КФ 2

постоянную концентрацию препарата в крови, а следовательно, избегать колебания активности симпатоадреналовой системы.

Стабильное гипотензивное действие БАБ развивается через 3-4 нед после начала приема препарата. Оно устойчиво и не зависит от физической активности и психоэмоционального состояния пациента.

При назначении БАБ в качестве монотерапии они существенно снижают АД у 50-70% больных. Гипотензивное действие БАБ усиливается в сочетании с мочегонными препаратами, блокаторами медленных кальциевых каналов, α-адреноблокаторами, ИАПФ.

Принципы выбора БАБ у больных с АГ в зависимости от сопутствующих заболеваний, синдромов или состояний приведены в табл. 10-13.

Контроль за эффективностью и безопасностью применения БАБ

Поскольку исходный уровень симпатической активности у разных пациентов неизвестен, в начале лечения препараты назначают в минимальных терапевтических дозах, постепенно повышая их до получения клинического эффекта (титрование дозы). Критерием правильно подобранной дозы считают уровень АД. Удлинение

интервала PQ на ЭКГ указывает на нарушение атриовентрикулярной проводимости и требует отмены или коррекции дозы препарата. Необходимо контролировать сократительную функцию сердца с помощью дополнительных методов исследования (ЭхоКГ). У больных пожилого и старческого возраста в начале лечения дозу БАБ уменьшают в 2-4 раза от среднетерапевтической. Подобранную дозу можно назначать длительно в качестве поддерживающей терапии благодаря тому, что толерантности к БАБ не наступает.

Критерии эффективности и безопасности

• Клинические:

-ЧСС в покое должна быть около 60 в минуту (не менее 50); при умеренной физической нагрузке (при приседании, велоэр-гометрии) ЧСС не должна возрастать выше 100-120 в минуту;

-снижение АД;

-отсутствие нарастания признаков сердечной недостаточности.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

(ЛПНП и ЛПОНП, а также ЛПВП). Нежелательные лекарственные реакции

Побочные эффекты отражают неспецифическую блокаду β1-или β2-адренорецепторов. Для их устранения необходима полная отмена препарата или ограничение дозы. Основные НЛР, свойственные БАБ, перечислены ниже.

• Обусловленные в основном блокадой β2-адренорецепторов:

-бронхоспазм;

-расстройства периферической сосудистой системы (похолодание конечностей; обострение синдрома Рейно, перемежающейся хромоты);

-ухудшение церебрального кровотока, проявляющееся в ряде случаев чувством усталости, сонливости;

-возможность гипогликемического состояния у больных СД (БАБ - антагонисты адреналина в отношении его гипергли-кемического действия, в частности угнетается гликогенолиз в печени). Допустимо назначение БАБ, особенно кардиоселек-тивных, больным с компенсированным СД;

-повышение концентрации ХС в крови из-за антагонизма с адреналином, обладающим липолитическим действием (концентрация общего холестерина не меняется, содержание ХС ЛПВП снижается, ХС ЛПОНП повышается). Однако эти изменения не обязательно ведут к атерогенезу.

• Обусловленные в основном блокадой β1-адренорецепторов:

- АВ-блокада.

• Обусловленные блокадой β1- и β2-адренорецепторов:

-прямое влияние на ЦНС (для жироростворимых препаратов) - бессонница, тревожные сны, галлюцинации, редко - депрессия;

-постуральная гипотензия;

-импотенция.

Меньшее значение имеют следующие фармакологические эффекты БАБ.

•Усиление моторики ЖКТ, что может проявляться болями в животе, рвотой, диареей, реже - запором.

•Расслабление мышцы, выталкивающей мочу. Это может доставлять дискомфорт больным с гиперплазией предстательной железы, полезно при лечении недержания мочи, особенно невроген-ного характера.

•Окуломукокутанный синдром. Возможно снижение секреции слезных желез (данный эффект может приводить к развитию конъюнктивита или кератоконъюнктивита, особенно у пациентов, носящих контактные линзы).

Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов

•БА.

•Инсулинозависимый СД.

•Обструктивные заболевания периферических сосудов.

•Нарушение сердечной проводимости.

•Кормление грудью - относительное противопоказание. Некоторые БАБ накапливаются в грудном молоке

(надолол). Прием БАБ в адекватной дозе, 1-2 раза в сутки, назначение кардиоселективных препаратов уменьшают риск нежелательных эффектов.

• Феохромоцитома. Возможно развитие ГК при назначении препаратов без α-блокирующей активности.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Беременность с появлением высокоселективных БАБ перестала быть противопоказанием для назначения этой группы препаратов.

Следует учитывать возможность резкого ухудшения течения ИБС и АГ при внезапном прекращении приема БАБ (синдром отмены). При этом наблюдаются учащение приступов стенокардии, повышение АД, увеличение агрегации тромбоцитов. БАБ необходимо отменять постепенно, с уменьшением дозы на 50% в неделю.

Взаимодействие β-адреноблокаторов с другими

лекарственными средствами

Усиливается антиангинальный эффект при сочетании БАБ с нитратами, уменьшаются побочные эффекты нифедипина, свя-

занные с активацией симпатоадреналовой системы. Сочетание с верапамилом считают эффективным, но в результате аддитивного действия возможны нежелательные эффекты (брадикардия, АВ-блокада, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность). Усиливается брадикардия, вызываемая дигоксином. Усиливается действие барбитуратов. Потенцируется отрицательное инотропное действие хинидина, прокаинамида. При назначении БАБ с клони-дином отмечаются снижение АД и брадикардия, особенно при вертикальном положении больного. Сочетание с амиодароном усиливает антиаритмическое и антиангинальное действие. Рекомендуется избегать ингаляционного наркоза с эфиром диэтиловым, циклопропаном, хлороформом из-за усиления β- блокирующего эффекта (безопасен галотан).

В дополнение к этому необходимо отметить, что препараты, которые уменьшают активность микросомальных ферментов печени (циметидин, хлорпромазин), замедляют элиминацию липофильных БАБ. Средства, повышающие активность микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, рифампицин), а также курение, наоборот, ускоряют элиминацию липофильных БАБ и практически не влияют на метаболизм гидрофильных БАБ.

Характеристика основных препаратов

Неселективные β-адреноблокаторы

Пропранолол (Обзидан*) - своеобразный эталон средств с β-адреноблокирующей активностью. Биодоступность при приеме внутрь составляет 36x10%. Примерно 93% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т1/2 составляет 2-3 ч (у больных с печеночной недостаточностью Т1/2 увеличивается). Объем распределения - 3,9 л/кг. Препарат подвергается биотрансформации в печени с образованием активных метаболитов. Только 0,5% от дозы выводится почками. Препарат принимают с интервалом 4-6 ч.

Надолол (Коргард*). Отличается от других препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функции почек. Антиангинальная активность выше, чем у пропрано-лола. Кардиодепрессивное действие выражено в меньшей степени. Биодоступность надолола при приеме внутрь составляет 30x10%. Только 30% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т1 / 2 надолола составляет 20-24 ч (у больных с почечной недостаточностью Т1 / 2 увеличивается). Эффективная концентрация

достигается через 6-9 сут приема. Объем распределения - 2,1 л/кг. В ходе метаболизма неактивные метаболиты не образуются. До 76% от дозы выводится почками.

Пиндолол (Вискен*). Вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект, чем пропранолол. В меньшей степени, чем другие неселективные БАБ, влияет на β2-адренорецепторы. Более безопасен при бронхоспазме и СД. При АГ эффект пиндолола ниже, чем у пропранолола.

Пиндолол практически полностью всасывается в ЖКТ, его биодоступность при приеме внутрь составляет 95%, только 40% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т1/2пиндолола составляет 3-4 ч. Объем распределения - 2,0 л/кг. В ходе метаболизма неактивные метаболиты не образуются. Около 35-40% от дозы выводится почками. Препарат принимают внутрь 3-4 раза в сутки.

Кардиоселективные БАБ

Атенолол (Теноретик*) - селективный β1-адреноблокатор без собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Препарат можно принимать 2 раза в сутки, он обладает слабой кардиоселективностью, практически лишен центрального побочного действия. К достоинствам препарата относится низкая стоимость.

Биодоступность атенолола при приеме внутрь составляет 40±10%. Только 5% препарата в крови находится в связанном состоянии. Т1 /2 составляет 6-7 ч, Т1/2 значительно увеличивается у больных с ХПН. Объем распределения - 0,7 л/кг. Около 85% препарата выводится почками, и при ХПН необходима коррекция дозы.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Метопролол (Беталок*, Беталок-ЗОК*). Кардиоселективный β1-адреноблокатор с собственной симпатомиметической активностью. Биодоступность при приеме внутрь составляет 50%, подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в печени, активных метаболитов не имеет. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в высоких концентрациях в грудном молоке. Т1/2 колеблется от 3до7 ч, увеличение Т1/2 отмечают у лиц, относящихся к категории «медленных» метаболизаторов (см. гл. 9). Объем распределения - 5,6 л/кг. Только 5% дозы выводится почками, и при почечной недостаточности значимой кумуляции в организме не наблюдается, у больных с циррозом печени биотрансформация замедляется. Гипотензивный эффект наступает быстро: систолическое АД начинает снижаться уже через 15 мин. Назначают при АГ и стенокардии 2 раза в сутки.

Бисопролол (Конкор*) - один из наиболее селективных β1-адреноблокаторов. Оказывает гипотензивное, антиаритмическое,

антиангинальное действие. В терапевтических дозах не обладает внутренней симпатомиметической активностью и клинически значимыми мембраностабилизирующими свойствами. Абсорбция - 80-90%, прием пищи не влияет на абсорбцию, время достижения Стах - 2-4 ч, связь с белками - 26-33%, биотрансформация в печени, Т1/2-9-12 ч, экскреция - почками (50% в неизмененном виде), менее 2% - с фекалиями. Проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и плацентарный барьер - низкое, секреция с грудным молоком - низкая.

Бисопролол обеспечивает контролируемое снижение АД, зависящее от дозы препарата, плавно снижает АД на протяжении суток, в том числе в ранние утренние часы, его можно принимать длительное время без развития толерантности. Высокая β-селективность позволяет применять бисопролол у особых групп пациентов: больных СД, нарушением липидного обмена; два пути выведения позволяют назначать бисопролол больным с нарушением функций печени и почек, а также для лечения ХСН (вызывает регрессию гипертрофии миокарда).

Бетаксолол (Локрен*). Не обладает внутренней симпатомиме-тической активностью. При назначении в высоких дозах обладает мембраностабилизирующим действием. Около 89-95% всасывается из ЖКТ, примерно половина препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т1/2 бетаксолола составляет 14-22 ч. Объем распределения - 6,1 л/кг. Подвергается биотрансформации в печени, метаболиты фармакологической активностью не обладают и выводятся почками. Около 15% дозы выводится почками в неизмененном виде. Бетаксолол назначают 1 раз в сутки.

Препараты с комбинированным механизмом действия

Биодоступность при приеме внутрь составляет 25%, через 2 ч достигая максимальной концентрации в крови. На 50% связывается с белками плазмы. Т1/2 лабетолола® составляет 6-8 ч. Объем распределения - 9,4 л/кг. Подвергается биотрансформации в печени. В ходе метаболизма неактивные продукты не образуются. Только 5% от дозы выводится почками. При почечной недостаточности выведение препарата значимо не меняется.

Карведилол (Дилатренд*) - блокатор α1- и β12-адренорецепторов. Блокада β1-адренорецепторов приводит к снижению частоты и силы сердечных сокращений без резкой брадикардии, снижению проводимости. В результате блокады α1-адренорецепторов расширяются периферические сосуды. Блокада β2-адренорецепторов вызывает некоторое повышение тонуса бронхов, сосудов микроциркуляторно-го русла, усиление тонуса и перистальтики кишечника.

Быстро всасывается при приеме внутрь, прием пищи может уменьшить степень адсорбции, но не уменьшает ее интенсивность. При одновременном приеме с пищей уменьшается риск развития ортостатической гипотензии. Биодоступность карведилола - 25-35%. Имеет место эффект первого прохождения через печень, на интенсивность метаболизма могут оказать влияния ингибиторы CYP2D6. Т1 / 2 составляет 7-10 ч.

Наиболее серьезной НЛР при приеме карведилола считают орто-статическую гипотензию (около 2% случаев), из-за этого после первого назначения препарата больной должен несколько часов находиться в положении сидя или лежа. Иногда после приема карведилола возникают боль в грудной клетке, нарушение толерантности к глюкозе; сонливость, проходящая через 7-10 сут регулярного приема препарата. Карведилол принимают внутрь 1-2 раза в сутки.

Небиволол (Небилет*) - это БАБ нового поколения, обладающий высокой селективностью в отношении β1- адренорецепторов, отличающийся от прочих препаратов этого класса непосредственным сосудорасширяющим действием путем стимуляции выработки эндотелием оксида азота. Его назначают для лечения АГ, ИБС, ХСН. Побочные эффекты, свойственные другим БАБ, наблюдаются значительно реже. Не требуется титрования дозы для получения необходимого эффекта.

10.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БЛОКАТОРОВ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ

КАНАЛОВ

БМКК - ЛС, которые, блокируя мембранные каналы клеток, препятствуют току ионов кальция.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Классификация блокаторов медленных

кальциевых каналов

Существует несколько вариантов классификации БМКК. А. По химической природе.

•Фенилалкиламины (верапамил).

•Бензотиазепины (дилтиазем).

•Дигидропиридины (нифедипин, низолдипин*3, амлодипин).

•Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин®).

Особенности строения препаратов из разных химических групп определяют различия в тканевой избирательности (табл. 10-14). Так, фенилалкиламины (верапамил) действуют преимущественно на сердце (особенно на проводящую систему) и в меньшей степени на артериальные сосуды. Дилтиазем примерно в равной степени действует на проводящую систему сердца и сосуды. Дигидропиридины (нифедипин), напротив, преимущественно влияют на артериальные сосуды и в незначительной степени на сердце. Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин®) избирательно влияют на артериальные сосуды головного мозга.

Таблица 10-14. Селективность (сосуды/миокард) и фармакологическое действие различных БМКК

Б. Существует деление БМКК по длительности действия.

•Короткодействующие препараты: верапамил, нифедипин, дил-тиазем.

•Длительно действующие препараты: изоптин SR 240*, алтиазем РР*, адалат SR, амлодипин.

Недостатком БМКК короткого действия считают частое суточное колебание концентрации препарата в крови, следовательно, неустойчивый эффект. Длительно действующие препараты представлены двумя подгруппами.

• Специальные лекарственные формы с замедленным высвобождением короткодействующего препарата:

-ретард формы в виде таблеток или капсул с медленным выходом препарата из лекарственной формы (изоптин SR 240*, алтиазем РР*);

-рапид-ретард формы с двухфазным высвобождением препарата (адалат CL*>);

-лекарственные терапевтические системы суточного действия (адалат GITS*3).

• Новые производные дигидропиридинов: нитрендипин, амлоди-пин и др.

Существует также деление БМКК по поколениям. В частности, к первому поколению относят короткодействующие препараты, а ко второму - длительно действующие ЛС.

Фармакокинетика блокаторов медленных кальциевых каналов

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Фармакокинетические параметры основных БМКК представлены в табл. 10-15 и 10-16.

Таблица 10-15. Фармакокинетические параметры некоторых БМКК (часть 1)

Таблица 10-16. Фармакодинамические параметры некоторых БМКК (часть 2)

Фармакодинамика блокаторов медленных кальциевых каналов

Ионы кальция выполняют особую функцию в поддержании функциональной активности клеток. Они регулируют сокращение мышечных волокон, выделение медиаторов нервными клетками, секрецию ферментов и гормонов. Значение внеклеточного и внутриклеточного кальция в сокращении различных типов мышц неодинаково. Например, для сокращения скелетной мышцы расходуется только кальций, находящийся в саркоплазматическом ретикулуме. Сокращение сердечной мышцы на 95% обеспечивается кальцием из саркоплазматического ретикулума, на 5% - внеклеточным «затравочным» кальцием. В клетках гладких мышц сосудов саркоплазматический ретикулум не развит, и сокращение почти полностью зависит от внеклеточного кальция. Для поступления кальция в клетку используются ионные каналы: потенци-алзависимые и рецепторзависимые. Потенциалзависимые каналы открываются при изменении мембранного потенциала. Различают несколько типов потенциалзависимых кальциевых каналов: L, Т, N, P, R.

БМКК блокируют L- и T-кальцийпроводящие каналы гладкомы-шечных клеток и снижают поступление в них кальция. Этот механизм приводит к снижению сердечного выброса (фенилалкиламины и бензотиазепины), уменьшению периферического сопротивления артериол (дигидропиридины) и снижению АД. Затем активируется симпатоадреналовая система и РААС. При этом фенилалкиламины и бензотиазепины нейтрализуют стимулирующее влияние катехо-ламинов на миокард путем прямого кардиодепрессивного действия, а применение дигидропиридинов (особенно короткого действия) может привести к тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде.

Препараты этой группы снижают тонус коронарных сосудов и увеличивают коронарный кровоток. Расслабление артериол под влиянием БМКК существенно снижает постнагрузку на сердце. Перечисленные эффекты создают щадящие условия для сердечной деятельности и увеличивают доставку кислорода к миокарду. Эти ЛС обладают кардиопротективными свойствами: уменьшают повреждение митохондрий в кардиомиоцитах, увеличивают концентрацию АТФ, стимулируют коллатеральный кровоток в ише-мизированном миокарде. При АГ они вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ.

Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм синусового АВ-узла и эктопических очагов, уменьшают проводимость в АВ-узле и увеличивают эффективный рефрактерный период предсердий.

БМКК оказывают благоприятное влияние на почки. Они снижают тонус почечных артерий, улучшают клубочковую фильтрацию и увеличивают выделение почками натрия, что способствует гипотензивному действию.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Препараты этой группы угнетают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенными свойствами. БМКК назначают при АГ, ИБС, аритмиях, гипертрофической кардиомиопатии, нарушениях мозгового кровообращения.

Контроль за эффективностью и безопасностью БМКК

При назначении БМКК необходимо контролировать АД, ЧСС, проводимость (дигидропиридины учащают ритм, фенилалкиламины и бензотиазепины - урежают ритм, снижают проводимость и удлиняют интервал PQ), а также сократимость миокарда (ЭхоКГ).

Кроме того, необходимо учесть, что при применении короткодействующих дигидропиридинов (нифедипина) для лечения АГ повышается риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует избегать назначения короткодействующих препаратов больным, перенесшим ИМ. Не рекомендовано при гипертонических кризах принимать короткодействующие формы нифедипина, поскольку они вызывают резкое снижение АД и тем самым могут провоцировать развитие ишемии миокарда, головного мозга и почек. Длительно действующие формы верапамила, дилтиазема, нифедипина переносятся лучше. Длительный прием БМКК нежелателен при систолической дисфункции ЛЖ, синдроме слабости синусового узла, АВ-блокаде II-III степени, в начале беременности и в период лактации.

Нежелательные лекарственные реакции

Существенные НЛР при назначении БМКК в терапевтических дозах отмечают редко. Основные НЛР разделяют на три группы.

•Влияние на сосуды: головная боль, головокружение, приливы у 7-10% пациентов, сердцебиение, отеки стоп у 5- 15% больных, преходящая гипотония.

•Влияние на сердце: снижение проводимости и силы сердечных сокращений (особенно у верапамила), брадикардия (верапамил и дилтиазем - у 25% больных).

•Желудочно-кишечные расстройства (запор у 20% больных, диарея, тошнота - у 3%).

Противопоказания к применению

Препараты не назначают при кардиогенном шоке, выраженной брадикардии, артериальной гипотонии, сердечной недостаточности.

Взаимодействия блокаторов медленных кальциевых каналов с другими лекарственными

средствами

Лекарственные взаимодействия представлены в табл. 10-17.

Характеристика основных препаратов

Верапамил (Изоптин*) - производное фенилалкиламинов. Первый БМКК. Оказывает антиаритмическое, антиангинальное и гипотензивное действие, снижает потребность миокарда в кислороде путем уменьшения сократимости миокарда и ЧСС. Вызывает расширение коронарных артерий и увеличение коронарного кровотока. Как антиаритмик эффективен при наджелудочковых аритмиях (подробнее см. главу 13).

Дилтиазем - производное бензотиазепинов. По фармакодинами-ческим свойствам дилтиазем занимает промежуточное положение между верапамилом и нифедипином. Он снижает активность синусового узла и угнетает атриовентрикулярную проводимость в меньшей степени, чем верапамил, а на общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) влияет меньше, чем нифедипин.

Дилтиазем подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболита - дезацетилдилтиазема, выводится почками, преимущественно в виде метаболитов и только 2-4% препарата экскретируется в неизмененном виде.

Препарат назначают при АГ, для профилактики приступов стенокардии, в том числе и вазоспастической (стенокардии Принцметала), над-желудочковых аритмий (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, мерцание предсердий, трепетание предсердий, экстрасистолия).

Препарат противопоказан при синдроме слабости синусового узла, нарушении атриовентрикулярной проводимости.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi