КФ 2
.pdfФармакодинамика. Глюкокортикоидные препараты для местного (интраназального) применения - наиболее активные противовоспалительные средства, применяемые при лечении аллергического ринита. Они оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие. Повышают продукцию липомодулина (ингибитора фосфолипазы А), тормозят освобождение арахидоновой кислоты, угнетают синтез продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклических эндоперекисей и проста-гландинов. Эти препараты уменьшают воспалительную экссудацию и продукцию лимфокинов; тормозят высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления. Не обладают минералокортикоид-ной активностью.
Препаратам этой группы свойственна высокая местная активность. По степени местного действия будесонид, флутиказон, моме-тазон в 100 раз и более превосходят дексаметазон. Глюкокортикоиды для интраназального введения эффективны в отношении всех симптомов ринита, кроме того, они снижают гиперактивность слизистой оболочки носа, а у больных с полипами полости носа приводят к уменьшению размеров этих образований.
НЛР. Глюкокортикоиды способны вызывать сухость полости носа, реже у больных при длительном приеме этих ЛС может развиться кандидоз слизистых оболочек носоглотки. В качестве НЛР были опи-
саны кровотечения из носа. Благодаря своей низкой биодоступности риск воздействия на гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковую систему минимален.
Противопоказания к местному назначению глюкокортикоидов включают в себя гиперчувствительность, грибковые инфекции органов дыхания. Эти ЛС не следует назначать при ветряной оспе, а также в период беременности и лактации. Детям глюкокортикоиды назначают с осторожностью.
В настоящее время для лечения аллергического ринита чаще всего применяют будесонид, флутиказон, флунизолид® (клиническая фармакология этих препаратов рассматривается в гл. 20), а также мометазон.
Мометазон
Фармакодинамика. Действие проявляется при нанесении таких доз, которые не вызывают системных эффектов. Начало клинически значимого эффекта отмечается в течение первых 12 ч после первого использования препарата.
Фармакокинетика. При интраназальном применении системная биодоступность - менее 0,1%.
19.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ДЕКОНГЕСТАНТОВ
Деконгестанты - сосудосуживающие средства, применяемые для симптоматического лечения заложенности носа у больных с ринитами, синуситами и гриппом.
Лекарственные формы, предназначенные для приема внутрь (фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин), часто выпускают в сочетании с НПВС, последние обеспечивают уменьшение болевого синдрома и лихорадки у больных с гриппом и простудными заболеваниями.
Показания. Сосудосуживающие препараты назначают в период обострений аллергического ринита и синусита, а также пациентам с вирусными инфекциями носоглотки - острым ринитом, гриппом. Деконгестанты также применяют для лечения среднего отита1 (уменьшение отека слизистой оболочки носоглотки) и при подготовке больного к диагностическим манипуляциям в носовых ходах.
Воспаление среднего уха.
НЛР. Чаще всего назначают деконгестанты с местным действием (производятся в виде спрея или капель для закапывания в нос). К таким средствам относятся нафазолин, оксиметазолин, фенилэф-рин и др. Всасывание этих ЛС в полости носа и риск НЛР - невелики, но, с другой стороны, при частом применении быстро развивается тахифилаксия. При частом и /или длительном применении назальных деконгестантов возможно появление медикаментозного ринита - раздражение и сухость слизистой оболочки, жжение, покалывание в носу, чиханье, гиперсекреция.
Деконгестанты для приема внутрь не вызывают развития медикаментозного ринита. При применении деконгестантов внутрь риск развития НЛР значительно выше. В частности, у больных могут отмечаться бессонница и раздражительность, а при назначении высоких доз - гипертонические кризы, нарушения мозгового кровообращения, сердечного ритма, психозы и судороги. НЛР наиболее часто развиваются у пожилых, больных глаукомой, пациентов с нарушениями ритма сердца, АГ.
Противопоказания. Общими противопоказаниями для использования деконгестантов считают гиперчувствительность, АГ, тахикардию, выраженный атеросклероз, глаукому, атрофический ринит, гипертиреоз, беременность и лактацию. С осторожностью следует назначать эти ЛС детям и пожилым пациентам.
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Взаимодействие деконгестантов с другими ЛС. Все деконгестанты обладают α-адреностимулирующим действием, и при совместном приеме с ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами у больных может отмечаться повышение АД. Деконгестанты не следует назначать одновременно с ингибиторами МАО или в течение 10 сут после окончания их приема.
Деконгестанты замедляют всасывание местных анестетиков, удлиняют их действие. Совместное назначение других сосудосуживающих препаратов повышает риск развития побочных эффектов.
Глава 20. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ И БРОНХОВ
Группа бронхообструктивных заболеваний объединяет несколько болезней, у которых одним из главных звеньев патогенеза является ограничение воздушного потока в бронхах. Движение воздуха при дыхании может быть ограничено из-за спазма бронхов, отека бронхиальной стенки или скопления в просвете бронхов мокроты. В этом случае, более типичном для БА, бронхообструкция носит обратимый характер и может полностью исчезнуть после лечения. Если у больного имеет место сдавление бронхов извне или ремоделирование стенки бронхов, бронхообструкция принимает необратимый характер, что типично для хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
20.1. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в патогенезе которого принимают участие многие клетки и клеточные элементы, особенно тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты, нейтрофилы и эпителиоциты. У предрасположенных лиц воспаление приводит к рецидивирующим эпизодам свистящего дыхания, скованности в грудной клетке и кашля, особенно ночью и ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с вариабельной по выраженности обструкцией дыхательных путей, которая часто обратима спонтанно либо под действием лечения. Воспаление также вызывает развитие гиперреактивности бронхов в ответ на различные стимулы.
БА - одно из самых распространенных заболеваний дыхательной системы. В европейских странах БА страдают до 5% взрослого населения и до 7% детей. Только в РФ число больных БА составляет 7 млн человек.
Этиология и патогенез бронхиальной астмы
Предрасполагающими факторами развития БА считают наличие у больного атопии (гиперпродукция IgE - см. главу 19) и другие
наследственные факторы. У больных с атопией контакт с аллергеном вызывает развитие аллергической реакции I типа. Комплексы IgE - аллерген активируют тучные клетки и эозинофилы в дыхательных путях, а те, в свою очередь, выделяют высокоактивные вещества - медиаторы, способные вызывать спазм мышечного слоя бронха, его отек и повышенную чувствительность к различным раздражителям. После того как больной прекращает контактировать с аллергеном, эти процессы претерпевают обратное развитие, но, если быстро устранить аллерген невозможно (например, аллергия на домашнюю пыль, пыльцу), воспаление переходит в хроническую фазу.
Симптомокомплекс бронхиальной астмы
БА может впервые возникнуть в любом возрасте. Основные ее симптомы: приступы одышки с затруднением выдоха, свистящие хрипы в легких (выслушиваемые при аускультации), кашель. Наиболее часто она возникает при контакте с домашней пылью, пыльцой растений, шерстью домашних животных, пером подушки, плесневыми грибами и некоторыми пищевыми продуктами. Вещества, вызывающие аллергию, индивидуальны для каждого больного, что определяет разнообразие клинических проявлений БА. При бытовой аллергии эпизоды кашля и удушья чаще отмечаются в ночные и утренние часы (т.е. после длительного пребывания дома), у больных аллергией на цветочную пыльцу - при поездках за город в период цветения растений, при пищевой аллергии симптомы БА возникают после приема пищи. У большинства больных отмечают симптомы бронхиальной гиперреактивности (повышенная чувствительность к сильным запахам, горячему и холодному воздуху, физической нагрузке). Тяжелые приступы часто сопровождаются симптомами дыхательной недостаточности - цианозом (кожа приобретает сероватый оттенок), ортопноэ - больному легче дышать в положении сидя, нарушением сознания (вплоть до комы) и остановкой дыхания. Важный симптом БА - положительный эффект бронхолитиков (ингаляционных Р2-адреномиметиков или эуфиллина).
При аускультации во время приступов выслушиваются сухие хрипы. Однако в период между обострениями БА хрипы в легких могут полностью отсутствовать.
Течение и тяжесть заболевания
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Для БА характерно чередование приступов удушья с периодами (иногда длительными) полного благополучия, которые имеют место
при отсутствии контакта с аллергеном или на фоне адекватного лечения. При тяжелом течении заболевания приступы возникают ежедневно, существенно ограничивая физическую активность больного. Количество симптомов в течение недели определяет тяжесть БА.
Диагноз и методы обследования
Спирометрия (оценка функции внешнего дыхания) - позволяет выявить и количественно оценить уровень ограничения воздушного потока. При сужении просвета бронхов (независимо от причины) отмечается снижение пиковой скорости выдоха и объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1). При проведении спирометрии величину пиковой скорости выдоха и ОФВ1у больного сравнивают с должными значениями для лиц данного возраста и телосложения. Важно отметить, что в период между обострениями или при эффективном лечении показатели спирометрии у больных БА соответствуют норме.
Тест с бронходилататорами. Отличительная особенность брон-хообструкции при БА (в отличие от других бронхообструктивных заболеваний) - ее обратимость после приема бронходилататоров (чаще всего Р2- адреномиметиков). Этот тест имеет большое диагностическое значение и позволяет отличить БА от других заболеваний, протекающих с явлениями бронхообструкции. Диагностически значимым считают увеличение ОФВ1 после ингаляции бронхолитика на 15% по сравнению с исходной.
Наличие атопии можно выявить по увеличению концентрации IgE в крови (бывает увеличена не только у больных БА, но и при всех других аллергических заболеваниях). Для выявления конкретных аллергенов проводят исследования аллергоспецифических IgE в крови или выполняют кожные пробы с растворами различных аллергенов.
Клинико-фармакологические подходы к лечению бронхиальной астмы
Немедикаментозное лечение: ограничение контакта с аллергенами, вызывающими приступы.
Медикаментозное лечение
Оптимальный путь введения большинства средств для лечения БА - ингаляционный. При этом происходит усиление местного (лечебного) эффекта ЛС и уменьшается их системное (как правило, неблагоприятное) действие.
Препараты для лечения больных с БА принято подразделять на две категории:
-препараты для контроля течения БА - ингаляционные глюко-кортикоиды, Р2-адреномиметики длительного действия, антагонисты лейкотриеновых рецепторов;
-препараты для купирования симптомов БА - Р2-адреномиме-тики короткого действия.
Препараты для контроля течения БА назначают всем больным, кроме пациентов с очень легким течением БА (несколько приступов в год), при этом предпочтение отдают ингаляционным глюкокорти-коидам. Если постоянный прием ингаляционных глюкокортикоидов не позволяет контролировать течение заболевания, дозу этих препаратов последовательно повышают и /или добавляют дополнительные ЛС для базисной терапии: Р2-адреномиметики длительного действия, антилейкотриеновые средства и теофиллин. Одновременно с базовой терапией для купирования симптомов БА больным назначают Р2-адреномиметики короткого действия в режиме «по требованию».
Обострение БА в условиях стационара лечат с применением коротких курсов глюкокортикоидов для приема внутрь и высоких доз бронхолитиков. Наличие тяжелой бронхообструкции может потребовать дополнительного проведения ингаляций кислорода.
Контроль эффективности лечения бронхиальной астмы
Цель лечения БА - достижение контроля за течением заболевания:
-исчезновение у больного симптомов и жалоб;
-исчезновение признаков бронхообструкции при проведении спирометрии;
-эффективное предотвращение обострений;
-отсутствие ограничений физической нагрузки.
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
20.2. ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ
ЛЕГКИХ
ХОБЛ - заболевание, характеризующееся не полностью обратимым ограничением воздушного потока (бронхиальной обструкцией), которое, как правило, неуклонно прогрессирует и вызвано воспалительной реакцией легочной ткани на воздействие патогенных частиц или газов.
Этиология и патогенез хронической обструктивной
болезни легких
Причина ХОБЛ - длительное воздействие на бронхиальную стенку различных повреждающих факторов и в первую очередь табачного дыма. Другие причины ХОБЛ - повреждение бронхов вредными факторами производственной среды (цементной, мучной, бумажной или хлопковой пылью, горячим сухим воздухом в металлургических цехах). Определенное значение имеют и наследственные факторы, например недостаток а1-антитрипсина.
Длительное воздействие повреждающих факторов на эпителий дыхательных путей приводит к развитию хронического воспаления, продолжающегося много лет и проявляющегося бронхообструкцией. При ХОБЛ бронхообструкция носит преимущественно необратимый характер и все лечебные мероприятия направлены на профилактику дальнейшего прогрессирования заболевания и уменьшение выраженности отдельных симптомов. Для ХОБЛ свойственно многолетнее, медленно прогрессирующее течение, частые обострения, обычно связанные с инфекцией нижних дыхательных путей, приводящие к инвалидизации больных из-за развития тяжелой дыхательной недостаточности. Несмотря на то что ХОБЛ обычно развивается уже в зрелом возрасте (после 40-45 лет), общая продолжительность жизни значительно сокращается.
ХОБЛ - самое распространенное хроническое заболевание органов дыхания и лидирует среди других заболеваний по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности. ХОБЛ занимают четвертое место среди причин смерти взрослого населения.
Симптомокомплекс хронической обструктивной
болезни легких
ХОБЛ, как правило, возникает у лиц старше 45 лет, среди больных преобладают мужчины. Основные симптомы заболевания - ежедневный кашель с отделением мокроты, одышка (первоначально при физической нагрузке, а при дальнейшем прогрессировании заболевания и в покое). Прогрессирование бронхообструкции сопровождается увеличением частоты дыхания (удлиняется фаза выдоха) и развитием ортопноэ. При тяжелой дыхательной недостаточности кожа больных приобретает сероватый оттенок (цианоз) из-за снижения концентрации кислорода в крови. Дальнейшее нарастание гипоксии приводит к нарушению сознания, может наступить остановка дыхания.
У больных с тяжелым течением ХОБЛ увеличение давления в легочной артерии приводит к гипертрофии и дилатации правых отделов сердца. С течением времени у больного прогрессирует снижение сократимости правого желудочка, формируется так называемое хроническое легочное сердце, развивается застой крови в большом круге кровообращения (увеличение печени, отеки, асцит).
Для ХОБЛ характерно постепенное прогрессирование заболевания. Для этих больных характерны обострения, связанные с инфекцией нижних дыхательных путей. При этом увеличивается количество мокроты, которая приобретает гнойный характер, повышается температура тела, нарастают одышка и кашель.
При аускультации характерны ослабление дыхания и сухие хрипы.
Диагноз и методы обследования
При спирометрии отмечается снижение ОФВ1 и увеличение остаточного объема легких. Тест с бронходилататорами у большинства больных отрицательный.
Клинико-фармакологические подходы к лечению хронической обструктивной болезни легких
Немедикаментозное лечение заключается в отказе от курения. Это позволяет существенно затормозить прогрессирование заболевания.
Медикаментозное лечение. В настоящее время не существует препаратов, способных воздействовать на механизмы необратимой бронхо-обструкции. Таким образом, целью лечения становится уменьшение тяжести симптомов заболевания и скорости его прогрессирования.
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
При лечении ХОБЛ для уменьшения одышки применяют Р2-адреномиметики, м-холиноблокаторы (или комбинированные препараты Р2-адреномиметик + м-холиноблокатор), препараты тео-филлина пролонгированного действия. При обострениях ХОБЛ Р2-адреномиметики и м-холиноблокаторы назначают в ингаляциях через небулайзер, а эуфиллин - в виде инфузий. В последнее время для длительного лечения ХОБЛ применяют ингаляции Р2-адреномиметиков длительного действия. В ряде случаев положительного эффекта можно достигнуть назначением ингаляционных глюкокортикоидов (особенно в комбинации с Р2-адреномиметиками длительного действия). Однако положительное действие этих пре-
паратов наблюдается лишь у небольшого числа больных и носит кратковременный характер. Кислородотерапию назначают больным с тяжелой бронхообструкцией и дыхательной недостаточностью. При наличии у больного бронхоэктазов к лечению можно добавить муколитики. При обострениях ХОБЛ, связанных с инфекцией нижних дыхательных путей, показано назначение антибактериальных препаратов (амоксициллин/клавулановую кислоту, фторхинолоны).
20.3. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ β-АДРЕНОМИМЕТИКОВ
Р2-Адренорецепторы представляют собой трансмембранные рецепторы, связанные с регуляторными G- протеинами. Структура, отвечающая за взаимодействие с агонистом, расположена на наружной поверхности клетки. Внутри клетки рецепторы связаны с регулятор-ным G-протеинами различных типов. G-протеины взаимодействуют с аденилатциклазой, которая отвечает за синтез вторичного передатчика - циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).
Ряд ферментов, обозначаемых как цАМФ-зависимые протеинки-назы, активирует цАМФ. Каскад передачи сигнала в итоге приводит к активации различных генов, кроме того, одна из активированных под воздействием цАМФ протеинкиназ вызывает расслабление мускулатуры бронхов. Активация Р2-адренорецепторов препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина, снижает проницаемость кровеносных сосудов и тормозит секрецию слизи в бронхах.
Интенсивная стимуляция β-адренорецепторов приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), а затем и к прекращению синтеза новых рецепторов («^о^и»-регуляция). Таким образом, при частом приеме этих препаратов фармакологический эффект ослабевает. Назначение глюкокортикоидов позволяет быстрее (в течение 1 ч) восстановить активность Р-адренорецепторов.
Фармакокинетика 32-адреномиметиков
При ингаляциях с использованием дозированного аэрозоля непосредственно в легкие поступает от 7 до 50% дозы Р2-адреностимулятора. Еще 3-6% оказывается в альвеолах, а от 10 до 77% дозы оказывается в орофарингеальной области. Таким образом, учитывая высокую био-
доступность Р2-адреномиметиков, значительная часть дозы поступает в системный кровоток и может вызвать нежелательные эффекты.
Фармакодинамика 32-адреномиметиков
Общая характеристика основных Р2-адреномиметиков приведена в табл. 20-1. Формотерол - полный агонист Р2- адренорецепторов: после его назначения концентрация цАМФ в клетках увеличивается более чем в 4 раза. Частичные агонисты Р2-адренорецепторов (сальбутамол, салметерол) увеличивают концентрацию цАМФ только в 2-2,5 раза и уступают полным агонистам по выраженности бронхолитического эффекта. Последнее обстоятельство, впрочем, не имеет существенного клинического значения. Однако в ходе клинических исследований было определено, что полный агонист Р2-адренорецепторов (формотерол) может быть эффективен у больных, не отвечающих на лечение сальбутамолом.
Таблица 20-1. Сравнительная характеристика основных Р-адреномиметиков
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Р2-адреномиметики с быстрым началом действия (сальбутамол, фенотерол) обладают сравнительно небольшой липофильностью, благодаря чему активно распределяются в интерстициальной жидкости и очень быстро стимулируют рецепторы. Формотерол - препарат с промежуточной липофильностью. Он также хорошо распределяется в интерстициальной жидкости, но при этом значительная часть пре-
парата накапливается между слоями клеточных мембран, образуя депо, которое расходуется по мере уменьшения концентрации внеклеточного формотерола. Это обеспечивает более длительное (12 ч) действие препарата, в отличие от сальбутамола и фенотерола, эффект которых сохраняется на протяжении 3-5 ч.
Наиболее липофильный Р2-адреномиметик - салметерол, практически отсутствует в интерстициальной жидкости. Поступая в клеточные мембраны и распределяясь вдоль них, салметерол активирует Р2-адренорецепторы, не выходя за пределы клеток. При этом начало действия препарата замедляется примерно на 30 мин.
Салметерол связывается с Р2-адренорецептором примерно на 12 ч. Это объясняется тем, что достаточно протяженная молекула препарата прикрепляется к неактивной области рецептора. Будучи плотно связанной с рецептором, молекула салметерола подвижна, благодаря чему она многократно активирует рецептор в те моменты, когда активная салигениновая часть молекулы салметерола оказывается в активной области рецептора.
НЛР. Большинство нежелательных эффектов Р2-адреностимуля-торов определяются взаимодействием Р2- адренорецепто ров миокарда (на долю этих рецепторов приходится до 30%, а у больных с ХСН - до 50% от общего количества Р-адренорецепторов) и кровеносных сосудов. Воздействие препаратов этой группы на сердечнососудистую систему заключается в развитии тахикардии и аритмий. Препараты этой группы вызывают удлинение интервала QT на ЭКГ и снижают концентрации ионов калия и магния в крови. В условиях гипоксии риск развития нежелательных эффектов при использовании Р2-адреномиметиков короткого действия существенно увеличивается.
20.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Рецепторы к глюкокортикоидам циркулируют в цитоплазме клеток. Взаимодействие между препаратом и его рецептором в этом случае выглядит сложнее, а реализация эффекта занимает больше времени, чем при взаимодействии с поверхностно расположенными трансмембранными рецепторами. Считают, что глюкокортикоиды контролируют (напрямую или благодаря взаимодействию с другими факторами транскрипции) от 10 до 100 различных генов. Кроме того,
имеются данные о том, что глюкокортикоиды, взаимодействуя с факторами транскрипции, способны подавлять экспрессию генов целого ряда белков, участвующих в процессах воспаления в дыхательных путях. Опосредованная глюкокортикоидами транскрипция некоторых биологически активных белков вызывает изменения функционального состояния клеток респираторного тракта, обеспечивая тем самым противовоспалительное действие.
Фармакокинетика глюкокортикоидов
Доля легочной депозиции ингаляционных глюкокортикоидов в значительной степени зависит от средства доставки. Однако в любом случае значительная часть препарата осаждается в орофарингеаль-ной области, проглатывается со слюной или покидает дыхательные пути на выдохе. Часть препарата, попадающая в ЖКТ, не вызывает опасений относительно нежелательных явлений благодаря эффекту первого прохождения через печень (при этом пути
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
введения, биодоступность современных ингаляционных глюкокортикоидов очень низкая). С другой стороны, эти препараты могут поступать в кровь, минуя печень, путем абсорбции в дыхательных путях.
Активные метаболиты имеются только у двух современных глюкокортикоидов - беклометазона (образует три активных метаболита, из которых наибольшее значение имеет беклометазон-17-монопропионат) и циклезонида*3.
Метаболизм циклезонида*3 происходит непосредственно в дыхательных путях. Практически не обладающий активностью цикле-зонид*3 путем гидролиза превращается в активный метаболит дес-циклезонид, аффинность которого в 100 раз выше, чем у исходного препарата. Благодаря тому, что метаболизм (и, как следствие, активация) циклезонида* происходит исключительно в легочной ткани, препарат не вызывает нежелательных системных эффектов.
Обратимая эстерификация (образование эфиров) некоторых глю-кокортикоидов (будесонид, циклезонид* ) позволяет накапливать в клетках депо препарата, благодаря чему увеличивается их продолжительность действия.
Фармакодинамика глюкокортикоидов
При назначении больным БА глюкокортикоидов в виде ингаляций начинают действовать уже через несколько десятков минут. При этом
эффект ингаляционных глюкокортикоидов (их влияние на показатели спирометрии и снижение риска госпитализации в стационар) достоверно выше, чем у плацебо и глюкокортикоидов, назначаемых в виде инъекций. Однако о полном эффекте регулярного приема ингаляционных глюкокортикоидов можно судить только спустя 3-4 мес лечения.
У препаратов, способных накапливаться в клетках в эстерифици-рованном виде (будесонид, циклезонид* , мометазон) была доказана хорошая эффективность при приеме 1 раз в сутки, но более частое назначение ингаляционных глюкокортикоидов (4 раза в сутки) позволяет добиться лучшего ответа на лечение, чем использование такой же суточной дозы, разделенной на 2 приема.
Соотношение доза - эффект для глюкокортикоидов носит нелинейный характер. В частности, в опытах на биологических моделях определено, что десятикратное увеличение дозы препаратов сопровождается увеличением максимальной выраженности эффекта только на 50% и удвоением продолжительности действия препарата. Больные БА, получающие будесонид в дозе 200-400 мкг, имеют 80%, а получающие 400-600 мкг, - 90% эффекта препарата в дозе 1600 мкг. Аналогичные данные были получены для флутиказона. Степень ответа на назначение глюкокортикоидов может существенно варьировать, а у ряда больных ответ на действие этих препаратов может полностью отсутствовать (резистентность к глюкокортикоидам).
Нежелательные лекарственные реакции
Риск появления и выраженность НЛР увеличиваются пропорционально дозе глюкокортикоидов и продолжительности лечения. К числу нежелательных эффектов относят: орофарингеальный кандидоз, изменение тембра голоса (дисфония), угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, различные проявления синдрома Кушинга, снижение костной плотности у взрослых, развитие катаракты (у пожилых) и глаукомы, появление капилляропатий и истончения кожи.
Дисфония (охриплость голоса) встречается в той или иной степени почти у половины больных, принимающих ингаляционные глюкокор-тикоиды в виде дозированных аэрозолей. Причина дисфонии заключается в миопатии мышц гортани. Применение спейсера не уменьшает риск развития этого нежелательного явления, но после отмены глю-кокортикоидов дисфония исчезает. Другим частым нежелательным эффектом этих препаратов считают развитие системного кандидоза (риск кандидоза имеет дозозависимый характер). Ингаляции через
спейсер и полоскание полости рта после ингаляции достоверно снижают риск этой инфекции. Все остальные нежелательные явления при приеме глюкокортикоидов встречаются существенно реже.
Особенно остро встает вопрос о безопасности ингаляционных глюкокортикоидов у детей. В частности, предметом постоянной дискуссии является задержка роста у детей, принимавших эти препараты. По данным ряда исследований, влияние ингаляционных глюкокортикоидов на рост может колебаться от слабого замедления роста в течение первого года лечения до отсутствия долгосрочного влияния на рост во взрослом состоянии.
20.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ТЕОФИЛЛИНА
Фармакокинетика теофиллина
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Достоинства препарата существенно ограничены узким диапазоном терапевтической концентрации (от 10 до 15-20 мкг/мл), кроме того, на фармакокинетику теофиллина оказывает разнонаправленное влияние большое число различных факторов. Таким образом, безопасное применение теофиллина возможно лишь при индивидуальном подборе дозы и требует проведения терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови.
Теофиллин при приеме внутрь относительно быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, при этом достигая приблизительно таких же концентраций в плазме, что и при внутривенном введении. Метаболизм препарата происходит в печени путем окисления и метилирования. Период полувыведения теофиллина у взрослых составляет около 8-9 ч, но эта величина индивидуальна.
Некоторые параметры фармакокинетики теофиллина также зависят от времени суток. Так, при приеме препарата внутрь в утренние часы максимальная концентрация в плазме наблюдается уже через 2 ч. Вечером для достижения пиковой концентрации может потребоваться в 2-3 раза больший промежуток времени.
Фармакодинамика теофиллина
Препарат обладает выраженным бронхолитическим действием, механизм которого заключается в неселективном ингибировании всех подтипов фосфодиэстеразы.
Теофиллин в терапевтических дозах снижает активность фос-фодиэстеразы только на 15%, но это достаточно для выраженного бронхолитического действия. Кроме того, теофиллин стимулирует высвобождение катехоламинов в нервных окончаниях и обладает слабой противовоспалительной активностью.
Бронхолитический эффект теофиллина зависит от дозы. В терапевтических концентрациях максимально возможный эффект не достигается.
Нежелательные лекарственные реакции
К нежелательным эффектам теофиллина относят беспокойство, головную боль, тремор, расстройства ЖКТ, проявляющиеся тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей, кроме того, возможен выраженный диуретический эффект. Развитие тяжелого синдрома передозировки вплоть до возникновения угрожающих жизни больного аритмий отмечается при концентрации теофиллина крови 20-25 мкг/мл.
Назначение лекарственных форм теофиллина с длительным высвобождением активного вещества позволяет несколько снизить колебания концентрации препарата в крови, характерные для обычных лекарственных форм.
Взаимодействие теофиллина
с другими препаратами
Многие ЛС, влияющие на активность изоферментов цитохрома P-450, оказывают существенное влияние на клиренс теофиллина, модифицируя его метаболизм в печени. Например, аллопуринол в дозе 600 мг/сут снижает клиренс теофиллина на 25%, эритромицин к 5 сут приема уменьшает величину клиренса теофиллина на 25%, олеандомицин - на 50%, гормональные контрацептивы - в среднем на 30%, а циметидин - на 40%. Эффект циметидина проявляется через 24 ч после начала приема и исчезает только через 3 сут после его отмены. Рифампицин и фенитоин способны увеличить клиренс креатинина на 50-75%.
20.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ
Цистеиниловые лейкотриены (С4, D4 и Е4) - биологически активные вещества, относящиеся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления. По своей химической природе лейкотри-
ены - жирные кислоты, за синтез которых из арахидоновой кислоты отвечает фермент 5-липооксигеназа. Из числа эффектов лейкотрие-нов в дыхательных путях следует упомянуть стойкий бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, увеличение проницаемости мелких сосудов. Лейкотриены способствуют таким процессам, как инфильтрация стенок бронхов клетками воспаления и гипертрофия гладкой мускулатуры бронхов. Взаимодействие лейкотриенов с клетками дыхательных путей происходит через цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы. Существуют антилейкотриеновые препараты с различным механизмом действия: зафирлукаст и монтелукаст - антагонисты цистеини-ловых лейкотриеновых рецепторов I типа (ЦЛТ1-рецепторы), а зилеу-тон* ингибирует активность 5- липооксигеназы.
Фармакокинетика антилейкотриеновых препаратов
Все антилейкотриеновые препараты назначают внутрь. Монтелу-каст, зафирлукаст и зилеутон* всасываются из ЖКТ быстро и достаточно полно. Монтелукаст и зафирлукаст почти полностью связываются с белками плазмы, зилеутон* - на 93%. Все эти препараты подвергаются биотрансформации в печени и имеют средний период полувыведения, а их экскреция происходит преимущественно с желчью.
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Фармакодинамика антилейкотриеновых препаратов
Конкурентные селективные антагонисты ЦЛТ1-рецепторов (зафирлукаст и монтелукаст) ингибируют эффекты цистеинило-вых лейкотриеновых рецепторов С4, D4 и Е4, но не воздействуют на рецепторы 2 типа, отвечающие за взаимодействие с простагланди-нами и тромбоксанами. Блокаторы ЦЛТ1 способны устранять спазм гладкой мускулатуры бронхов, они также уменьшают проницаемость сосудов и гиперсекрецию слизи, оказывают положительное влияние на мукоцилиарный клиренс и уменьшают хемотаксис эозинофилов. Для этих препаратов доказана способность предупреждать приступы БА, вызванные ацетилсалициловой кислотой, контактом с антигенами, физической нагрузкой и холодным воздухом.
Терапевтический эффект монтелукаста достигается после приема первой дозы и поддерживается на протяжении 24 ч. Терапевтический
эффект зафирлукаста развивается в течение первых недель или дней приема этого препарата.
В настоящее время продемонстрирована клиническая эффективность применения монтелукаста, зафирлукаста и других антилей-котриеновых препаратов для лечения различных форм БА, в том числе у детей: атопической, аспириновой, астмы физического усилия. Антилейкотриеновые препараты успешно применяют в качестве основного средства базисной терапии при БА легкого течения и в сочетании с глюкокортикоидами при тяжелом течении БА.
Часть своих эффектов лейкотриены реализуют через цистеинило-вые лейкотриеновые рецепторы 2 типа. Несмотря на то что ингибитор синтеза лейкотриенов зилеутон* нарушает действие лейкотриенов независимо от типа рецептора, клинически этот препарат не имеет преимуществ перед антагонистами лейкотриеновых рецепторов I типа.
Нежелательные лекарственные реакции
Антилейкотриеновые средства, как правило, хорошо переносятся. В крупных клинических исследованиях зафирлукаст и монтелу-каст не отличались от плацебо по частоте нежелательных явлений. Встречались единичные случаи эозинофилии и васкулита, это осложнение часто совпадало с уменьшением дозы глюкокортикоидов, что позволяет заподозрить заболевание, начавшееся еще до приема антилейкотриеновых средств.
Зилеутон*3 практически столь же безопасен, но у 4-5% больных отмечалось повышение активности печеночных ферментов в первые 2 мес лечения.
Взаимодействие антилейкотриеновых препаратов
с другими лекарственными средствами
Зафирлукаст - ингибитор активности изоферментов цитохрома P-450 СУР2С9 и CYP3A4; таким образом, при одновременном назначении с субстратами этого изофермента возможен целый ряд нежелательных взаимодействий. В частности, при его назначении с теофил-лином происходят повышение концентрации теофиллина в плазме крови и увеличение риска развития побочных эффектов. Теофиллин, в свою очередь, вызывает снижение концентрации зафирлукаста на 30%. Подавляя активность СУР2С9, зафирлукаст также способен увеличивать концентрацию варфарина, что приводит к удлинению протромбинового времени в среднем на 35%.
Зилеутон*3 ингибирует изофермент CYP3A4 и может увеличивать концентрацию препаратов, подвергающихся биотрансформации с участием этого изофермента.
20.7. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ
М-холиноблокаторы - одни из первых средств, которые стали применять для лечения бронхообструктивного синдрома. Из пяти известных в настоящее время подтипов м-холинорецепторов для регуляции тонуса бронхов наибольшее значение имеют:
-м1-подтип - рецепторы парасимпатических ганглиев, их активация сопровождается ускорением передачи нервного импульса;
-м2-подтип - расположен в парасимпатических постганглио-нарных волокнах, при активации рецепторов этого подтипа прекращается высвобождение ацетилхолина, таким образом, эти рецепторы осуществляют торможение в парасимпатических нервных волокнах; селективная активация этого подвида холинорецепторов in vivo вызывает уменьшение выраженности бронхоспазма, индуцированного повышенной активностью блуждающего нерва на 80%, в то же время блокада м2-рецепторов приводит к увеличиению бронхоконстрикции в 5-10 раз;
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
- м3-подтип - расположен на поверхности мышечных клеток бронхов, при активации этих рецепторов происходит сокращение мышечного слоя.
Атропин и ипратропия бромид неселективно блокируют все три подтипа м-холинорецепторов в бронхах. При этом путем блокады м2-рецепторов эффективность этих средств ниже, чем могла бы быть. Более новый тиотропия бромид отчасти лишен этого недостатка. Он так же, как ипратропия бромид, имеет свойства антагониста всех трех подтипов холинорецепторов. Однако если период полувыведения для связи с м1- и м3-рецепторами у тиотропия бромида составляет 14,6 ч и 34,7 ч соответственно, то для м2-рецепторов эта величина равна всего лишь 3,6 ч. Таким образом, тиотропия бромид обладает временной селективностью по отношению к м1- и м3-подвидам холинорецепторов. Кроме того, большая продолжительность связи этого препарата с холинорецепторами позволяет принимать его один раз в сутки, что существенно удобнее, чем назначение ипратропия бромида 3-4 раза в день.
По эффективности бронхолитики этой группы существенно уступают Р2-адреномиметикам. Ответ на применение м- холиноблокаторов зависит от состояния парасимпатического тонуса. У больных с тяжелыми обострениями БА, которые сопровождаются десенситизацией Р2-адренорецепторов, назначение м-холиноблокаторов дает более выраженный эффект, по сравнению с более легкими больными.
Препараты этой группы можно назвать одними из самых безопасных бронхолитиков. При их приеме больные изредка отмечают сухость во рту, приступы кашля и парадоксальный бронхоспазм.
20.8. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ К IGE
IgE - ключевая молекула в патогенезе гиперчувствительности немедленного типа. У большей части больных БА отмечается генетически обусловленная гиперпродукция IgE. Первым из препаратов, влияющих на циркулирующие IgE, стал омализумаб. Он относится к числу гуманизированных моноклональных антител, производимых путем слияния фрагментов мышиных и человеческих антител. Таким образом, аминокислотная последовательность препарата на 95% гомологична человеческим антителам. Препарат избирательно блокирует IgE, образуя различные по строению биологически неактивные комплексы.
Уже в первых клинических исследованиях было установлено, что препарат позволяет снизить концентрацию сывороточного IgE в среднем на 90%. Результаты дальнейших исследований свидетельствуют о достоверном уменьшении частоты обострений БА (приблизительно на 50%) и снижении потребности в ингаляционных глюкокортикоидах у больных, принимавших омализумаб. Существуют положительные результаты применения омализумаба при атопическом рините.
Омализумаб назначают для лечения аллергической астмы от сред-нетяжелой до тяжелой степени у пациентов, невосприимчивых к действию ингаляционных глюкокортикоидов. Препарат доказал свою эффективность при тяжелой БА в целом ряде крупных клинических исследований (в сочетании с ингаляционными глюкокортикоидами). Рекомендуют применение этого препарата в тех случаях, когда контроль над атопической БА не достигается применением высоких доз ингаляционных или таблетированных глюкокортикоидов.
Препарат назначают в виде инъекций, исходя из массы тела больного и концентрации циркулирующего IgE (омализумаб блокирует только циркулирующий в плазме иммуноглобулин).
В ходе клинических исследований препарат хорошо переносился больными. Существуют данные метаанализа по безопасности ома-лизумаба у 1763 пациентов, получавших его от 24 до 52 нед в ходе Ilb и III фаз клинических исследований. Серьезные нежелательные явления при приеме омализумаба отмечали только 2,6% больных.
20.9. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СТАБИЛИЗАТОРОВ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК
Стабилизаторы мембран тучных клеток ингибируют высвобождение гистамина, лейкотриена С4, простагландина D2 и других биологически активных веществ из различных клеток, находящихся в просвете бронхиального дерева и в слизистой оболочке бронхов. Благодаря этому они обладают умеренным (по сравнению с глюкокортикоидами) противовоспалительным действием. Длительное непрерывное применение этих средств уменьшает гиперреактивность бронхов, интенсивность и частоту возникновения приступов БА, улучшает бронхиальную проходимость. Препараты этой группы обладают эффективностью только при легких формах БА. При их приеме снижается потребность в назначении бронхорасширяющих препаратов. Терапевтический эффект развивается к концу первой недели приема.
Кромоглициевая кислота и недокромил имеют разную химическую структуру, но обладают примерно одинаковой эффективностью. При длительном применении 4 раза в сутки они улучшают течение атопической БА и астмы физического усилия. Эффективность этих препаратов существенно ниже, чем у ингаляционных глюкокорти-коидов. Поскольку они плохо проникают через слизистые оболочки, в системном кровотоке их высокие концентрации не создаются, а уровень нежелательных реакций минимален. С другой стороны, терапевтическая ценность этих средств также невелика.
20.10. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МУКОЛИТИКОВ И ОТХАРКИВАЮЩИХ СРЕДСТВ
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi