книги из ГПНТБ / Жунгиету Г.И. Оксиндол и его производные
.pdf
|
он |
|
но |
соон |
COOH |
|
|
|
|
|
|
||||
|
COOCgHc |
f |
|
|
|
|
|
|
|
~öiFr |
I |
|
N |
0 |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
R |
|
к |
|
|
2.27 |
|
|
2.29 |
2 .5 0 |
|
|
|
Однако обработка этого эфира избытком гидрида натрия с по |
|||||||
следующим добавлением толуолсульфохлорида при -78° и |
|
метанола |
|||||
приводит к этиловому |
эфиру |
м-бензилоксиндолилиденукоусной |
ки |
||||
слоты (2.28) |
^ . |
|
|
|
|
|
|
Гидролиз |
эфиров |
типа |
(2.27) в щелочных условиях |
приводит к |
|||
образованию хинолоновых производных |
(2.29 и 2.30) ^ |
|
. В |
этих |
|||
же условиях этиловый |
эфир І-метилдиоксиндолилуксусной |
кислоты |
|||||
(2.31)- превращается в І-метилхинолон-4-карбоновую кислоту (2.30)
(R=CH~.) |
72 . |
? |
СООН |
Эфир (2.28) омыляѳтся водно-спиртовой |
щелочью в |
транс-иэо-' |
||
мер ((2 .3 2 ), т .п л . 160,5-163°), |
который |
при |
нагревании |
подверга |
ется изомеризации в цис-изомер |
(2 .33, |
т.пл . |
193-196°) |
, В |
диметилсульфоксиде при 60° за |
90 пишут изомер (2.33) |
превраща |
||
ется в смесь (2.32 |
- 2.33) в |
соотношении 3 :2 , тогаа |
как изомер |
|
(2.32) не претерпевает такого |
рода изомеризации |
^ |
|
|
По аналогии с |
рассмотренной здесь реакцией о кетонами про |
|||
веден и ряд других |
аналогичных превращений из"тинов, |
приводящих |
||
к образованию новых производных оксиндольного ряда. |
Например, |
|||
изатины легко взаимодействуют |
с лактонитрилом в |
присутствии раз- |
||
20
личных вторичных аминов, в результате чего синтезированы 2-ами- но-3-(диоксиндолил-3)пропионитридн (2.34) 73 .
R = Н,СН3, CHgOO, CgHgCHg J др.
R1= алкил, бензил .либо |
= ципери- |
|
|
динил, пирролидинил,морфолинил,4 - |
|
|
метилшшеразинил. |
|
R2 = |
Н, Br, СІ и др. |
|
2 .3 4 |
|
|
Конденсация альдольного |
типа между изатинами и |
4-пиколи- |
ном, а также 4-этилпиридином, |
и после,цущее восстановление об- |
|
разундихся при этом диоксиндольных производных (2.35) позволяет синтезировать шц.элилпипекодины (2 .3 6 ),(R3=H), и -алкилирование которых приводит к соединениям с анальгетической активноотью 74.
R,RZ- Н,СН3 ; R*= H.CHgO; /?3= Н, арил аралкил, |
пиридилэтил. |
,!(ля получения соединения (2.35) (R ,R 1,R 2 |
= Н), а также |
его с£-гшридильного аналога, предлагается ввести изатин во вза имодействие с хлоргядраташ иаридил-2- и ниридил-4-укоусной ки
слоты соответственно |
^ |
t |
|
|
|
|
Наконец. 3~(индолил~3)диоксиндол легко доступен в |
резуль |
|||||
тате взаимодействия индола с изатином также в присутствии |
ди- |
|||||
этиламина D , |
|
|
|
|
|
|
Соединение |
(2 .3 |
7 ), |
полученное по аналогичной |
. схеме |
~ из |
|
5-бромизатіта и метилового эфира 6-метилникотиновой |
кислоты, |
|||||
восстанавливали |
боргидридом натрия в иццолиновое |
производное’ |
||||
(2 .38), которое |
путем ряда несложных превращений дает |
|
смесь |
|||
21
(2,33) и его ствреоизомера, легко, |
однако, разделяющихся |
хро |
матографически. Циклизация соединения (2,39) в производное |
ли~ |
|
зергиновой кислоты (2.40) удается |
под действием амида натрия |
^ . |
Вг
|
2 . 3 9 |
2 . 4 0 |
|
|
||
Изатин реагирует |
с диазометаном |
очень энергично |
с |
образо |
||
ванием смеси .эпоксида |
’ (2.42) . З-оксикарбостирила |
(2.44) |
и его |
|||
метилового эфира |
7PL—RP . Промежуточное соединение |
в |
превращении |
|||
аналогичного типа удается уловить в |
случае введения |
в реакцию |
||||
І-мѳтилизатина: |
от реакционной смеси |
удаляют без нагревания эфир |
||||
и избыток диазометана и остаток обрабатывают небольшим избытком
димѳтилового |
эфира ацетилендккарбоновоіі киолоты, |
что позволяет |
||
получить аддукт (2.45) |
. По-ввдимому, в |
результате нер- |
||
воначальной |
нуклеофильной |
атаки карбонильной |
группы |
моле |
кулой |
диазометана |
образуется цвиттерион |
(2 .4 1 ).который впоо- |
|||||
ледотвии |
либо выделяет |
молекулу |
азота |
о |
образованием |
эпок |
||
сида |
типа (2 .4 2 ), |
либо |
превращается |
в |
<?С-оксидиазопроиз - |
|||
водное |
(2.43) путем прототроішой перегруппировки |
. |
||||||
|
Продукты типа |
(2.44) |
описаны также |
о диазоэтапом,феыилдив- |
||||
зометаяом и диазоукоуоным эфиром |
. |
|
|
|
||||
22
Аналогично протекает взаимодействие З-дицианметилѳноноищір-
лов о диаэосоединениями, которое позволяет синтезгровать |
соот |
|
ветствующие 2-окси-І,4-дигидрохинолиновые производные |
СИ |
: |
CN |
|
|
Некоторое распространение нашло превращение изатинов в 3 -за
мещенные оксиндолы через 3-диазооксиндолы (2 .4 7 ). Для синтеза
этих соединений можно использовать окисление изатин-З-гидразо-
нов окиоью ртути |
t |
обработку изатин-3-оксимов |
хлорами |
|||
ном |
или |
обработку |
изатин-З-(п-толуолоулъфонилгидразонов) |
|
||
(2.46) |
водной |
щелочью |
|
, или основной окисью алюминия |
. |
|
На практике большее применение нашел, однако, способ с исполь-*
зованиѳм п-толуолсульфонилгидразонов:
23
2.46 |
|
|
2.4-7 |
2,48 |
|
||
R = H„ CH, |
H, 5-CH-„, 5 -B r, |
5,7-”C12 , 5-H02 |
|
|
|
||
Устойчивость |
соединений |
(2.47) объясняют их существованием |
|||||
в виде гибрида структур (2.49 |
- 2 ,5 1 ), в котором, |
как |
полагают, |
||||
значительный вклад вносит, по-видимому/, диазоокясная |
структура |
||||||
(2.51) |
86 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и=н |
|
|
с |
а |
R= |
R |
|
X |
|
|
d® |
|
||
|
|
|
|
сн, |
|
||
2 . 4 9 |
|
|
|
2 .5 1 |
|
|
|
При обработке растворов |
соединений (2.47) в |
соответствую |
|||||
щем спирте минеральными кислотами или трехфтористым бором |
они |
||||||
превращаются в 3-алкоксиоксшідолы |
(2 .4 8 ). В случае |
наличия |
|
||||
электроотрицательных заместителей |
в молекуле исходного |
(2 .47), |
|||||
необходимо нагревание - |
эти вещества значительно менее реакционно |
|||||||||
споообны. |
Механизм реакции включает, |
по-видимому, |
|
протониро- |
||||||
зание, |
затем определяющую скорость процесса потерю азота и,на |
|||||||||
конец, |
захват нуклеофила |
или |
аниона. Уксусная |
кислота даже при |
||||||
нагревании не годитоя для этих целей, хотя другие |
карбоновые |
|||||||||
кислоты (муравьиная, хлоруксусная трифторукоусная)вызывают |
са |
|||||||||
мопроизвольное превращение 3-диазооксиндола при 20° |
|
и нике |
^ . |
|||||||
З-Метоксиоксиндол дает серию реакций, характерных для |
ок- |
|||||||||
синдолов с активированным атомом водорода у С^: |
присоединяет |
|||||||||
акрилонитрил, с пиперидином |
и параформальдегидом превращается |
|||||||||
в основание Манниха, а кипячением в уксусном |
ангидриде |
его |
||||||||
можно переводить в І-ацетильное производное |
. |
|
|
|
||||||
Из других превращений 3-диазооксиацолов следует |
отметить |
|||||||||
синтез изоиндиго из 3-диазооксиндола пиролизом в бензоле |
при |
|||||||||
200,° |
образование |
3,3-дибром-І-метилоксиндола из (2.52) и |
брома |
|||||||
п^и 20°, |
а таете |
фосфинового |
аддукта |
?.53) с |
трифенилфосфином |
|||||
1-Метилизатин-З-тозилгидразон °° . К слегка теплому раствору 3,22 г(0,02 мол) І-метшшзатина в 75 т абсолютного мета нола при интенсивном перемешивании прибавляют 3,72 г (0,02 мол)
Я-толуолоульфонилгидразина, Смесь слабо кипятят |
с |
перемешива |
|||||
нием один |
час, |
затем оставляют |
на ночь. Желтый |
осадок |
|
отфиль |
|
тровывают, |
промывают небольшим количеством холодного |
абсолют |
|||||
ного метанола и получают 6,17 т(93%) вещества с |
т .п л . 192-195° |
||||||
(из абс. спирта). |
|
|
|
|
|
||
І-Метил-З-диазооксиндол |
^6 . Раствор 1,5 |
г (0 ,00456 |
мол) |
||||
полученного тозилгидразона в 120 мл хлористого |
метилена |
|
пере |
||||
мешивают |
с 50 |
мл 0,1 н /Ѵа0Н(0,005 мол) при 20° |
в течение, двух |
||||
часов. Затем смесь слабо нагревают 2,5 часа, поддерживая объем хлористого метилена при 120 мл. Упариванием органического слоя досуха, на воздухе получают 0,726 г (92%) сырого диазокетона с т.пл. 84 -90°.Кристаллизацией из 50 и 95"» спирта т .п л . препарата доводят до 88-90°, Вещество предотавляет собой красно-коричневые
пластинки. NP(CgH^)^
х ! = ** t o —
Диазооксиндолы используются |
в качестве компонента |
свето- |
|||
|
„ |
88 |
. |
|
|
чувствительных покрытии |
|
|
|
||
Из многочисленных примеров применения реакции Гриньяра для |
|||||
синтеза диокоиндолов из |
изатинов |
отметим некоторые работы |
по- |
||
следншс лет |
ftQ—QT : |
|
|
|
|
25
Литийфенилацетилѳн о изатином дает З-окои-З-фенилэтинилокоиндол
3 (2.54) |
92 . |
|
|
|
|
|
|
|
|
Получение трифенил-(І-этилоксиндолилдцен)фоофорана |
(2.55) |
||||||||
описано |
в |
работе |
99 : |
|
|
|
|
|
|
С Х |
\ |
+ |
жиртиламин „ |
С |
Х |
І |
Р(сби5) 3 |
||
0 |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
k b |
|
|
|
С2Н5 |
2 |
55 |
|||
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
§ 2. Образование окоивдолов |
|
|
|
|
|
|
|
|
при окислении и метаболизме индолов |
|
|
|
|
|||
Под каталитическим воздействием пероксидазы хрена |
|
|
индолил-3- |
||||||
уксусная кислота окисляется в 3-метиленоксиндол. |
Это |
превраще |
|||||||
ние включает, по-видимому, участие боковой цепи |
и |
|
образование |
||||||
промежуточных оксиранов согласно схеме |
^ |
і |
|
|
|
|
|||
Пѳроксидаза" японской редиски в присутствии перекиси |
во |
|
дорода способствует превращению индолил-3-уксусной |
кислоты |
в |
З-окои-З-мѳтилоксиндол и индол-З-альдегид 9® . 0 6 |
образовании |
|
этих же продуктов при метаболизме гѳтероауксина сообщали и дру
гие |
авторы |
. |
|
|
|
При изучении метаболизма индольных оовдиьлшй Basidiomyce- |
|||
te s |
было |
найдено, что Hygrophorua |
оопісив превращает |
трипта- |
мин и индолил-3-уксусную кислоту с |
хорошим выходом в |
оксиндо- |
||
26
|
|
|
|
no |
, Несколько ранее |
сообщалось |
об |
об |
|||
лил-3-y ксусную киолоту |
|||||||||||
наружении этой же кислоты в |
маисовом экстракте |
99 |
. Авторы по |
||||||||
лагают, |
что |
|
оксидаза |
Hygrophorue сопісиѳ |
характерна |
|
лишь |
||||
для данного |
|
штамма, |
потому |
что окоидаза |
другого |
штамма, |
Ompha- |
||||
lia fla v id a , |
катализирует превращение |
шдолил-З-уксусной |
кис |
||||||||
лоты в |
3-метшюксиндол іии . |
|
|
|
Hygrophorue |
||||||
Помимо триптамина и идцолил-3-y ксуоной |
кислоты |
||||||||||
conious |
производит оксиндолйл-3-уксусную киолоту |
также |
из |
||||||||
3-(3-кетобутил)индола, триптофола, N -мѳтилтриптамина, |
трипто |
||||||||||
ф а н а ^ , |
N |
-диметилтриптамина и индолилпропионовой |
кислоты. Это, |
||||||||
однако, |
не |
удаетоя в |
случае |
N -ацетилтриптофана и |
3-(3-оксибу- |
||||||
тил) |
индола |
9® . |
|
|
|
|
|
|
Штамм |
Chromobacterium ѵіоіасеиш |
АТСС |
превращает |
-трип- |
||
тофан |
и индол в пигмент |
виолацѳин |
ІРТ-ІОЗ |
, для которого |
не |
||
|
■ |
||||||
давно |
было |
установлено |
строение (2.56) |
: |
|
||
Оксиндол и его производные обнаружены среди продуктов ме таболизма и других соединений индола. Н?пример, среди продуктов, выделенных в результате инкубации индола-2-C14 с препаратом из крысиной печени, идентифицированы оксиндол, 5-окстксиндол,И5£-
тин, индоксил, антраниловая кислота и |
н-йюрьшлантраниловая к®~ |
||||||
лота |
тгя . Гидрокоилирование |
Cg-оксиндола следует считать |
скэ- |
||||
рее |
вторичным процессом,ч, |
что подтверждено дополнительными |
опы- |
||||
тами |
на |
крысах, кроликах |
и л. .рогале свинках |
. |
|
||
|
Прямое превращение 1,3-диметюіиндола в 1,3-димѳтилокоиадоя |
||||||
удается |
с помощью перекиси бензоила, |
причем выход продукта |
в |
||||
данном |
случае составляет |
28% |
. Под действием того же окис |
||||
лителя |
І-метішшдол образует |
56% І-мѳтилиндоксилбензоата |
на |
||||
ряду |
с небольшими количествами І-метилоксиндола и І-метилиндок- |
||
сила |
. |
|
|
|
В отдельных случаях индолины, по-видимому, |
также |
могут слу |
жить |
исходными веществами для окислительного превращения в про |
||
изводные оксиндола. Например, 3 ,3-диме тилиндолин |
под |
действием |
|
27
гипохлорита |
трет, бутила |
в хлороформе в присутствии избытка аце |
||||
тата натрия |
превращается |
в І,5,7~трихлор~3, З-диметилоксиндол |
||||
(2 ,5 7 ). Гидрирование на |
скелетном никеле |
позволяет |
селективно |
|||
удалить .один |
атом хлора |
из молекулы этого |
соединения |
о образо |
||
ванием 5,7-дихлор-3,3-димѳтилоксиндола (2 .5 8 ), |
а остальные |
два |
||||
атома удается удалить в |
результате дальнейшего |
гидрирования |
на |
|||
палладиевом катализаторе |
• |
|
|
|
|
|
2.57
За несколько дней при 20° тетраокись осмия в безводном эфи ре, содержащем пиридин, окисляет 2 - замещенные индолы по следую щей схеме 109 :
|
|
R=C 6H5 трет. С4Н9 |
|
R =» |
н, СН^ |
|
|||
При этом не |
удалось, |
однако, |
выделить |
продукты |
окисления индола |
||||
и 2-метилиндола. |
|
|
|
|
|
|
|
||
Три продукта - |
гидроперекись индоленина |
(2 .5 9 ), |
3-метял- |
||||||
3-оксиоксиндол |
(2.60) |
и ацетофеноновое |
производное (2.61) |
||||||
образуются |
при |
барботировании кислорода |
через |
гексановый рас |
|||||
твор 2-изопропил-З-метилиндола в присутствии |
азобис(изобути- |
||||||||
ронитрила). Для |
объяснения |
путей |
их |
образования |
авторы |
||||
предлагают |
следующую |
схему |
: |
|
|
|
|
||
28
Дня объяснения |
окисления 2-бензил-З-фенилиндола |
предда- |
гается другая схема |
: |
|
С И |
°6Н5 |
° 6 Н5 |
|
||
СН2С6Н5 |
• Г^сн2с6н5 4 ^ N ^ c n 2-c éH5 |
|
2 „62 |
|
Н Х н |
|
|
29