VII. Антиинфекционный иммунитет
Инфекция (латинское – infecto означает внесение чего-то вредного, заражение) – это приро-
дное биологическое явление, характеризующееся острым (безкомпромиссным) взаимодейст-
вием двух живых систем – проcтого, но патогенного микроорганизма и высокоорганизован-
ного макроорганизма. В самом широком смысле, инфекция – это борьба за существование.
Инфекционный процесс – это развитый в организме патологический процесс, который воз-
никает между патогенным микробом и неиммунным, чувствительным (восприймчивым) ма-
кроорганизмом. Инфекция является одним из результатов этого взаимодействия, т.е. инфек-
ционное заболевание – частное клиническое проявление инфекционного процесса.
Для развития инфекционного процесса объязательно главное условие: восприймчивость.
К инфекциям восприймчивы организмы, которые обладают недостаточностью (иммунодефи-
цитом) иммунитета, при котором заболевание могут вызвать не только патогенные, но и
условно-патогенные микроорганизмы.
Инфекция (болезнь) начинается тогда, когда бактерий, вирусы, патогенные грибы, риккет-
сии и другие патогены преодолевают барьеры естественной (неспецифической) резистентно-
сти и специфические иммунологические факторы – гуморальный и клеточный иммунитет. В
иммунном (вакцинированном) организме заболевание не развивается.
Инфекционные заболевания являются ведущей причиной смертности во всем мире: каждый
год от различных инфекций погибает 17 миллионов человек. Возникли новые инфекций:
ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) – инфекций, африканский грипп свиней, птичьи
грипп, лихорадка Эбола, атипичные пневмонии. Активизировались старые заболевания – ту-
беркулез, гепатиты, малярия и др.
Характерным свойством микроба является патогенность. Патогенность или способность
вызвать заболевание – является видовым признаком микроба и представляет его потенциаль-
ную возможность. Гены определяющие патогенность микробов представлены в генетических
элементах (транспозоны, плазмиды, умеренные фаги). Кроме того, гены, детерминирующие
выработку токсинов, адгезинов, факторов инвазии, участвуют в селекции патогенных клонов
микробов, тем самым способствуют возникновению новых возбудителей заболеваний. Таким
путем появляются микробы, характеризующиеся множественной антибиотикорезистентно-
стью.
Вирулентность - это степень патогенности микроба, которая представляет собой индиви-
дуальный фенотипический признак каждого возбудителя.
Вирулентность определяют по двум показателям:
- минимальная летальная (смертельная) доза (DLM). DLM – минимальное количество
микроба, вызывающее гибель 95 % подопытных животных;
- 50 % -ая летальная доза (LD50). LD50 – количество микробов, вызывающих гибель
50 % - ов подопытных животных.
Высоковирулентные микробы могут вызвать смерть животных в малых дозах. Напр.,
сибиреязвенный микроб в количестве 100 КОЕ/мл может вызвать смерть мыши.
Вирулентность обусловлена способностью микроба связаться (прикрепление – адгезив-
ное свойство микроба) с клеткой хозяйна, размножаться на его поверхности (колониза-
ция), проникнуть в клетку (пенетрация) и подкожные ткани хозяйна (инвазия), преодо-
леть специфические и неспецифические факторы хозяйна (агрессия), образовывать экзо-
токсины (токсигенность), иметь общие антигены с макроорганизмом (антигенная мими-
крия), вызвать угнетение защитных сил организма (иммунодепрессия).
Токсическое действие микроба обусловлено экзо- и эндотоксинами. Синтез экзотоксинов
осуществляют в основном грамположительные микробы (стафилококки, возбудители стол-
бняка, ботулизма и др.) в окружающую среду. По своей химической природе токсины пред-
ставляют собой термолабильные белковые вещества, обладающие ферментативными свой-
ствами и способностью выборочного повреждения органов и тканей. Они отличаются высо-
кой токсичностью. Напр., ботулинический токсин в дозе 5 нг/кг является смертельным для
челововека. Экзотоксины вызывают повреждение и расстройство нервной, эндокринной,
дыхательной и сердечно-сосудистой систем.
Большинство экзотоксинов обладают свойствами суперантигенов (вызывают активацию
20-40 % - ов Т-лимфоцитов). Введенные в организм они повышают 3-5 –кратно синтез анти-
тел всех специфичностей (так называемая поликлональная стимуляция). В настоящее время
известно около 100 бактериальных токсинов, отличающихся друг от друга молекулярным ве-
сом, химической структурой, рецепторами и биологической активностью.
Экзотоксины отличаются друг от друга также по механизму действия. Например, стафило-
кокковый альфа-токсин (гемолизин) связывается с холестерином мембраны клеток и пре-
терпевает полимеризацию, в результате чего образуются поры (отверстия). Через отверстия
из клетки наружу выходят ионы калия, а в клетку поступают вода и ионы натрия, что вызы-
вает осмолизис (разрушение) клетки.
Столбнячный токсин (он по силе уступает только ботулиническому токсину) содержит
Тетаногемолизин (разрушает эритроциты) и Тетаноспазмин, представляющий собой
цинк-металопротеазу, который связываясь с мембраной нервной клетки (нейроном), раз-
рушает ее. Из поврежденной клетки высвобождаются глицин и аминомасляная кислота,
вызывающие тоническое напряжение скелетной мускулатуры и генерализованные судоро-
ги. Люди, переболевшие столбняком, не приобретают иммунитет против него, поскольку
болезнь может вызвать малое количество токсина и организм не успевает выработать анти-
тела.
Ботулотоксин (токсин возбудителя ботулизма) связываясь с мембраной нейронов, вызыва-
ет высвобождение ацетилхолина и полное расстройство нервно-мышечной передачи. Токсин
действует на все системы организма, особенно вызывает повреждение нервной системы, сер-
дечно-сосудистой, нарушения зрения и речи. Больной погибает от полной гипоксии, паралича
дыхательной мускулатуры и сердечной мышцы. Токсин в малых дозах применяется в косме-
тологии (расглаживание морщин и др.), в медицине (лечение мигрени, спастических
явлении и др).
Бактериальные токсины можно инактивировать различными химическими веществами. На-
пример, токсин, инактивированный формалином, называют анатоксином. В медицинской
практике, анатоксины различных видов (напр., стафилококковый, столбнячный и др.) испо-
льзуются для профилактики и лечения соответствующих заболеваний.
Кроме экзотоксинов различают эндотоксины, которые тесно связаны с клеточными мем-
бранами бактерий. Высвобождение эндотоксинов происходит только после разрушения кле-
тки. Эндотоксины содержат в основном грамотрицательные бактерий. Они относятся к
липополисахаридам и содержат О- антиген. Эндотоксины по сравнению с экзотоксинами бо-
лее устойчивы к высоким температурам.
В организме высвободившиися из разрушенного микроба эндотоксин образует комплекс с
присутствующим в крови – липополисахаридсвязывающим белком (LPB –lipopolisaccha-
ride- binding protein). Образовавшийся комплекс связывается с существующим на поверхно-
сти макрофага CD14 рецептором. В результате макрофаги синтезируют интерлейкины и дру-
гие цитокины, способствующие ликвидации инфекций. Вместе с тем, выработка цитокинов и
избыточное накопление их в крови вызывает хронически текущие воспалительные процессы
и возникновение аутоиммунных заболеваний.
Экзо- и эндотоксины, совместно с другими патогенными факторами, обладают иммуноде-
прессивным действием на организм, что представляет значительным условием преодоле-
ния защитных барьеров.
Антибактериальный иммунитет. Исходя из особенностей бактериальных инфекций, им-
мунитет может быть антибактериальным или антитоксическим. Синтезированные бакте-
риями экзотоксины играют основную роль в патогенезе таких инфекций, как дифтерия, стол-
бняк, ботулизм, стафилококковая инфекция и др. и вызывают выработку в организме антито-
ксических антител (антитоксины). Напряженность антитоксического иммунитета (защи-
тные свойства) зависит от уровня специфических антитоксических антител, который опреде-
ляется с помощью реакций флокуляции, нейтрализации, пассивной гемагглютинации
(или латекс-агглютинации).
Основным механизмом антибактериальной защиты является фагоцитоз. В иммунном орга-
низме эффективность фагоцитоза повышается в результате опсонизирующего действия спе-
цифических антител и влияния цитокинов. Первое объясняется способностью антител блоки-
ровать антигенную детерминанту (эпитоп) на поверхности бактерий и одновременно связа-
ться с Fc – рецептором на мембране фагоцита. Образовавшийся комплекс вызывает возни-
кновение так называемого окислительного эффекта и активацию других бактериоцидных
систем. Этому способствует внеклеточные механизмы иммунного повреждения бактерий –
бактериолиз, который связан с активацией системы комплемента.
В результате интенсивного внутриклеточного фагоцитоза осуществляется очистка органи-
зма от инфекционных агентов. Однако, следует отметить, что устойчивостью к фагоцитозу
обладают некоторые внутриклеточные паразиты – микобактерий туберкулеза, бруцеллы, са-
льмонеллы и др. Уничтожение указанных микробов могут лишь макрофаги, оснащенные
антителами и активированными цитокинами. Поэтому напряженность антибактериального
иммунитета определяется (оценивается) не только данными гуморального иммунитета, но
и данными клеточного иммунитета, а также постановкой кожных аллергических проб.
Определение специфических антител в сыворотке крови больных при бактериальной инфе-
кции применяется с целью серодиагностики заболевания.
Антимикробную защиту слизистых оболочек обеспечивают секреторные антитела IgA –
класса.
Приобретенный антибактериальный иммунитет, как правило, является типоспецифичес-
ким и неустойчивым. Этим объясняется повторное заболевание уже перенесенной бакте-
риальной инфекцией.
Противовирусный иммунитет. Особенность вируса, как облигатного внутриклеточного
паразита, определяет характер иммунного ответа при вирусных инфекциях. При локальной
вирусной инфекций противовирусную функцию выполняют секреторные антитела. В данном
случае иммунитет не является длительным. Во время системной вирусной инфекций проис-
ходит синтез не только антител - IgA и IgG – класса, но и развивается противовирусный кле-
точный иммунитет. При некоторых вирусных заболеваниях, когда инкубационный период
является коротким (напр.,грипп), для вирусов конечная цель поражения - орган или ткань,
являются и входными воротами. За этот период В-лимфоциты (плазмоциты) не успевают
выработать противовирусные антитела. В этих условиях ведущая роль принадлежит интер-
ферону, а также естественным киллерам (NK), T – хелперам (Тн 2) и макрофагам. Клетками
мишенями для указанных лимфоцитов и макрофагов являются инфицированные вирусами
клетки собственного организма.
Cпецифические антитела против вирусных антигенов нейтрализуют внеклеточные фор-
мы вирусов – вирионы. Тем самым антитела мешают вирусам прикрепляться к клеткам
организма (хозяйн-клетки). Особенно существенным является действие секреторных анти-
тел класса –А, которые обеспечивают местную защиту во входных воротах инфекций.
Важнейшую роль в защите организма при вирусемии (наличие вирусов в крови) играют ви-
руснейтрализующие антитела. Однако, основной механизм антивирусного иммунитета связан
с клеточным иммунитетом. Поскольку инфицированные вирусом клетки организма на своей
поверхности (мембране) несут (экспрессированы) специфические антигены вируса, они ста-
новятся клетками-мишенью для Т-киллеров, а также Т-лимфоцитов, которые участвуют в
антителозависимых цитотоксических реакциях. В результате действия указанных лимфоци-
тов вместе с вирусами погибают и инфицированные клетки организма.
Напряженность противовирусного иммунитета оценивают по росту титров специфических
антител в динамике заболевания. Противовирусный иммунитет определяют также после про-
ведения вакцинаций. Кроме того, важным моментом является оценка механизмов антивиру-
сной защиты, обусловленной эффекторными клетками (TCD8+ - лимфоциты, NK –клетки).
В норме, у здоровых людей в сыворотке крови выявляются противовирусные антитела. При-
чиной этому является то, что популяция (население) вакцинированы против целого ряда во-
збудителей вирусных инфекций (полиомиэлит, корь, грипп и др.), а также после перенесения
скрытых (клинически не манифестных) вирусных инфекций (герпес, гепатит, цитомегалови-
рус и др.).
Особенность взаимодействия иммунной системы и вируса в ряде случаев выявпяется в том,
что вирус повреждает хелперную субпопуляцию Т-лимфоцитов, выводя тем самым из строя
значительное звено клеточного иммунитета. За последние двацать лет ученые детально изу-
чили тяжелый иммунодефицит, вызванный вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) - син-
дром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Иммунитет при грибковых инфекциях. Антигенная структура грибков по сравнению с
бактериями менее выражена. Поэтому при грибковых заболеваниях (микозы) иммунитет от-
носительно низкий. На сегодняшний день всеми признан, что при микозах основной защит-
ный механизм организма обеспечивается клеточными факторами иммунитета, относительно
меньше – гуморальным иммунитетом. Выделенные грибковой клеткой протеазы вызывают
свертывание крови, что может стать причиной тромбоза кровеносных сосудов.
При врожденном и приобретенном иммунодефиците иммунная система является не полно-
ценной или вовсе не эффектной. В это время имеет место возникновение грибковых инфек-
ций. Например, при лейкозах (белокровие) развивается аспергилез, при СПИД –е – крипто-
коккоз, при дисгаммаглобулинемии – кандидоз и т.д.
При микозах развивается гиперчувствительность замедленного типа. Поскольку различ-
ные грибы имеют схожие антигены, аллергические пробы кожи не дают возможности поста-
новки правильного диагноза (из-за неспецифичности антигенов).
Титр антител (IgG, IgM) при микозах, как правило, является низким. Например, 6-8 % -ов
здоровых доноров в сыворотке крови содержат антикандидозные антитела в пределах 1:10.
При грибковой респираторной аллергии повышен IgЕ, а при кандидозном вагините - секре-
торный иммуноглобулин – IgА.
Аллергические заболевания часто встречаются в биопромышленности, где в качастве про-
дуцентов биологически активных веществ применены грибы – Aspergillus, Candida,
Fuzarium, Mucor, Penicillium и др. Если 1 квадратный метр (м2) помещения содержит 15
миллионов грибковых спор, то работающий в этом помещении персонал в течение 6 часов
вдыхает 170 – 200 млн спор, что может быть причиной возникновения аллергического за-
болевания.
Иммунитет при протозойных инвазиях. Паразитирование простейших в организме чело-
века и животных вызывает стимуляцию гуморального и клеточного иммунитета. Хотя их
протективная роль при различных протозойных заболеваниях не одинакова. Как правило, в
ответ на паразитирование простейших организм вырабатывает антитела IgM и IgG - класса,
определение которых не представляет труда в серологических реакциях. Некоторые парази-
ты (напр., возбудитель сонной болезни –африканская трипаносома-Тrypanosoma brucei, пе-
реносчиком которого является муха цеце) характеризуются высокой изменчивостью поверх-
ностных (мембранных) антигенов. Повышение титров противотрипаносомных антител опре-
деленной специфичности вызывает элиминацию возбудителя из организма, взамен которого
появляется возбудитель с новым антигенным вариантом – и цикл повторяется. Полная имму-
нная защита развивается у людей, которые живут в очаге заболевания и находятся под посто-
янной реинфекцией в результате укусов комаров, инфицированных возбудителями малярии.
Наличие антител (IgM, IgG) при лейшманиозе указывает на персистирование паразита в
организме. Особенностью этого заболевания является то, что выработанные антитела не ме-
шают паразитам свободно и беспрепятственно размножаться. Однако, в отличие от сонной
болезни (трипаносомоз) и малярии, при перенесении болезни остается стойкий иммунитет к
лейшманиозу. Предполагают, что при лейшманиозе иммунитет является «нестерильным»,
что связано с бессимптомным, латентным персистированием паразита в организме человека.
Очевидно, что иммунитет, развивающийся при лейшманиозе, не связан с гуморальным им-
мунитетом. В данном случае преимущество отдается клеточному иммунитету, в частно-
сти, сенсибилизированным лимфоцитам (TCD8+). Последние воздействуют на макрофаги и
вызывают их активацию. Активированные макрофаги мешают лейшманиям размножаться.
Показано, что сенсибилизированные лимфоциты оказывают цитотоксическое действие (уби-
вают) на инфицированные паразитами макрофаги, так и на паразиты.
Антигенная изменчивость, которая характерна для паразитических простейших, а также
ведущая роль клеточного иммунитета, не дают возможности для формирования гуморально-
го протективного иммунитета и весьма усложняет разработку эффективных вакцин против
протозойных инфекций.