Клеточные медиаторы

Вазоактивные амины — гистамин и серотонин — одни из основных клеточных медиаторов воспаления.

• Источник — тучные клетки, базофилы и тромбоциты.

• Синтезируются и накапливаются эти амины как предсуществующие медиаторы в секреторных гранулах указанных клеток и высвобождаются путем их дегрануляции.

• Дегрануляция происходит под влиянием ИК «флогоген-антитело», анафилатоксинов СЗа и С5а, катионных белков, лизосомальных ферментов, активных форм О2 и азота, нейропептидов, цитокинов (IL-1, IL-8 и др.).

Серотонин:

• Содержится в тучных и энтерохромаффинных клетках, но главный источник — тромбоциты.

• В физиологических концентрациях — вызывает спазм сосудов.

• В высокой концентрации — сосудорасширяющее действие, вызывает контракцию эндотелиоцитов венул и повышает проницаемость их стенки.

• Серотонин — медиатор боли, стимулирует макрофаги в очаге воспаления.

Гистамин:

• Через Н₂-рецепторы расширяет артериолы и угнетает эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов, а через Н₁-рецепторы суживает венулы, повышая внутрикапиллярное давление, и стимулирует эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов.

• При обычном течении воспаления гистамин действует через Н₂-рецепторы на нейтрофилах, ограничивая их функциональную активность, и через Н₁-рецепторы на моноцитах/макрофагах, стимулируя их.

• Наряду с провоспалительными эффектами он оказывает противовоспалительное действие.

• Гистамин осуществляет двунаправленную регуляцию пролиферации, дифференцировки и функциональной активности фибробластов и участвует в репаративных процессах.

Лизосомальные ферменты — одни из важнейших медиаторов воспаления, поскольку лизируют м/о и детрит.

• Основные источники — фагоциты.

• Высвобождаются при активации (дегрануляции), повреждении и гибели клеток, фагоцитозе.

• Особо важны нейтральные протеазы — эластаза, коллагеназа и катепсины, которые, кроме лизиса м/о, вызывают деградацию эластина, коллагена и других матриксных белков, что приводит к деструкции внеклеточного матрикса и вторичной альтерации.

• Нейтральные протеазы повышают проницаемость стенки сосудов (путем литического повреждения), вызывают хемотаксис лейкоцитов и усиливают фагоцитоз. Они расщепляют до активных продуктов С3 и С5, кининоген, факторы свертывания крови, вызывают дегрануляцию тучных клеток, активируют моноциты/макрофаги, фибробласты и лимфоциты.

• Чрезмерные эффекты контролируются ингибиторами протеаз, присутствующими в норме в тканевой жидкости и плазме крови (α₁ -антитрипсин (главный ингибитор нейтрофильной эластазы) и α₂-макроглобулин).

• Дефицит этих ингибиторов может привести к пролонгированной активации лизосомальных ферментов и чрезмерной тканевой деструкции.

Неферментные катионные белки — содержатся в лизосомных гранулах и обладают выраженной микробицидностью, индуцируют дегрануляцию тучных клеток, адгезию и эмиграцию лейкоцитов.

Нейропептиды — содержатся в С-волокнах чувствительных (афферентных) нервов и высвобождаются при раздражении нервных окончаний (вещество Р, нейрокинин А)

• Опосредуют боль, вазодилатацию, повышение проницаемости стенки сосудов как непосредственно, так и путем индукции дегрануляции тучных клеток, усиливают дегрануляцию, адгезию и хемотаксис нейтрофилов.

Ацетилхолин — высвобождается в очаг воспаления в значительных количествах при раздражении окончаний парасимпатических нервов. Он вызывает расширение сосудов и развитие артериальной гиперемии, активирует лейкоциты, потенцирует боль.

Метаболиты арахидоновой кислоты (эйкозаноиды) — вновь образующиеся липидные медиаторы.

• Арахидоновая к-та высвобождается из фосфолипидов клеточных мембран при действии фосфолипаз, которые активируются флогогеном и медиаторами.

• Главный источник метаболитов арахидоновой кислоты при воспалении — лейкоциты, тучные клетки, эндотелиоциты, тромбоциты.

• Метаболизм происходит преимущественно по одному из двух главных энзиматических путей:

• циклооксигеназному, в результате чего образуются PG и тромбоксаны,

• липоксигеназному — с образованием LT и LX.

PAF — медиатор, происходящий из фосфолипидов клеточных мембран.

• Основной источник — нейтрофилы, моноциты, базофилы, тучные клетки, эндотелиоциты, тромбоциты.

• Стимулирует тромбоциты, вызывает расширение сосудов и спазм гладкой мускулатуры, повышает адгезию, хемотаксис, дегрануляцию лейкоцитов и усиливает окислительный взрыв, в процессе которого образуются АФК, стимулирует синтез других медиаторов, особенно эйкозаноидов.

Цитокины — вновь образующиеся полицентилные медиаторы, которые изначально являются медиаторами иммунного ответа (IL, IFN, медиаторы из группы ТNF, ТGF, колониестимулирующие гемопоэтические факторы, хемокины и др).

• Цитокины отличаются от гормонов по ряду признаков:

1. одни и те же цитокины вырабатываются различными типами клеток, могут действовать на разные клетки-мишени (плейотропность) и иметь множество биологических эффектов (избыточность д-я);

2. разные цитокины обладают сходными биологическими эффектами;

3. действие на клетку-мишень одновременно нескольких цитокинов может приводить к разным (иногда разнонаправленным) эффектам;

4. цитокины — короткодистантные медиаторы (аутокринный или паракринный тип д-я).

• Основные эффекты цитокинов — активация или подавление пролиферации клеток, их дифференцировки и функциональной активности.

• Свое д-е цитокины осуществляют через специфические высокоаффинные рецепторы на клетках-мишенях.

• Цитокины синтезируются преимущественно моноцитами/макрофагами и лимфоцитами.

• Цитокины:

• провоспалительные (IL-1, IL-6, TNFa)

• противовоспалительные (IL-4, IL-10, IL-13, TGFß и др.).

Хемокины — медиаторы миграции лейкоцитов в очаг воспаления.

• Мишенью их действия являются лейкоциты. (Типичные представители СХС-хемокинов — IL-8 - хемоаттрактант для нейтрофилов).

• Хемокины обладают ангиогенными свойствами, повышают сродство лейкоцитарных адгезивных молекул (интегринов) к их лигандам на поверхности эндотелиальных клеток, участвуют в регуляции образования и состава клеточного инфильтрата в очаге воспаления.

АФК — высокореакционные, в том числе радикальные, соединения, образующиеся в р-те неполного восстановления кислорода.

• АФК образуются в фагоцитах при активации фермента НАДФН-оксидазы.

• Генерация АФК сопряжена с метаболическим (дыхательным, окислительным) «взрывом» в стимулированных фагоцитах.

• АФК необходимы для разрушения фагоцитированного материала в лизосомах, а при высвобождении из нейтрофилов и макрофагов оказывают деструктивное действие на внеклеточно расположенные м/о.

• АФК осущ. умерщвление (киллинг) м/о, подготавливая их для дальнейшего лизиса лизосомальными ферментами и CSb-C9, а также опосредуют повреждение собственных клеток в ходе вторичной альтерации.

• АФК нефагоцитирующих (немиелоидных) клеток влияют на тонус сосудов, контролируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, активируют Т-лимфоциты.

Активные формы азота (оксид азота (NO), диоксид азота (NO₂), пероксинитрит (ONOО^-) и др. соединения) — являются цитотоксическими медиаторами повреждения.

• Образование NO° происходит при окислении L-аргинина с участием ферментов - NO-синтаз.

• NO обладает широким спектром биологического действия — является нейромедиатором, вызывает расслабление гладкой мускулатуры и вазодилатацию, предотвращает агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов к эндотелию.

• NO участвует в реакциях окислительного фосфорилирования и образовании активированных метаболитов кислорода в митохондриях, регуляции внутриклеточной концентрации ионов кальция и активности ряда ферментов, потребления О2 в тканях, является ингибитором радикалов и оказывает защитное действие на клетки и ткани в условиях окислительного стресса.

Другие медиаторы — действие направлено на регуляцию связанных с его развитием р-ии, их усиление или ослабление, обеспечение комплексности действия и последовательности включения различных медиаторов в патогенезе воспалительных явлений.