III. Специфический иммунитет. Органы и клетки иммунной

системы. Т- и В- лимфоциты. Их кооперация в иммуноге-

незе. Иммунологическая память и толерантность.

Под специфическим иммунитетом (иммунологической реактивностью) человека и

других высших организмов подразумевается способность организма распознать, нейтра-

лизовать и удалить из организма генетически чужеродные агенты – микробы, гельминты,

гетерогенные клетки, растворимые тканевые антигены, антигенно измененные клетки со-

бственного организма и др. Это способность обеспечивает структурную и функциональную

целостность, которая защищает генетическую индивидуальность организма в онтогенезе.

Специфический иммунитет – это приобретенный иммунитет и характеризуется 3-мя осно-

вными признаками:

1. Специфичность. Специфичность иммунного ответа осуществляется гуморальными

(синтез антител) и клеточными (формирование клонов лимфоцитов) факторами. Ан-

титела отличаются друг от друга специфичностью. Напр., противостафилококковые

антитела связываются только лишь со стафилококками, противосибиреязвенные анти-

тела связывают только сибиреязвенный микроб и т.д.Формула специфичности проста-

один антиген связывается с одним одноименным антителом.

2. Индуцибельность. В норме антитела в сыворотке крови обнаруживаются в малых ко-

личествах, или вовсе не регистрируются. При попадании (введении) антигенов в орга-

низм резко повышается выработка антител и формирование специфических клонов ли-

мфоцитов. Индукция (выработка, формирование) выработки антител и пролиферация

лимфоцитов осуществляется к любому полноценному антигену.

3. Иммунологическая память. Иммунная система обладает способностью запоминать

антигены, с которыми она имела раньше контакт. Если титры антител после первично-

го контакта максимума достигают на 7-10-й день, после повторного контакта для вы-

работки такого же уровня антител необходимо всего 3-4 дня. Существование такой за-

кономерности объясняется наличием иммунологической памяти лимфоцитов. Фено-

мен иммунологической памяти лежит в основе естественной (в результате перенесен-

ного инфекционного заболевания) и искусственной (вакцинация) иммунизации.

Изучение механизмов специфического иммунного ответа осуществляется на различном

структурном уровне: молекулярном, клеточном, органном, организменном и популяционном.

Иммунная система представляет собой совокупность лимфоидных органов, тканей, клеток и

молекул, которая имеет общее происхождение и функционирует как один целостный органи-

зм.

Все клетки крови, в том числе лимфоциты, имеют общее происхождение. Это полипотент-

ные стволовые кроветворные костномозговые клетки трубчатых костей. Стволовые клетки

представляют собой саморегулирующуюся популяцию клеток костного мозга. Несмотря на

то, что они составляют всего 0,01 % от общего числа клеток костного мозга, их роль и значе-

ние с биологической точки зрения весьма велики: стволовые гемопоэтические клетки являю-

тся родоначальниками всех форменных элементов крови, в том числе клеток иммунной сис-

темы.

Стволовые клетки являются полиморфными, 80 – 90 % которых находятся в т.н. Go – фазе

клеточного цикла, т.е. находятся в состоянии покоя. Это состояние обеспечивает стабильно-

сть клеточной популяции и широкие возможности мобилизации для дифференцировки в нуж-

ном направлении. 10-20 % стволовых клеток находятся в различных фазах деления. В резу-

льтате митоза формируются два вида дочерных клеток. Одни полностью сохраняют все при-

знаки родоначальников, а другие формируются как клетки-предшественники лимфоцитов и

миелоцитов. Впоследствии лимфоциты дифференцируются и превращаются в Т- и В- лим-

фоцитов, а из миелоцитов развиваются гранулоциты, макрофаги, эритроциты и тромбо-

циты. Напавление развития клеток и интенсивность диференцировки регулируется гумора-

льными факторами – цитокинами, гормонами, мембранными структурами поверхности лим-

фоцитов и др., что обеспечивает потребность организма в тех или иных клетках.

Иммунная система представлена в виде центральных и периферических органов. К центра-

льным органам относятся: костный мозг, тимус и фабрициева сумка (бурса, у птиц). В цент-

ральных органах осуществляется формирование (развитие,обучение) и созревание имуноци-

тов. Периферическими органами являются – лимфа, лимфатические узлы, лимфатические

сосуды, селезенка, лимфоидные скопления (групповые лимфоидные фолликулы, тонзилы,

пейеровы бляшки, аппедикс), расположенные под слизистыми оболочками желудочно-кише-

чного, дыхательного и мочеполового тракта. Периферические органы содержат зрелые лим-

фоциты – иммунокомпетентные клетки, которые осуществляют специфические иммунные

реакций.

Тимус (расположен в верхней части грудной клетки, сразу за грудиной) является лимфоэ-

пителиальным органом, состоящим из двух долек. Каждая долька содержит корковый и моз-

говой слои. Предшественники тимоцитов образуются в костном мозге, переходят в кровоток

и локализуются в корковом слое тимуса. Основным элементом коры являются фоликулы кла-

рка, в которых представлены дендритные клетки, макрофаги и лимфоциты. Под воздействи-

ем цитокинов, синтезированных указанными клетками, происходит дифференцировка лимфо-

цитов поступивших из костного мозга и формирование их в качестве эффекторных клеток.На

поверхности мембран этих клеток образуются новые структуры – иммуноглобулиновые реце-

пторы и антигенные молекулы различной специфичности. Структуры, которые определяют

признаки иммунной системы, характеризуются антигенной специфичностью. Существующие

на мембранах лимфоцитов антигенные молекулы известны под названием кластеров диффе-

ренцировки ( Cluster of differentiation) и обозначаются буквами – CD. Зрелые клетки тимуса

называются Т-лимфоцитами (от начальной буквы слова Thymus). На мембране Т-лимфоци-

тов экспрессированы CD2 молекулы (определяющие адгезивные свойства клеток) и CD3 ст-

руктуры, которые представляют собой рецепторы для антигенов. В тимусе, в результате ди-

фференцировки образуются 2 субпопуляции Т-лимфоцитов - CD4+ и CD8+. CD4+ -лимфо-

циты играют роль помощников других лимфоцитов и фагоцитов в процессе развития имму-

нного ответа. Поэтому они известны под названием Т-хелперов CD4+ (Тн). CD8+ -лимфо-

циты характеризуются эффекторными свойствами, проявляющимися цитотоксическим де-

йствием в отношении клеток-мишеней (микробы, опухолевые клетки, трансплантаты и т.д.).

Они принимают участие в формировании иммунного ответа, а также в предотвращении ау-

тоиммунных реакций, путем подавления функции образовавшихся агрессивных лимфоци-

тов. Поэтому, CD8+ -лимфоциты называют также супрессорами (CD8+ (Ts).

Подсчитано, что в течение суток в тимусе образуется 300-500 млн лимфоцитов. На поверх-

ности клеток экспрессируются рецепторы, основной функцией которых является распознава-

ние как собственных, так и чужеродных антигенов. В стадии созревания лимфоциты прохо-

дят позитивную селекцию – остаются лишь те лимфоциты, которые обладают рецепторами

в отношении молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС). Они обеспечивают

контакт Т-лимфоцитов с антигенпрезентирующими клетками. Созревание лимфоцитов в ти-

мусе продолжается в течение 4 – 6 дней.

Эпителиальные клетки тимуса вырабатывают пептидные гормоны: тимопоэтин, α и β –

тимозин, которые играют важную роль в дифференцировке и созревании Т-лимфоцитов в

тимусе.

Многими исследованиями доказана важнейшая роль тимуса в иммунном ответе. Тимекто-

мия у новорожденных животных вызывает нарушение иммуноолгических реакций, в частно-

сти, у мышей развивается т.н. вастинг-синдром (задержка в росте, потеря веса, понос и т.д.).

Животные в течение 1-3 недель погибают. Подобный синдром был отмечен у детей, имевших

врожденную аплазию тимуса, в результате чего развиваются такие заболевания, как синдром

Ди Джорджи и синдром Незелофа.

Инволюция тимуса начинается уменьшением образования Т-лимфоцитов. Предполагают,

что это связано с возникающими патологиями в старческом возрасте.

Костный мозг. У человека масса костного мозга достигает до 3 кг. Выпоняет несколько

иммунгологических функции. Гемопоэтические стволовые клетки образуют эритроциты и

все форменные клетки иммунной системы. Гемопоэтические клетки в основном локализо-

ваны в периферической части костномозгового русла. В костном мозге 55-70 % миелоидных

и 10-18 % лимфоидных клеток. В последнем преобладают предшественники В-клеток. Коли-

чество Т-лимфоцитов поступивших из кровотока в костный мозг, составляет 3-4 % от общего

числа костномозговых клеток. Среди них больше CD8+ супрессоров, чем CD4+ (Тн) – хел-

перов. Они по необходимости активируют или супрессируют созревание стволовых клеток.

Лимфатические узлы (шейные, подчелюстные, подмышечные, паховые и др.) состоят из

корковых, паракортикальных и мозговых зон. Корковая зона, разделенная по секторам с по-

мощью трабекул, содержит лимфоидные фолликулы, представляющие собой скопления

В-лимфоцитов, которые находятся в фазе деления. В строме фолликул находятся антигенпре-

зентирующие фолликулярные дендритные клетки. Они на своих рецепторах длительное вре-

мя сохраняют процессированные антигены.

Фолликула, до стимулирования антигеном, имеет малый объем и называется первычной фо-

лликулой. Под воздействием антигена В-лимфоциты претерпевают пролиферацию и создают

герминативные центры для развития иммунных реакций. После угасания иммунного ответа

фолликулы уменьшаются в размере и формируются в виде вторичных фолликул.

В паракортикальной Т-зависимой зоне локализуются Т-лимфоциты, в основном Т-хелперы.

Эта зона богата посткапиллярными венулами, состоящими из трех слоев. Внутренний слой

состоит из эндотелия, представляющие собой плоские эпителиальные клетки. Лимфоциты,

поступающие из кровотока, проходят указанные венулы и попадают в Т-зависимую зону, где

также обитают пришедшие из костного мозга интердигитальные дендритные клетки. Основ-

ная их функция – передача процессированного антигена Т-лимфоцитам.

Мозговая зона содержит Т- и В-лимфоциты. Особенно в больших количествах присутству-

ют макрофаги, которые активно осуществляют фагоцитирование и переваривание микробов,

попавших в лимфоузел. В мозговой зоне в результате антигенной стимуляции формируются

плазматические (антителосинтезирующие В-клетки) клетки.

Лимфатический узел является одним из центральных мест развития иммунологических реа-

кций. Несмотря на раздельные локализации Т- и В-лимфоцитов, они активно взаимодейству-

ют (кооперируют) с макрофагальными клетками, в результате чего осуществляется формиро-

вание гуморальных (антитела) и клеточных (Тн1) реакций. В результате реализации иммун-

ного ответа лимфатические узлы увеличиваются в объеме, что приводит к воспалению (лим-

фадениту). Если в лиматический узел инвазируются в больших количествах микробы, равива-

ется гнойное воспаление.

Функцию периферических органов иммунной системы выполяют также лифоидные струк-

туры глоточного кольца, кишечников, мочеполовых органов, кожи, бронхов и легких. Защи-

тные структуры слизистых представлены лимфоидной тканью, ассоцированной со слизисты-

ми оболочками – MALT (Mucoza-assciated lymphoid tissue). Кожный покров защищают ли-

мфоидные структуры кожи – SALT (Skin associated lymphoid tissue). Cистема защиты кож-

ного покрова, внутренних органов (молочная железа, печень и др.) характеризуется опреде-

ленными особенностями, основным среди которых является синтез секреторных иммуногло-

булинов А и Е –классов. С целью защиты слизистых оболочек можно использовать вакцины

для пероральной иммунизации.

Селезенка, как периферический самый крупный орган иммунной системы, участвует в

обеспечении неспецифической резистентности и удаления из кровотока микробов и по-

врежденных тканей и клеток собственного организма.Кроме того, селезенка один из

основных органов иммуногенеза и выработки антител. Морфологически и структурно

селезенка похожа на лимфатичес-

кий узел. Снаружи она покрыта капсулой из плотной соединительной ткани. Каркас (скелет)

селезенки создают трабекулы, проникающие из капсулы в глубь органа.

Паренхима селезенка содержит белую пульпу (аналог коркового слоя лимоузла), которая

наполнена лимфоцитами, и красную пульпу (80 %), которая в основном содержит эритро-

циты и макрофаги. В белой пульпе различают Т-зависимые и В-зависимые зоны. Погра-

ничная полоса белой и красной пульпы представлена Т-независимой зоной, где преиму-

щественно обитают Т-лимфоциты.

Резекция селезенки вызывает снижение синтеза антител, но не оказывает влияния на Т-за-

висимые формы иммунного ответа, фагоцитоз и др. Функцию селезенки бурут на себя (за-

мешают) другие органы иммунной системы.

Иммунокомпетентные клетки. В результате пролиферации и дифференцировки гемопо-

этических стволовых клеток костного мозга формируются две популяции лимфоцитов:

Т- и В- лифоциты, которых трудно отличить друг от друга в световом микроскопе, но силь-

но отличаются поверхностными структурами и функциональными свойствами.

Морфологически лимфоцит представляет собой клетку сферической формы с большим яд-

ром и узким слоем базофильной цитоплазмы. В процессе дифференцировки послндовательно

формируются большие, средние и малые лимфоциты. Среди них наиболее многочисленными

являются малые лимфоциты, которые рассеяны по всему организму.

Основное функциональное различие между Т- и В-лимфоцитами состоит в том, что В-лим-

фоциты осуществляют гуморальный иммунный ответ (выработка антител), а Т-лимфоциты –

клеточный иммунный ответ (цитотоксическое действие на бактерий, вирусы, опухолевые

клетки; трансплантационный иммунитет), а также участвуют в регуляции обоих форм имму-

нных реакций.

Иммунологическая функция Т-лимфоцитов (CD4+), когда антигенпрезентирующие клетки

(макрофаги) представят им процессированный антиген. Представление антигена заключается

в том, что антигенпрезентирующая клетка, которая распознает антиген как чужеродный суб-

страт, вступает в контакт с Т-лимфоцитом. Рецепторы последнего воспринимают антиген в

том случае, если на поверхности антигенпрезентирующей клетки находятся антигенные стру-

ктуры собственного организма. Такими антигенами, которые вызывают стимуляцию Т-лим-

фоцитов, являются антигены II класса главного комплекса тканевой совместимости (МНС).

Такое «двойное распознавание» является дополнительной гарантией того, что лимфоцит не

будет активирован каким нибудь собственым антигеном организма и не будет развита про-

тив него аутоиммунная реакция.

В периоде созревания в тимусе Т-лимфоциты приобретают важнейшую функцию – способ-

ность распознавания антигенных молекул I и II – класса главного локуса гистосовместимо-

сти (МНС). При распознавании молекул I – класса, Т-клетки формируются как цитотокси-

ческие Т-лимфоциты(Т-супрессоры или Т-киллеры), а при распознавании молекул II –

класса – формируются как Т-хелперы.

Активность Т-киллера (CD8+ цитотоксический лимфоцит) т.е. разрушение «клетки-мише-

ни» проявляется – в результате одновременного распознавания специфического антигена на

поверхности опухолевой клетки и молекул I – класса главного комплекса тканевой совме-

стимости. Говоря по просту, Т-киллер повреждает опухолевую клетку в том случае, когда

вместе с опухолевым антигеном распознает специфические.характерные для собственного

организма антигены – молекулы I – класса.

Различие между Т CD4+ и Т CD8+ лимфоцитами состоит в том, Т CD4+ -лимфоциты ра-

спознают чужеродные агенты в комплексе с антигенами II – класса МНС, а Т CD8+ лимфо-

циты распознают представленные антигенпрезентирующими клетками микробные и ткане-

вые антигены в комплексе с антигенами I – класса МНС. Основная функция Т CD8+ лим-

фоцитов – цитотоксичность, в свяи с чем они играют ведущую роль в антивирусном, проти-

воопухолевом и трансплантационном иммунитете.

Цитотоксическое действие Т CD8+ лимфоцитов начинается с их контакта с клетками-

мишенями, на мембранные структуры которых связываются и воздействуют перфорины (ци-

толизины). В результате полимеризации перфоринов на поверхности клеток-мишеней образу-

ются отверстия диаметром 5-6 нанометр. Через эти отверстия в клетку проникают ферменты

(гранзимы) из группы сериновых эстераз. Гранзимы и другие лимфоцитарные ферменты на-

носят «летальный удар» клетке-мишени, вызывая их апоптоз (убийство). Механизм апоптоза

вызванная гранзимами: 1) резкое увеличение внутриклеточной концентрации ионов Са+;