т.гаі. 175

- 179°. Кристаллизация из

этилацетата

с

но­

ритом дает

бледные

желто-зеленые иглы с т.пд . 180 -

181°.

Смесь

11,4 г

ацетильного производного

(3 .2 7 ),

90 мл

5$

в холодильник и через два

часа отфильтровывают

выделившиеся

кристаллы, промывают 10 мл

воды и сушат в вакууме над

едким ка­

лием. Получают 8,5

г

(98$)

кристаллического вещества

оранжевого

цвета с

т.ш і. 207

-

208° (р а зл .).

На

ооновании данных ИК и УФ спектроскопии для

І-метил-3-

.водородной связи

.Хотя 3-формил- и І-метил-З-формилоксиндол

дают продукты характерных реакций альдегидной группы

(оксимы,

семикарбаэоны, альдимины),

они в то же время легко обрадуют аце­

тильные

и бензоильные

производные. Отсутствие в ИК спектре І-м ѳ-

тил--3-формилоксиндола

поглощения выше 3100 см- '*’ как в

твердом

состоянии, так и в растворе

в хлороформе й в четырѳххдориотом уг­

лероде

подтверждает

отсутствие свободных гидроксильных

групп.

ду 2600 и

2400 см- *,

подтверждающая сильную водородную

связь.

Эти данные

позволяют полагать, что,по-видимому, строение

этого

соединения

представляется резонансным гибридом четырех

следу-

21 .

;

(в противном случае преобладание одной из них должно

ослабить

водородную связь и вызвать

отсутствие

полос« 2600 -

2400

см“ '*).

У оксима этого альдегида проявляется

гидроксильная частота при

3400

ом“ '*' и карбонильная -

при 1696 см“ '*', причем обе

не

изменя­

ются

в рэотворе. Следовательно, у оксима внутримолекулярная во-

дородная связь намного слабее, чем у оамого альдегида

. Вн-

сокая степень энолизаьди соединений этого типа позволяет

пола­

гать,

что юс алкилирование

может протекать по трем

направлениям,

но строения некоторых продуктов

алкилирования. В частности, не­

верным сказалось первоначальное сообщение об образовании

0-ме-

тилированного продукта (3.31) при взаимодействии натриевой

ооли

(3.29)

с йодистым метилом

,

поскольку в

действительности

продукт

этого превращения

имеет

строение (3.30)

^

.Это

объя­

сняет, почему не удались попытки кондѳноироъать

его

с гиппуро

вой кислотой, гидантокном, дикетопиперазином и

дизтилмалонатом

268

. Сам 3-формилоксиндол с гидантоином в уксусном ангидрида

дает N-ацетилоксиндолил-З-метиленгидантоин (3.32)

.

При

мягком щелочном гидролизе

это соединение де заде шлируотся

в

(3 .3 3 ),

которое в

свою

очередь расщепляется

на

окоиндол,се­

рин

и,

по—видимому,

аминомалоновую кислоту

(это

соединение,

том, что в одном случае

в реакцию вступает енольная форма

фор-

милокоиндола, тогда как

во втором - енолят-анион. В эфире ѳтль-

ная форма свявана

прочной водородной связью межмолекулярно

и

внутримолекулярно

2®®

:

ной

близости я в переходном комплексе (3,38) положение

метиль-

ной

группы равноценно по отношению к

ним обоим 2<^

.

В случае

метилирования еыолят-аниона он должен иметь анти-

конфигурацию

с максимальным удалением

отрицательно

заряжен­

лорода

266 . .

Обработка различных оксиндолов изоцианатами в диметилформа-

мидѳ с

гидридом натрия позволяет получить с выходами 50 -

947»ок-

синдол-З-карбоксамиды типа (3 .3 9 ), среди которых имеются

мало-

токсичные соединения с антивоспалительным действием

Р7П

.Дру­

гим способом оинтева этого типа соединений является

взаимодей­

ствие

эфиров І-метилоксиндол-З-карбоновой кислоты

(2.41)

с

соответствующими аминами в инертном растворителе, например,

в

ксилоле

270,27Х

Определение

о п т

, что

третичные амида

(3.4Ü)

pKQ показало

обладают

значительно

меньшей кислотностью,

чем вторичные

(3 ,3 9 ),

у которых

она выше,

чем у

исходных

эфиров

(3 .4 1 ). Согласно дан­

ным )МР спектроскопии для

вторичных амидов характерна хелатная

структура

(3 .4 2 );

в

CDClg у них проявляются внутримолекулярные

водородные связи,

которые,

однако,

практически полностью разры­

&-ацетильное производное (3.43)

273

. Другое сообщение такого

рода касается образования

соединения

(3.44) из бенз(cd) индоли-

нона-2 и хлороульфоновой

кислоты

2^

:

Ацшшрование натрийизатина хлористым

ацетилом

и к а т а ­

литическое гидрирование

образующегося азида

(3.45)

дает 33-

ашноацетилоксиндол

(3 .4 6 ),

выделяемый

в

виде

кристалли­

ческого

перхлората.

При

подщелачивании

эта

соль

превраща­

ется в

гексагидро-І,

4-бензодиазоцин-2,5-дион (3.47)

:

о N3OH2OOOI

о

н

о

О

ТСОСН2Н3. л

На.Ф

3.45

ОН

РНН

Для

ацетилирования по атому

азота

достаточно

кипятить

ок-

синдол в

укоусном ангидриде

ч?

.

1-Аде тилоксишіол

32

..

Смесь 4 г

оксиндола

и 3,5

мл

ук-

суоного

ангидрида кипятят

5,5

часов. Выделившиеся

при

охлажде­

нии кристаллы отфильтровывают

и

промывают спиртом. Выход 4,2 г

(80$),

т .п л . 125°. Пооле

кристаллизации из воды о углем получа­

ют 3 ,6

г

бесцветных легких кристаллов о т.пл . 127°.

З-Фѳнилоксиндол ацѳтилируется уксусным ангидридом

по-раз­

ному: без катализатора дает

1-ацетильное производное, в присут­

ствии кислот превращается в

І-ацетил-2-ацетокси-З-феншшвдол'

а при использовании ацетата

натрия в качестве катализатора про­

дуктом реакции является 1 ,3-диацетил-3-фенилоксиндол.

Таким же

образом ацѳтилируется и І-метил-З-фенилокоигцол 276

:

(Г

. с 6н5

Н &

С6Н5

CHjCOOHa

+(СН3С0)20

I

N/QC0CH3

н

С0СН-

1 .3 -Диадетил-3-шенилоксиндол (3.43) 276 „

Смесь

0,42 г

3-фенилоксиндола, 1,2

г измельченного безводного

ацетата нат­

рия и 10 мл укоусного

ангидрида кипятят 3 часа, после чего рас­

творитель отгоняют, к

остатку приливают ІОмл воды и

экстраги­

руют эфиром. Экстракт

промывают водой, сушат сульфатом натрия,

Помимо бактерицидного действия, эти соединения

представляют

большой интерес

для

синтеза

новых производных оксиндола: они

легко обменивают свои метилмеркаптогруптш на аминогруппы

юш на остатки

ß -дикарбонильных соединений, обладающих актив-

ним атомом водорода

279 .

§ 2 . Алкилирование

Образование анионов

(3 .5 0 ),

(3.51) предполагает

возможность ал­

Если у Cg есть

два активных атома

водорода, то независимо

от

соотношения субстрата и алнилирупцего агента всегда

образуются

продукты 3,3-диалкилирования. В качестве примера '"“можно

при­

вести реакцию І-метилоксиндола и этилового эфира

бромуксусной

кислоты, которая

в спирте в присутствии этилата натрия '

проте­

кает очень быстро с выделением заметного количества

тепла

я

образованием соединения (3.52)

:

Наличие одного алкильного заместителя у С3 оксиндола

зна

чнтѳльно облегчает дальнейшее С-алкчлирование.

Мононатриевке производные эфиров (3.53) легко

алкилируют:

(часто при 20°) в спирте или диоксане с образованием

одного

единственного продукта - (3 .5 4 ), то есть они ведут

себя

анало­

гично карбаішонам

^-ликарбоянльных соединений

2^ .

Ситѳзированное этим путем о-нитробензильное

производное

(3 .5 4 ),

R = CHß, Ri = CgHg,

R2 = o - ^ 2CgH4CH2 при

каталити­

ческом

гидрировании дает амид

(3.55)

2*1 .

Некоторые особенности реакции взаимодействия оксиндолов с

нитробензилхлоридами отображены в [2 8 0 ]. В

присутствии этилата

натрия п-нитробензилхлорид превращает оксиндол в

3-(4—нитро­

бензил )опсиндолР а о-нитробѳнзилхлорид дает

в тех

же

условиях

соединение (3 .5 6 ).

да как 3 ,3-даметилоксиндол

вовсе

не реагирует, а 3-метилоксин-

дол превращается в соединение нормального строения -

З-метил-З-

(о-нитробѳнзид)оксиндол

(3 .5 7 ). Восстановление последнего хло­

ристым оловом позволяет

получать

Ш ь , ІІ-дигидро-ІО

Ь-метил-6Н

-хининдолин

(3 .5 8 ), который

при

перегонке с цинковой

пылью аро­

матизируется

в хининдолин

г J .

3-(4-Нитрооензил)оксиндол

280

К раствору 2,7 г

оксин-

дола и 3,4 г

п-нитробензилхлорида в

20 мл абс. спирта

прили-

вают раствор этилата, приготовленного из 0,8 г натрия

и 50

мл

абс. спирта;

смесь оставляют при комнатной температуре

на

24

ются иглы 1,5 г (30%), т.пл . 228 - 229°.

Взаимодействие І,3-диметил-5-этоксиоксиядола с

хлорацето-

нитрилом использовано в ходе синтеза физостигмина по

следующей

схеме

281

сн,

• • ■

• Т IД С -

CN

W

ОН,

С2Н5 ° У

3

СН3 СН3

ОН,

г

г

Отмечается, что (+)-физостигмин проявляет меньшую

актив­

ность

по отношению к

ацетилхолинэстеразе

эритроцитов, чем соот­

ветствующий (-)-изомер

.

В особых случаях,

связанных прежде

всего, по-видимому, с

пространственными факторами, в присутствии оснований

галоидал-

кші может атаковать и атом кислорода с образованием

продуктов

0-алкилирования. Например, из 3-фенилоксиндола получается

смесь