КФ 2

продолжительность жизни и одновременно снижать ее качество путем возникновения НЛР. В-третьих, когда программа оказывает влияние на заболеваемость и смертность. В частности, гормональная терапия в постменопаузальный период, с одной стороны, уменьшает симптомы климактерического периода, риск остеопороза и переломов, а с другой стороны, может увеличивать риск рака эндометрия. В-четвертых, когда программа имеет многосторонние результаты, например направлена на расширение блока интенсивной терапии новорожденных или создание отделения для лечения больных с артериальной гипертонией.

Фармакоэкономика каждой страны имеет свои особенности. Специфика заключается не в различной методологии проведения фармакоэкономических исследований, она обусловлена различи-

ями в эпидемиологии заболеваний, стоимости ЛС, медицинских услуг, источников финансирования системы здравоохранения. Вышеуказанные факторы часто ограничивают экстраполяцию зарубежных фармакоэкономических данных и требуют проведения локальных фармакоэкономических исследований.

2.5. ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Фармакоэпидемиология - научная дисциплина, изучающая применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения рационального применения наиболее эффективных и безопасных ЛС. Фармакоэпидемиология возникла в 60-х годах XX в. на стыке двух дисциплин: клинической фармакологии и эпидемиологии, позаимствовав у первой цели, а у второй - методы исследования.

Интерес к фармакоэпидемиологическим методам исследования был связан с определенными ограничениями в технологии проведения рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности ЛС. В рандомизированных клинических исследованиях, как правило, не участвуют дети, беременные, пожилые, часто не учитывают влияние сопутствующих заболеваний, прием других ЛС. Рамки рандомизированных клинических исследований не позволяют выявлять редкие и поздние эффекты ЛС.

Параллельно с ростом интереса к лекарственной безопасности внимание общественности стала привлекать проблема качества применения ЛС. В 60-х годах прошлого века появились первые исследования использования ЛС, изучавшие «модели» их применения с точки зрения социальных, медицинских и экономических последствий.

Задачи фармакоэпидемиологических исследований

Потребность в проведении фармакоэпидемиологических исследований, как правило, возникает после регистрации ЛС и связана с необходимостью определения соотношения польза/риск при применении ЛС в клинической практике. Основными задачами фарма-коэпидемиологических исследований считают следующие.

•Уточнение информации об эффективности ЛС, полученной в ходе рандомизированных клинических исследований.

•Выявление новых, ранее неизвестных эффектов ЛС (как благоприятных, так и нежелательных) и определение взаимосвязи этих эффектов с приемом ЛС.

•Оценка частоты/риска развития выявленных эффектов в популяции.

•Изучение существующих «моделей» использования ЛС как в медицинской практике, так и в обществе для разработки мероприятий по улучшению фармакотерапии.

Методы фармакоэпидемиологических

исследований

Фармакоэпидемиологические исследования по дизайну, как правило, являются неэкспериментальными. По источнику получаемой информации они могут быть описательными и аналитическими, по отношению времени изучения явления к моменту его развития: проспективными, ретроспективными и одномоментными.

Описательные исследования

Описание случая - описание отдельного клинического случая. Например, сообщение о появлении у пациента тех или иных симптомов, чаще нежелательных, после приема ЛС. Из всех эпидемиологических методов этот считают наименее достоверным, так как он не позволяет установить причинно-следственную связь симптомов с приемом ЛС. Однако описание случая может быть источником научных гипотез и предпосылкой для проведения дальнейших фармакоэпидемиологических исследований. В частности, способность амантадина оказывать положительный эффект при болезни Паркинсона впервые была отмечена при описании клинического случая его применения для профилактики гриппа.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Исследование серии случаев - сообщение о группе сходных клинических случаев у пациентов, принимавших определенный препарат. Наличие серии одинаковых случаев повышает вероятность взаимосвязи изучаемого явления с приемом ЛС. Например, подозрения о способности талидомида*3 обусловливать возникновение пороков развития у плода возникли после получения серии сходных случаев о рождении детей с фокомелией у женщин, принимавших препарат во время беременности. В то же время отсутствие контрольной группы не позволяет подтвердить достоверность этой связи.

Аналитические исследования, в отличие от описательных, предусматривают наличие контрольной группы, что позволяет выявлять и количественно оценивать взаимосвязь между применением ЛС и определенными социальнозначимыми параметрами (заболеваемость, смертность, развитие НЛР).

Исследования «случай - контроль» - самые распространенные среди фармакоэпидемиологических исследований. В ходе этих исследований сравнивают группу пациентов с уже развившимся исходом (симптомом, заболеванием, нежелательным явлением) с контрольной группой, не имеющей данного исхода, а затем оценивают частоту приема ЛС в каждой из групп. Относительный риск, связанный с воздействием ЛС, оценивают путем определения отношения шансов. С помощью серии исследований «случай - контроль» был выявлен и количественно оценен риск развития гастропатии при приеме ацетилсалициловой кислоты, подтверждена способность эстрогенсо-держащих ЛС предупреждать появление переломов, обусловленных остепорозом, у женщин в постменопаузе.

В когортном исследовании отбирают группу (когорту) пациентов, использующую определенный вид лечения, и прослеживают ее до развития интересующего исхода. В дальнейшем оценивают частоту развития и относительный риск данного исхода в группе, получавшей лечение по сравнению с контрольной группой.

Когортные исследования - золотой стандарт эпидемиологических исследований. В то же время они обходятся дороже других, требуют большого размера выборки и, как правило, длительного периода наблюдения.

Исследования использования лекарственных средств

Исследования использования ЛС оценивают количественные и качественные аспекты их применения в обществе с точки зрения социальных, медицинских и экономических последствий. К качественным исследованиям использования ЛС относят обзор использования ЛС и программу оценки применения ЛС.

Обзор использования ЛС предназначен для анализа обоснованности и адекватности их назначения. Критериями оценки в обзоре применения ЛС считают: показания к назначению, рациональность выбора препаратов и режима их применения, необходимость клинического и /или лабораторного мониторинга лечения, наличие эквивалентных по эффективности ЛС с лучшим профилем безопасности.

Программа использования ЛС представляет собой долгосрочный проект, состоящий из нескольких этапов: сбора, анализа и интерпретации данных о назначении ЛС, разработка комплексной программы по улучшению качества использования ЛС (обучение врачей, образовательные программы для пациентов), контроль эффективности проведенных мероприятий путем повторного анализа данных о назначении ЛС.

Объектом в качественных исследованиях использования ЛС обычно становятся дорогостоящие или часто назначаемые ЛС, а также препараты с узким терапевтическим диапазоном или группы ЛС с высокой частотой нерациональных назначений.

Исследования/обзоры потребления ЛС позволяют получить количественные данные о применении ЛС на разных уровнях (лечебно-профилактического учреждения, региона, государства). Для стандартизации исследований потребления ЛС разработана концепция DDD (Defined Daily Dose) - средняя поддерживающая доза ЛС при использовании его по основному показанию у взрослых. DDD - расчетная величина, которую определяют на основании информации о реально назначаемых дозах ЛС. Данные о потреблении ЛС обычно представляют как количество DDD/1000 жителей/день или количество DDD/жителей в год (для ЛС, назначаемых короткими курсами). Для стационаров потребление ЛС обычно выражают в виде количества DDD/ 100 койко-дней.

Исследования потребления ЛС используют для выявления чрезмерного или, наоборот, недостаточного их использования; их считают хорошим инструментом для контроля эффективности программ по улучшению качества лекарственного лечения. Данные о потреблении ЛС позволяют получить представление о распространенности ряда хронических заболеваний (СД, БА), определить перспективы производства и приоритетные направления продвижения ЛС на рынок. В сочетании с информацией об исходах лечения их широко используют в аналитических исследованиях.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Появлению новых ЛС предшествует длительный цикл исследований, задача которых - доказать эффективность и безопасность нового препарата. Принципы доклинических исследований на лабораторных животных были разработаны оптимально, но в 1930-х годах стало ясно, что результаты, полученные в эксперименте на животных, нельзя напрямую переносить на человека.

Первые клинические исследования у человека были проведены в начале 1930-х годов (1931 г. - первое рандомизированное слепое исследование санокризина**3, 1933 г. - первое плацебоконтроли-руемое исследование у больных со стенокардией). В настоящее время во всем мире проведено несколько сотен тысяч клинических исследований (по 30 000-40 000 в год). Появлению каждого нового препарата предшествует в среднем 80 различных исследований с участием более 5 000 пациентов. Это существенно удлиняет период разработки новых препаратов (в среднем 14,9 года) и требует значительных затрат: только на клинические исследования компаниипроизводители тратят в среднем 900 млн долл. Однако только проведение клинических исследований гарантирует получение точной и достоверной информации о безопасности и эффективности нового препарата.

Согласно международному руководству по Качественной клинической практике (международный стандарт проведения клинических исследований: ICH/ GCP), под клиническим исследованием понимают «изучение безопасности и/или эффективности исследуемого препарата у человека, направленное на выявление или подтверждение клинических, желательных фармакодинамических свойств исследуемого препарата и/или проводимое с целью выявления его побочных эффектов и/или с целью изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения».

Цель клинического исследования - получение достоверных данных об эффективности и безопасности препарата, не подвергая

при этом пациентов (субъектов исследования) необоснованному риску. Более конкретно исследование может ставить своей целью изучение фармакологического действия препарата на человека, установление терапевтической (лечебной) эффективности или подтверждение эффективности в сравнении с другими ЛС, а также определение терапевтического применения - той ниши, которую может занимать данный препарат в современной фармакотерапии. Кроме того, исследование может быть этапом подготовки препарата к регистрации, способствовать продвижению на рынок уже зарегистрированного препарата или быть инструментом решения научных проблем.

3.1. СТАНДАРТЫ В ОБЛАСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

До появления единых стандартов клинических исследований больные, получавшие новые ЛС, часто подвергались серьезному риску, связанному с приемом недостаточно эффективных и опасных препаратов. Например, в начале ХХ в. в ряде стран героин использовали в качестве средства для лечения кашля; в 1937 г. в США несколько десятков детей погибли после приема сиропа парацетамола, в состав которого входил токсичный этиленгли-коль* ; а в 1960-х годах в Германии и Великобритании у женщин, принимавших во время беременности талидомид* , родилось около 10 000 детей с серьезными аномалиями развития конечностей. Неверное планирование исследований, ошибки в анализе результатов и откровенные фальсификации стали причиной ряда других гуманитарных катастроф, что поставило вопрос о законодательной защите интересов больных, принимающих участие в исследованиях, и потенциальных потребителей ЛС.

Сегодня потенциальный риск назначения новых ЛС существенно ниже, так как государственные органы, дающие свое одобрение на их использование, имеют возможность оценить результаты применения нового препарата у тысяч больных в ходе клинических исследований, выполненных по единому стандарту.

В настоящее время все клинические исследования проводят по единому международному стандарту, получившему название GCP [Good Clinical Practice - Качественная (надлежащая) клиническая практика], который был разработан Администрацией по контролю над лекар-

ственными средствами и пищевыми продукциями правительства США, ВОЗ и Евросоюзом в 1980-1990-х годах. Стандарт GCP регламентирует планирование и проведение клинических исследований, а также предусматривает многоступенчатый контроль безопасности пациентов и точность полученных данных.

В стандарте GCP учтены этические требования к проведению научных исследований с участием человека,

сформулированные Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей,

занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». В частности, участие в клинических исследованиях может быть только добровольным, в ходе исследований больные не должны получать денежного вознаграждения. Подписывая свое согласие стать участником исследования, пациент получает точную и подробную информацию о возможном риске для своего здоровья. Кроме того, больной может прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причин.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Клиническая фармакология, изучающая фармакокинетику и фар-макодинамику ЛС непосредственно у больного человека, имела большое значение при создании стандартов GCP и всей современной концепции клинических исследований ЛС.

Положения международного стандарта ICH GCP нашли отражение в Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ от 12.04.2010 г.) и Государственном стандарте «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005), по которому выполняются клинические исследования ЛС в нашей стране. Таким образом, существует юридическое основание для взаимного признания результатов клинических исследований разными странами, а также для проведения крупных интернациональных клинических исследований.

3.2. ПЛАНИРОВАНИЕ И ПРОВЕДЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Планирование клинического исследования включает в себя несколько этапов.

• Определение исследовательского вопроса. Например, действительно ли препарат X достоверно снижает АД у больных АГ или действительно ли препарат X способен снижать АД более эффективно, чем препарат Y. Исследование, как правило, имеет один основной и несколько дополнительных исследовательских

вопросов, например: может ли препарат Z снижать смертность больных АГ (основной вопрос), как препарат Z при этом влияет на частоту госпитализаций, какова часть больных с умеренной гипертензией, у которых препарат Z способен надежно контролировать уровень АД (дополнительные вопросы). Исследовательский вопрос отражает предположение, из которого исходят исследователи (гипотезу исследования); в нашем примере гипотеза состоит в том, что препарат Z, обладая способностью снижать АД, может уменьшать риск связанных с АГ осложнений, заболеваний и, следовательно, позволяет уменьшить частоту летальных исходов.

•Выбор дизайна исследования. Исследование может включать в себя несколько групп сравнения (препарат А и плацебо или препарат А и препарат B). Исследования, в которых нет группы сравнения, не позволяют получить достоверную информацию о действии ЛС, и в настоящее время такие исследования практически не проводят.

•Определение объема выборки. Авторы протокола должны предусмотреть, какое именно число больных потребуется для доказательства исходной гипотезы (величину объема выборки рассчитывают математически на основании законов статистики). В исследование можно включать от нескольких десятков (в том случае, когда эффект препарата значительно выражен) до 30 000-50 000 пациентов (если эффект препарата менее выражен).

•Определение продолжительности исследования. Продолжительность исследования зависит от времени наступления эффекта. Например, бронхолитики улучшают состояние больных бронхиальной астмой уже через несколько минут после их приема, а зарегистрировать положительное действие ингаляционных глю-кокортикоидов у этих больных можно только через несколько недель. Кроме того, ряд исследований требует наблюдения за сравнительно редкими событиями: если ожидается, что исследуемый препарат способен снизить количество обострений заболевания, то для подтверждения этого эффекта необходимо длительное наблюдение. В современных исследованиях сроки наблюдения составляют от нескольких часов до 5-7 лет.

•Выбор популяции больных. Для попадания в исследование больных с определенными характеристиками разработчики создают четкие критерии. Они предусматривают возраст, пол, продолжительность и тяжесть заболевания, характер предшествующего

лечения, сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на оценку эффекта ЛС. Критерии включения должны обеспечить однородность пациентов. Например, если в исследование по АГ будут одновременно включены больные с легкой (пограничной) гипертензией и больные с очень высокими значениями АД, исследуемый препарат будет влиять на этих пациентов по-разному, что затруднит получение надежных результатов. Кроме того, в исследования обычно не включают беременных и лиц с тяжелыми заболеваниями, отрицательно влияющими на общее состояние и прогноз больного.

•Методы оценки эффективности лечения. Разработчики должны выбрать индикаторы эффективности препарата, в нашем примере следует уточнить, как именно будет оценен гипотензивный эффект - путем однократного измерения АД; путем вычисления среднесуточной величины АД; эффективность лечения будет оценена по влиянию на качество жизни больного или по способности ЛС предотвращать проявления осложнений АГ.

•Методы оценки безопасности. Следует предусмотреть меры по оценке безопасности лечения и способы регистрации НЛР исследуемых препаратов.

Этап планирования завершается написанием протокола - основного документа, предусматривающего порядок проведения исследования и все исследовательские процедуры. Таким образом, протокол исследования «описывает задачи, методологию, статистические аспекты и организацию исследования». Протокол

предоставляют для ознакомления в государственные регуляторные органы и независимый этический комитет, без одобрения которых нельзя приступить к выполнению исследования. Внутренний (мониторинг) и внешний (аудит) контроль за проведением исследования оценивает, прежде всего, соответствие действий исследователей процедуре, описанной в протоколе.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Включение пациентов в исследование - сугубо добровольное. Обязательное условие включения - ознакомление пациента с возможным риском и пользой, которую он может извлечь из участия в исследовании, а также подписание им информированного согласия. Правила ICH GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (исключение делают для здоровых волонтеров, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям включения/исключения. Обычно

не допускают участие в исследованиях беременных, кормящих матерей, больных, у которых может быть изменена фармакокинетика исследуемого препарата, больных алкоголизмом или наркоманией. Недопустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, военнослужащих, заключенных, лиц с аллергией на исследуемый препарат или больных, которые одновременно участвуют в другом исследовании. Больной вправе прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причин.

Дизайн исследования. Исследования, в ходе которых все пациенты получают одинаковое лечение, в настоящее время практически не проводят из-за низкой доказательности получаемых результатов. Наиболее распространено сравнительное исследование в параллельных группах (группа вмешательства и группа контроля). Для контроля можно использовать плацебо (плацебоконтролируемое исследование) или другой активный препарат.

Исследования со сравнительным дизайном требуют рандомизации - распределения участников на опытную и контрольную группы случайным образом, что позволяет свести к минимуму систематическую ошибку и предвзятость. Исследователь в принципе может получить доступ к информации о том, какое ЛС получает больной (это может потребоваться при возникновении серьезных нежелательных реакций), но в этом случае пациента необходимо исключить из исследования.

Индивидуальная регистрационная карта. Под индивидуальной регистрационной картой понимают «печатный, оптический или электронный документ, созданный для регистрации всей требуемой в протоколе информации о каждом субъекте исследования». На основании индивидуальной регистрационной карты создают базу данных исследования для проведения статистической обработки результатов.

3.3. ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

И производитель, и общество заинтересованы в получении как можно более точной и полной информации о клинической фармакологии, терапевтической эффективности и безопасности нового ЛС в ходе исследований, предшествующих регистрации. Подготовка

регистрационного досье невозможна без ответа на эти вопросы. Из-за этого регистрации нового ЛС предшествуют несколько десятков различных исследований, причем с каждым годом увеличивается как количество исследований, так и число их участников, а общий цикл исследований нового ЛС обычно превышает 10 лет. Таким образом, разработка новых ЛС возможна только в крупных фармацевтических компаниях, а общая стоимость исследовательского проекта в среднем превышает 900 млн долл.

Первые, доклинические исследования начинаются вскоре после синтеза новой, потенциально эффективной молекулы. Их суть заключается в проверке гипотезы о предполагаемом фармакологическом действии нового соединения. Параллельно изучают токсичность соединения, его онкогенное и тератогенное действие. Все эти исследования выполняют на лабораторных животных, а их общая продолжительность составляет 5-6 лет. В результате такой работы из 5-10 тыс. новых соединений отбирают примерно 250.

Собственно клинические исследования условно разделяют на четыре периода или фазы.

I фазу клинических исследований, как правило, проводят на 28-30 здоровых добровольцах. Цель этого этапа - получение сведений о переносимости, фармакокинетике и фармакодинамике нового ЛС, уточнение режима дозирования и получение данных по безопасности препарата. Изучение терапевтического действия препарата в этой фазе необязательно, так как у здоровых добровольцев ряд клинически важных свойств нового ЛС обычно не наблюдают.

Исследования I фазы начинают с изучения безопасности и фарма-кокинетики однократной дозы, при выборе которой используют данные, полученные на биологических моделях. В дальнейшем изучают фармакокинетику препарата при многократном назначении, экскрецию и метаболизм нового ЛС (порядок кинетических процессов), его распределение в жидкостях, тканях организма, фармакодинамику. Обычно все эти исследования проводят для различных доз, лекарственных форм и путей введения. В ходе I фазы исследований можно также оценивать влияние на фармакокинетику и фармакодинамику нового препарата других ЛС, функционального состояния организма, приема пищи и т.д.

Важной целью I фазы клинических испытаний считают выявление потенциальной токсичности и НЛР, но эти исследования непродолжительны и их проводят у ограниченного числа участников, следовательно, в ходе этой фазы удается выявить только наиболее

частые и выраженные нежелательные явления, связанные с применением нового ЛС.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

В ряде случаев (онкологические препараты, препараты для терапии ВИЧ-инфекции) исследования I фазы можно проводить у больных. Это позволяет ускорить создание нового препарата и не подвергать добровольцев необоснованному риску, хотя такой подход можно рассматривать скорее как исключение.

Исследования I фазы позволяют:

-оценить переносимость и безопасность нового препарата;

-в ряде случаев получить представление о его фармакокинетике (у здоровых людей, что естественно имеет ограниченное значение);

-определить основные фармакокинетические константы (Cmax,

C1);

- сравнить фармакокинетику нового препарата при использовании различных лекарственных форм, путей и способов назначения.

Исследования II фазы - первые исследования у больных. Объем этих исследований значительно больше, чем в I фазе: 100-200 пациентов (иногда до 500). Во II фазе уточняют эффективность и безопасность нового препарата, а также диапазон доз для лечения больных. Эти исследования дают информацию в основном о фармакодинамике нового ЛС. Обязательными условиями проведения исследований II фазы считают сравнительный дизайн и включение контрольной группы (что нехарактерно для исследований I фазы).

Исследования III фазы планируют для большого числа пациентов (до 10 000 человек и более), а условия их проведения максимально приближены к обычным условиям лечения определенных заболеваний. Исследования этой фазы (как правило, это несколько параллельно или последовательно проводимых исследований) крупные (полномасштабные), рандомизированные и сравнительные. Предметом изучения становится не только фармакодинамика нового ЛС, но и его клиническая эффективность1.

1 Например, цель исследования нового гипотензивного препарата в I-II фазе - доказать его способность снижать АД, а при исследовании III фазы целью становится изучение влияния ЛС на АГ. В последнем случае наряду со снижением АД появляются другие точки оценки эффекта, в частности снижение смертности от сердечнососудистых заболеваний, профилактика осложнений АГ, повышение качества жизни больных и т.д.

В III фазе исследований препарат сравнивают по эффективности и безопасности с плацебо (плацебоконтролируемое исследование) или /и с другим маркерным препаратом (ЛС, обычно используемое в данной клинической ситуации и обладающее хорошо известными лечебными свойствами).

Подача компанией-разработчиком заявки на регистрацию ЛС не означает завершения исследований. Исследования III фазы, выполненные до подачи заявки, называют исследованиями Ша фазы, а после подачи заявки - Шб фазы. Последние проводят для получения более полной информации о клинической и фармакоэконо-мической эффективности ЛС. Такие исследования могут расширить показания к назначению нового ЛС. Инициатором дополнительных исследований могут стать государственные органы, отвечающие за процесс регистрации, если результаты предшествовавших исследований не позволяют однозначно высказаться о свойствах и безопасности нового ЛС.

Результаты исследований III фазы становятся определяющими при принятии решения о регистрации нового ЛС. Такое решение может быть принято, если препарат:

-более эффективен, чем уже известные ЛС аналогичного действия;

-обладает эффектами, которые не свойственны существующим препаратам;

-имеет более выгодную лекарственную форму;

-более выгоден в фармакоэкономическом отношении или позволяет использовать более простые методы лечения;

-имеет преимущества при совместном применении с другими ЛС;

-имеет более простой способ применения.

Исследования IV фазы. Конкуренция с новыми препаратами заставляет продолжать исследования и после регистрации нового ЛС (постмаркетинговые исследования) для подтверждения эффективности препарата и его места в фармакотерапии. Кроме того, исследования IV фазы позволяют ответить на некоторые вопросы, возникающие в ходе применения ЛС (оптимальная продолжительность лечения, преимущества и недостатки нового

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

препарата в сравнении с другими, в том числе более новыми ЛС, особенности назначения у пожилых, детей, отдаленные эффекты лечения, новые показания и т.д.).

Иногда исследования IV фазы проводят спустя много лет после регистрации ЛС. Примером подобных отсроченных более чем на 60 лет

исследований можно считать исследования нитроглицерина и других нитратов1.

Клинические исследования всех фаз проводят в официально сертифицированных государственными органами контроля2 центрах (медицинские центры, больницы, поликлиники), имеющих соответствующее научнодиагностическое оснащение и возможность оказания квалифицированной медицинской помощи больным с НЛР.

Исследования биоэквивалентности. Большинство ЛС на фармацевтическом рынке - воспроизведенные (генерические) препараты. Фармакологическое действие и клиническая эффективность ЛС, входящих в состав этих препаратов, как правило, достаточно хорошо изучены. Однако эффективность генериков может существенно различаться.

Регистрация генерических препаратов может быть упрощенной (по времени и по объему исследований). Сделать строго обоснованное заключение о качестве этих средств позволяют исследования биоэквивалентности. В этих исследованиях генерический препарат сравнивают с оригинальным по биодоступности (сравнивают доли препарата, достигающие системного кровотока, и скорость, с которой этот процесс происходит). Если два ЛС обладают одинаковой биодоступностью - они биоэквивалентны. При этом предполагают, что биоэквивалентные препараты обладают одинаковой эффективностью и безопасностью3.

Биоэквивалентность изучают на небольшом числе здоровых добровольцев (20-30), при этом используют стандартные для исследования фармакокинетики процедуры (построение фармакокинетической кривой, исследования величины AUC, Tmax, Стах).

max max

1Предложенные в клиническую практику около 100 лет назад, эти препараты в свое время не проходили процесс регистрации и клинических исследований, что и потребовало их разносторонних исследований спустя более 60 лет. Современная система регистрации новых препаратов появилась в 60-х годах XX в., следовательно, около 30-40% применяемых сегодня ЛС не были убедительно исследованы. Их место в фармакотерапии может быть предметом дискуссии. В англоязычной литературе для этих препаратов применяют термин «лекарства-сироты», так как редко удается найти источники финансирования для исследований таких ЛС.

2В нашей стране - Минздравсоцразвития РФ.

3Однако нельзя утверждать, что два фармацевтически эквивалентных препарата (с одинаковой эффективностью и безопасностью) всегда имеют одинаковую фармако-кинетику и сопоставимую биодоступность.

3.4. ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

Важнейший принцип медицинской этики был сформулирован почти 2500 лет назад. В клятве Гиппократа говорится: «Я обязуюсь делать все это в соответствии с моими возможностями и знанием на пользу больному и воздерживаться от всего, что может причинить ему вред». Требования медицинской деонтологии приобретают особое значение при проведении клинических исследований ЛС из-за их проведения на людях и затрагивания прав человека на здоровье и жизнь. Следовательно, медико-юридические и медико-деонтологические проблемы имеют большое значение в клинической фармакологии.

При проведении клинических исследований ЛС (как новых, так и уже изученных, но применяемых по новым показаниям) следует руководствоваться в первую очередь интересами пациента. Разрешение на проведение клинических исследований ЛС принимают компетентные органы (в РФ - Минздравсоцразвития России) после подробного изучения совокупности данных, полученных при доклиническом изучении препарата. Однако независимо от разрешения государственных инстанций исследование также должно получить одобрение в комитете по этике.

Этическую экспертизу клинических исследований проводят в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей» (впервые принята 18-й Всемирной медицинской ассамблеей в Хельсинки в 1964 г. и затем была неоднократно дополнена и пересмотрена).

В Хельсинкской декларации имеется утверждение, что целью биомедицинских исследований на людях должны быть улучшение диагностических, терапевтических и профилактических процедур, а также выяснение этиологии и

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

патогенеза заболеваний. Всемирная медицинская ассамблея подготовила рекомендации для врача при проведении клинических исследований.

Требования Хельсинкской декларации были учтены в Федеральном законе РФ «Об обращении лекарственных средств». В частности, законодательно подтверждено следующее.

•Участие пациентов в клинических исследованиях ЛС может быть только добровольным.

•Пациент дает письменное согласие на участие в клинических исследованиях ЛС.

•Пациент должен быть информирован о характере исследования и возможном риске для своего здоровья.

•Пациент имеет право отказаться от участия в клинических исследованиях ЛС на любой стадии их проведения.

По этическим требованиям недопустимы клинические исследования ЛС в отношении несовершеннолетних (за исключением тех случаев, когда исследуемое ЛС предназначено исключительно для лечения детских болезней) и беременных. Запрещено проведение клинических исследований ЛС у несовершеннолетних, не имеющих родителей, у недееспособных лиц, заключенных, военнослужащих и т.д. Все участники клинических исследований должны быть застрахованы.

Вопросами этической экспертизы клинических исследований в нашей стране занимается комитет по этике Минздравсоцразвития России, а также локальные комитеты по этике при лечебных и научных медицинских учреждениях. Комитет по этике руководствуется основными международными принципами проведения клинических исследований, а также действующим законодательством и нормативно-правовыми актами Российской Федерации.

3.5. ПРОЦЕДУРА РЕГИСТРАЦИИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Согласно Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» (№61-ФЗ от 12.04.2010 г.), «ЛС могут производиться, продаваться и применяться на территории Российской Федерации, если они зарегистрированы федеральным органом контроля качества ЛС». Государственной регистрации подлежат:

-новые ЛС;

-новые сочетания зарегистрированных ранее ЛС;

-ЛС, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарственных формах или в новой дозировке;

-генерические препараты.

Государственной регистрацией ЛС занимается Минздравсоц-развития России, он же утверждает инструкцию по применению ЛС, а зарегистрированное ЛС заносят в государственный реестр.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi