книги из ГПНТБ / Жунгиету Г.И. Оксиндол и его производные

лѳненного о исходным ароматическим. Оказалось,

что ;і-ацетоаце­

тил- о-хлорашшш при обработке амидом, калия в

жидком

аммиаке

дает 3-ацетилокоиндол с выходом 78%

199 . Из

М-фвнилацетил-f.

метил-о-хлоранилина получается І-мѳтил-З-Фенияоксиндол

с

еще

лучшим выходом - 91^,

однако реакция

не

удается

при

от­

сутствии к-мет е л ь н о г о

заместителя:

Предполагаетоя,

что

под действием амида (2.123) быстро пре­

вращаются полностью в дианион (2 .124),

у

которого отрицательный

заряд в значительной

мере

локализован

на

атоме азота. В резуль­

Уже

сообщалось

( что при концентрации

значитель­

ного

отрицательного

заряда

на атоме,

сооѳднѳм

о

бензольным

кольцом,

заметна

тенденция

к предохранению атома галоида

в

этом

кольце

от

участия

в

образовании арина. В случае

же аниона

(2.125)

заряд

делится между

двумя анионными центрами и не

"навязыва­

ется"

бензольному

кольцу в столь значительной степени как

в

случае

аниона (2.124):

2.124

н1зСбП5

2.125

R1=COCH3

и их. производных

Синтез окоиндолов из о-нитрофенилуксусных кислот (уже

ставший

классическим) продолжает широко применяться, хотя и не

в

такой

степени как синтез Штоллѳ или восстановление изатинов.

На протяжении последних нескольких лет разработан

и опро­

бован’ новый метод, заключающийся в арилировании малоновых

эфи­

гидрировании получаемых при этом 2-нитроаршшалоновых

эфиров

(2Д27) и

последующим

декасбэтекоилировагаш оксиңцол-3-карбоно--

вых ішслот

(2,128)203-207

^ . Среда

эфиров

(2Д §8)

есть оое -

динеяия. проявляющие

оактерицвдную активность

s

R

Cl

N O 2

2.126

R'

R = H, 6-N02, 6-NH2, 6-Cl,

6-CF3, 4-CI

R1 *

CH3< C2H5

r2

"

H’ CH3» C2H5

Если же о-нитрохлорбензолы (2,126) вводить во

взаимодей­

ствие с цианацетамидом, то конечными продуктами аналогичной

се­

рии превращений будут индол-3-карбоксамиды, восстановление

ко­

торых предложено для использования в качестве нового

способа

синтеза производных грамина

,

Восстановление производных о-гаггрофенидуксусной

кислотк

ной кислоты каталитическое гидрирование приводит,

в

основном^

к образованию оксиндолов

^

,

тогда

как восстановление цин­

ком и кислотой или боргидридом натрия в присутствии

палладия

дает, как правило,

и-оксиоксчндолы

ТЭ » 162 ’211 ,

І-Оксиоксиндол

^

. К перемешиваемой

смеси

9 г

о-нитро­

фенилуксусной

кислоты,

150 мл воды и 21,3

г серной кислоты (уд.

вес 1,83) при

28 -

34°

(охлаждение

водой)

вносят

постепенно

8 і

цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают еще три

часа

при

20°, после чего оставляют

на ночь. Выпавший осадок

отфильтро­

Выход 5 г (.67%),

т.п л .

188 -

190° (р а зл .).

При

восстановления

' этилового эфира

о-нитрофешлукоуоной

киолоты

NaBH^ -

Pd/c

выход равнялся 40%

^

„

Для дальнейшей

очистки

цродукт кипятят

с 50 мл воды,

рас­

кристаллизовывают

из 150 мл вода с добавлением угля.Осадок, вы­

павший из

первой порции фильтрата, еще раз

отфильтровывают и крис­

таллизуют

из

вода

о углем дважды. Общий выход 75% от веса

реак­

ционного продукта. Получаютоя почти бесцветные иглы ш

призмы

о т .п л .

196

- 197°.

О Т Т

Другие

исследователи

хх предлагают для очистки перевести

продукт

в раствор

с карбонатам натрия и переосадить соляной кис­

лотой,

т.п л .

199 -

201° (из

вода).

Восстановление о-нитрофенилдаровиноградной кислоты и ее ме­

тилового

эфира ЫаВҢц. - P d/с Дает І-оксииндолин-2-карбоновую кш-

лоту с

выходами 40

и 64% соответственно

.

5 .6-Диметоксиоксиндол

210 ,. Смеоь 45

г 2-нитро-4,5-димето-

синдола с т.п л . 208 - 210° составляет

27 г

(75%).

Гидрирование метилового эфира 2-нитро-4,5-димѳтокоифѳнил-

укоусной кислоты в аналогичных условиях и

дает

5,6-диметок-

сиоксиндол с выходом 66%; сообщается о наличии противораковой

активности у

этого соединения

.

(Г

<7

zn-н ®

Q

- W

И

2

ютап.

Ой

он

I

2.130і о

2.129

Н

R- CH3, сн3со, сбн5со

Гидроксильная группа в соединениях (2.130; легко подверга­

ется метилированию, ацетилированию и бенэоилированто,если

на

их содовые растворы подействовать соответственно

диметилсуль-

фатом,- уксусным ангидридом и хлористым бензоилом

#

уксусной

кислоты на палладиевом катализаторе в этилацетате

при

20° дает

аминоэфир

(2 .ІЗ І), тогда как

для получения

оксиндоль-

ного производного

(2Л 32) гидрирование необходимо вести в

ук­

сусной кислоте

при ео° 210 . Аналогичная зависимость

отмеча­

лась в случае

о-нитрофенилацетамида

^ 5 ,2 1 6 ^ Кроме

того,

из­

ращаться в окоивдол нсд действием следов минеральной

кислоты

при повышении температуры

12,217 .

мД О с и

сн 3°ѵ ?!:чѴ

^

соос2н5

нт

2 . 1 3 2

___ __

снз ° ¥ | Г

х аоос2н5

0Н30 - ^ / ^ Ш 2

2.131

2-Нитро-4~трифторметилфенилуксуонуіо кислоту

превращали в 6-

трифтормѳтилоксиндол восстановлением хлористым оловом

.

О-Аминофѳнилацетамид превращается

в окоиндол

при

кипяче­

нии в муравьиной кислоте или формамиде

2^9

.

н-Метилацетамид

(2.133)

с

формальдегидом в

водно-спиртовой щелочи при 60° прев­

ращается

в

окоиндол наряду

с небольшим количеством

2,5-диги-

коля (190°) амид (2.133) превращается' в

3-бѳнзцлиденоксиндол

(2.135),

в кипящем уксусном ангидриде дает

І-ад етилоксиндол 219

,

220 , а

под действием формальдегида в присутствии

кислотного или

щелочного катализатора дает исключительно

окоиндол

223 :

СНС6Н5

( 7

CONHCH-

,

о с 6н 5сно

2

н

2.135

2.133

Из о-ннтрофенилуксусной

кислоты можно получить

и І-амино-

онсиндол-в результате

ряда

превращений,

включающих

диавотиро­

вание и восстановление

образующейся

при

этом диазониевой соли

в о-гигразшофенилуксусную

кислоту

И г222 .

сульфоновой кислотой в водной щелочи при 60°., то в качестве

про­

дуктов реакции удается выделить оксиндо-

(32)?) и ы-ашнопроиз-

водноѳ (2.143) {7%), выход которого можно,

однако,довести

до

22)?, если работать в условиях более низкой

температуры

22^ .

Под действием азотной кислоты соединение

(2.143) дезаминируется

в исходное (2 .142), а в условиях названного

амшшровання или

да­

же просто при температуре плавления, или,

наконец, при

кипяче­

нии в толуольной растворе оно дает оксиндол

22^ :

N-Тозилоксиндол характеризуется высокой реакционной

спо­

собностью и, например, в метанольном растворе превращается

в

5-метоксиоксиндол, выделяемый из реакционной смаои с

выходом

42$?. По-видимому, вначале происходит отщепление тозильного

ос­

татка

с последувдей делокализацией

заряда по ароматическому коль­

цу и

образованием катиона (2.144)

227 :

34Я

2.145

Если же реакцию проводить в водном диоксане,

то

помимо то­

зилата (2.145) удается выделить 5-окоиоксиндол с

выходом 22$ 227,

Анилид (2.146)

под действием концентрированной серной

кис­

лоты превращается

в спиро-циклогексаноксиндол

(2.147)

56 ,

а

иминоэфир (2.148) при 268° претерпевает перегруппировку

Чепмена

о образованием омѳои трех продуктов, один из которых.

аншшд

(2 .149), при щелочном гидролизе о последувдей

обработкой

про-'

дукта гидролиза кислотой дает І-фенилоксиндол, а

не

днгидродн-

бвнзазешшон (2 .150), как можно было ожидать

22®

:

Вот и другой пример использования перегруппировки

Чепмена

в синтезе оксиндолов. Эфиры (2 .152), получающиеся из

азометидав

OOQ

, при кипячении о алкоголятами натрия в

бензоле

(2.151)

или толуоле

вместо

ожидаемых ß -кѳтоэфиров (2.153) превращаются

в эфиры І-(о-карбоксифѳнил)-3-бензоилоксивдола (2.158)

230 :

OHgCOOR

COOR

ROOCHjß COOR

с /

U

,

,

2.156

о с бн 5

2.154

OH

RO'

А

c 6H5

N

'0

COOR’

f

r

2.157

R -

CH3, a ^ 5

2 .1 5 8

Образование производного индол-3-карбоновой кислоты (2.156)

в качестве побочного цродукта позволяет предложить

следующую схе­

му протекания процесса. По-видпмому, вначале образуется

аниоЕ

(2.154), который атакует

не

карбоксильную карбонильную

группу,

что привело бы к дибензазепинону(2.І53), а амвдную,

что

дает

промежуточные структуры

(2 ,155). Выбор одного

из двух возможных

ся повышенной, по сравнению с другими амидами,

устойчивостью

аниона (2 .157).

Зак.694

57

Возможность превращения окоиндольных производішх

(2.158)

ляной кислотой в спирте превращается в І-фенилоксиидол:

бензо­

ильная группа отщепляется до предполагаемого расщепления

связи

^2“С3 и Рециклизации в индолы-юе производное.

Эта схема подтверждается и на более простом приваре

- об­

щем декарбоксилированием образующихся

иңдол-3-карбоновых

кис­

лот 23Г .

pop

Согласно патентных данных

соединения типа (2.158) и

а среди производных индол-3-карбоновой кислоты

типа

(2.156),

содержащих два арильных остатка в положениях I

и 2, имеются

ве­

щества с антибактериальной активностью.

Продукт неожиданного строения получается и

при введении

эфи­

ра (2 .І6 І)

в реакцию Дикмана - игл оказался І,3-диметил-3-оксиок-

синдол, для

образования которого предлагается следующая

схема

R и CgHg, п -

СН3, /7-СН^О,

О-

СН3ОС6Н4

І-Фенилокоиндол

■ К раствору

75

г

цианистого калия

ь

минимальном количестве воды приливают 150 г хлористого

о-хлор-

бенэила и 150 мл спирта и ішпятят 5 часов с перемешиванием.

По

охлаждении смесь

фильтруют, растворитель

отгоняют при

понижен­

ном давлении, остаток растирают с водой и

экстрагируют

эфиром.

Эфир упаривают,

остаток перегоняют

при атмосферном давлении

и

получают 125 г (89%) о-хлорфенилацетонитрила, т . ш .

240

-

242°.

Гидролиз нитрила проводят в один прием: смесь 125 г

нит­

рила, 150 мл уксусной кислоты, 150

ыл концентрированной

серной

кислоты и 150 мл воды кипятят час,

по охлаждении выливают

на

смесь воды со льдом, о-хлорфенилуксусная

кислота

высаживается

в виде

бесцветных кристаллов, т.ш і.

93 -

95° (из

вода),

выход

120 г

(82%).

Смесь 20 г о-хлорфенилуксусной кислоты, 20 г безводного по­

таша, 2 г окиси меди и 100 г перегнанного анилина кипятят

два

часа с перемешиванием. Затем избыток анилина отгоняют

с

водя-

нш паром и остаток экстрагируют эфиром. Растворитель

отгоняют

и получают

твердое вещество с т .п л .

ІІ9

-

121°,

выход 15г

(83%),

Аналогично

получают

І-(о-толші)оксиндол„ т .п л . ІІ4

~ 115°;

І-(п-толил)оксиндол, т .п л . 220 - 223°;

и

І-(п-анизил)оксиндол,

т.пл.

П 8 -

122°.

Еще один способ синтеза 3-фенилоксиндола заключается в об­

работке хлористого оА-хгордифенилацетила

(2.162)

І,І-дим е~

тилгидразшюм и

и-де заминировании

образующегося

при

этом

ок~

синдольного

производного

(2.163) с

помощью

скелетного

никеля

р о с

взаимо­

. Несколько раньшз хлорангидрид (2.162) вво,дили ьо

действие с

І-карбэтокси-І-фенилгидразином,

что

позволило

сяк-

тезировать

ро7

І-карбэтоксиамнн6-3,3-дифвнилоксиндол

: