Васильев Ю.Г гомеостаз и пластичность мозга

местных и общих условий (Adair T.H. et al., 1990, 2005; Deveci D. et al., 2001; Fleegal M.A. et al., 2005).

Вто же время их динамика может носить узкофокальный характер,

всоответствии с крайним разнообразием конкретных трофических и функциональных особенностей даже близлежащих участков мозга. Важнейшую роль в контроле таких фокальных реакций играют астро-

циты (Liesi P., Silver J., 1988; Peters A. et al., 1991; Jain R.K., 2003; Васильев Ю.Г., 2003).

Рассматривая вопрос о возможности ангиогенеза в условиях нарушенного мозгового кровообращения, необходимо подтвердить, что микрососудистое русло, реагируя на ишемию, стимулирует процессы деления эндотелиальных клеток и формирования ими новых микрососудов. Особенно явно это заметно на пограничных к очаговой ишемии участках (Wei L., 2001). Конкретные механизмы вторичного ангиогенеза универсальны и предполагают митотическую активность, миграцию клеток эндотелиобластического ряда, регулируемую контактными и дистантными клеточными взаимодействиями. Немаловажная роль в стимуляции ранних стадий ангиогенеза принадлежит местным гуморальным факторам, и в первую очередь активности фактора роста сосудистого эндотелия. Во взрослом ангиогенезе значение имеет основной фактор роста фибробластов. Этот фактор при повреждениях, в том числе гипоксической природы, образуется астроцитами и, возможно,

нейронами (Folkman J., Klagsbrun M., 1987; Shweiki D. et al., 1992). Он активирует формирование новых микрососудов и, наряду с этим, сти-

мулирует рост нейритов (Finklestein S.P. et al., 1988, 1990; Lyons M.K. et al., 1991; Takami K. et al., 1993; Kawamata T. et al., 1997).

Гипоксия, как мощный стимулятор вторичного ангиогенеза с активацией указанных и других факторов, проявляется типичными изменениями на ультраструктурном уровне. Как уже указывалось, внешне микрососуды реагируют на длительную гипоксию пролиферацией и элонгацией. Изменяется диаметр капилляров, структурной перестройке подвергаются перициты. Исследование морфологических реакций эндотелия в сосудах головного мозга выявило его высокую чувствительность к различным лекарственным и другим внешним воздействиям, что проявляется в усложнении контура ядер, увеличении представительства синтетического аппарата клеток и системы крупных пор, повышении проницаемости (Межибровская Н.А., 1981; Серденко М.М., 1984).

Таким образом, одной из особенностей микрососудов мозга является их непрерывное структурно-функциональное преобразование в соответствии с местными энергетическими и функциональными перестройками органов как в ходе развития, так и во взрослом состоянии.

101

Данные перестройки связаны с множеством эндогенных и экзогенных факторов, что сопровождает весьма сложный и динамичный характер организации сосудистых структур. Это перестройки диаметра микрососудов, уровня проницаемости эндотелия, участков разреженного или более плотного распределения капилляров и т. д. В частности, участки плотного распределения сосудов в органах обычно соответствуют местам наиболее выраженных энергетических процессов и для головного мозга являются показателями окислительного фосфорилирования, что ясно подтверждается при выявлении активности СДГ при одновременном анализе уровня васкуляризации. В ходе описания сосудистых перестроек широко применяются математические методы мо-

делирования (Adair T.H., 1990; Brownlee R.D., Langille B.L., 1991; Hudetz A.G., Kiani M.F., 1992; Pries A.R., 1994, 2001; Kalra M., Miller V.M., 2000). Одним из слабых мест в таких методах является то, что математические модели не могут учесть всего разнообразия факторов, влияющих на гемодинамику. Не менее важна проблема соотношения результатов моделирования с данными экспериментальных исседований. Трудности математического моделирования обусловлены также крайней сложностью и разнообразием некоторых капиллярных сетей

(Folkow B., 1983; Hacking W.J.G. et al., 1996. Mulvany M.J. et al., 1996; Price R.J. et al., 2002).

Проблема моделирования гемодинамики и характера газообмена, распределения нутриентов и метаболитов осложняется и тем, что кровеносные капилляры и структурно-функциональные особенности эндотелия вдоль микрососудов отнюдь не идентичны. Различия связаны со многими факторами (гемодинамика, соотношение веществ в плазме крови, периэндотелиальное окружение и т.д.). В частности, показано, что при нормальном содержании нутриентов их концентрация в плазме крови различна. Отличается и плотность содержания глюкозо-натриевых насосов и насосов аминокислот (McCarronR.M. et al., 1990, 1991).

В последнее десятилетие значительно углубились представления о функциональной гетеротипности сосудов. Обнаружено, что сократительные элементы сосудов, по их чувствительности к вазоактивным веществам и активности калий-натриевого насоса, проявляют различия не только в различных органах и между параллельными паренхиматозными артериями и венами, но и по ходу одного сосуда. Это указывает на весьма сложную функциональную организацию контроля трофического обеспечения в сосудистом русле и на функциональную гетерогенность сосудов (Гурина О.Ю. и др., 1997).

Неоднородность подтверждается и морфологическими данными, согласно которым эндотелий гетероморфен по ходу сосуда по особенностям взаиморасположения, проницаемости, структуре органелл и коли-

102

честву ядер. Наблюдаются особенности в реакциях средней оболочки по ходу мозговых артерий, а также при сравнении приносящих сосудов, вен и капилляров. Капилляры также отличаются разнообразием реактивности эндотелиальной выстилки (Маркарян Н.В., Маликсетян И.В., 1998). Артериальный конец капилляра по условиям гемодинамики (ширине просвета, гидростатическому давлению, скорости и сопротивлению кровотоку) гетеротипен по отношению к венозному концу.

При местном воспалении миграция лейкоцитов осуществляется в основном через посткапиллярные образования, что связано со способностью эндотелия венул к экспрессии молекул адгезии. Эта особенность характерна для большинства сосудистых струкутр млекопитающих (Haring H.P. et al., 1996). В последнее время некоторыми авторами

ккровеносным сосудам мозга стал применяться термин «нейрососуды», что подчеркивает их значение в гомеостатической функции для паренхимы мозга. Особеннo точным этот термин стал в результате выявления фактов, что эндотелий и сосуды в целом не просто регулятор трофического обеспечения, но и поставщик гормональных и гормоноподобных факторов, существенно изменяющих деятельность мозга. Предполагаются, что факторы, выделяемые сосудистым эндотелием, способны оказывать протекторные эффекты при гипоксии и гипогликемии, поражениях, связанных с гипероксией, других нарушениях. Эти влияния обусловлены в том числе нейротрофным фактором, выделяемым сосудистым эндотелием мозга (НФСЭМ). Выделение НФСЭМ усиливается β-1 интегрином и интегрин-связанной киназой. Таким образом, при повреждениях эндотелий способен оказывать прямое протективное действие на нервные клетки (Guo S. et al., 2008).

Вновь несколько подробнее рассмотрим механизмы влияния факторов роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ) и основного фактора роста фибробластов (ФРФ-2). Как мы уже указывали, выделение ФРСЭ особенно явно проявляется в условиях повреждения. Исследование динамики ультраструктурных проявлений отека мозга в перигематомных участках мозга (в пределах 1 см от края гематомы) выявило некоторые закономерности его образования. Уровень его выделения коррелирует с экспрессией аквапорина-4. Было обнаружено, что в сроки менее 6 часов проявления отека минимальны. После 6 часов усиливался отек нейроглии, что сочеталось с усиленным образованием аквапорина-4. Обнаруживалось выраженное набухание эндотелиоцитов на фоне уменьшения плотности соединений между клетками. К 12–72 часам степень отека достигала максимума. Отек сопровождался деформацией клеточной организации мозга, и выявлялась мощная экспрессия аквапорина. Повреждение подвергалось инволюции с конца 3-х суток, и

к8-м суткам основные проявления отека нивелировались. Это же со-

103

четалось со снижением уровня аквапорина в эндотелии (Guo F.Q. et al., 2008). Выделение аквапорина сопровождалось нарушением функции, что активировало выделение ФРСЭ. Таким образом, нарушение поддержания ГЭБ, с одной стороны, нарушает функцию нейронов, активируя отек, с другой – одновременно усиливает вторичный ангиогенез.

ФРСЭ, таким образом, в настоящее время считается важнейшим фактором регуляции развития и созревания сосудистого эндотелия

(Rosenstein J.M., 1998; Ferrara N., Alitalo K., 1999;. Yancopoulos G.D., 2000; Yang G.Y. et al., 2003; Gustafsson T. et al., 2005). Этот же фактор,

как уже указывалось влияет на состояние ГЭБ, но наши теоретические посылки подтверждаются данными, что влияние на состояние последнего трактуется не столь однозначно (McClure N. et al., 1994; Schoch H.J. et al., 2002).

Факторами, синергичными фактору роста сосудистого эндотелия на начальных стадиях ангиогенеза, являются ангиопоэтины, которые, возможно, не столь неоднозначны по своему влиянию на ГЭБ. Они также первоначально активируют эндотелиобласты, в дальнейшем активируя дифференцировку гладких миоцитов сосудов и перицитов. Эти же факторы, как полагают, способствуют дифференцировке барьерных функций сосудов (Jones N. et al., 2001). Ангиопоэтин-2 является естественным антагонистом ангиопоэтина-1 и способен тормозить или, наоборот, усиливать ангиопоэз в зависимости от условий

(Thurston G. et al., 2000; Jones N. et al., 2001). В частности, этот ангио-

поэтин активирует апоптозы эндотелиоцитов и вызывает регрессию сосудов. Это происходит при условии низкого уровня ФРСЭ (Lobov I.B. et al., 2002). В то же время сочетание данных тканевых гормонов ведет к увеличению вторичного ангиогенеза и усилению плотности микрососудов (Tanaka F. et al., 2002; Gavin T.P. et al., 2005).

Наряду с ангиопоэтинами серьезное внимание в последнее время уделяют металлопротеазам. Металлопротеазы 1 и 9 способны влиять на эндотелиальную выстилку, контролируя направление прорастания превазоидов (Jones N. et al., 2001). Эти же металлопротеазы повышают уровень проницаемости ГЭБ (Rosenberg G.A. et al., 1996). В то же время угнетение выработки металлопротеаз с помощью глюкокортикоидов уменьшает выраженность отека (Forster C. et al., 2007). Известно, что нарушение целостности ГЭБ уже само по себе может вести к выраженному отеку мозга и вызвать внутримозговые повреждения. Нарушение барьера состоит из нескольких взаимозависимых процессов. Это ионная дисрегуляция, воспаление, оксидативное и нитрозоактивное напряжение, активация ферментов и ангиогенез.

Несмотря на многочисленные данные о роли тканевых факторов роста в контроле процессов ангиогенеза, образование этих факторов и

104

стимуляция процессов образования и дегенерации сосудов подчинены метаболическим процессам в кровоснабжаемых тканях. На сегодня кажется совершенно понятным, что по мере усиления трофических процессов в тканях, в них накапливаются продукты промежуточного обмена, что обусловлено нарушением процессов окислительного фосфорилирования на фоне недостатка кислорода. Эти метаболиты являются мощными стимуляторами ангиогенеза, запускающими весь остальной спектр процессов. С другой стороны, восстановление суммарного содержания кислорода сопровождается выравниванием метаболических процессов, что блокирует новообразование микрососудов. Предполагается также, что одним из важных факторов, активирующих ангиогенез, является аденозин, который дефосфорилируется экто-5- нуклеотидазой из АМФ в повышенном количестве в условиях гипоксии. Одной из причин его накопления является недостаток энергетического обеспечения в связи с нехваткой кислорода и нутриентов, наблюдающиеся в условиях недостаточного кровоснабжения (Lutty G.A., McLeod D.S., 2003).

Внеклеточными рецепторами к аденозину являются A2-рецепторы, которые стимулируют выделение того же самого ФРСЭ клетками паренхимы. ФРСЭ значительно усиливает свою активность при гипоксии

(Feoktistov I. et al., 2004; Ferrara N., 2004).

Однако влияние аденозина может быть связано и с другими механизмами. Предполагается, что аденозин стимулирует несколько проангиогенных факторов, возможно, через внутриклеточные механизмы

(Feoktistov I. et al., 2002, 2003; Thomas H., 2005). Определенную роль аденозин играет в гемодинамике и за счет прямого вазодилатирующе-

го влияния на сосуды (Ziada A.M. et al., 1984).

Это может играть значение и в ангиогенезе. Роль аденозина во многом обусловлена его повсеместной распространенностью в организме и, следовательно, универсальностью возможного влияния на ангиогенез, это обеспечивает биологическое единство подобных меха-

низмов (Berne R.M. et al., 1983; Linden J., 2001; Marshall J.M., 2001).

Показано подобное действие аденозина и на нервные тканевые струк-

туры (Lutty G.A. et al., 2000, 2003).

В связи с этим установилась точка зрения, что аденозин способен вызвать активацию ангиогенеза в соответствии с концентрацией этого вещества в тканях. Подобное влияние может оказать как введение препарата, так и усиление его эндогенной продукции или блокирование утилизации (Ziada A.M. et al., 1984.). В центральной нервной системе соответствующие реакции близки к другим тканям организма (Zhou A.M. et al., 2004). Не менее важным представляется аналогичное

105

действие аденозина и в эмбриональном развитии (Adair T.H. et al., 1989, 2000).

Иммуногистохмическими методами было выявлено наличие экто- 5’-нуклеотидазы во многих тканях и клетках, в том числе в клетках Мюллера сетчатки глаза и астроцитах (Zimmermann H., Braun N., 1996; Braun N. et al., 1997; Lutty G.A. et al., 2000). При этом наблюдается по-

вышение его концентрации при гипоксии как в развивающемся, так и в зрелом мозге (Hagberg H. et al., 1987; Park T.S. et al., 1987). Динамика повышения аденозина и его ангиомодулирующего эффекта взаимосвязана с длительностью ишемии. Показано, что более эффективен пролонгированный вариант нарушений, что сопровождается значительным повышением содержания аденозина в поврежденной ткани

(Kobayashi S. et al., 2000; Kuo N.T. et al., 1999).

Одной из ведущих причин для исследования микроциркуляции является разработка эффективных терапевтических методов лечения ишемических нарушений головного мозга. Наряду с ФРСЭ, ФРФ-2 влиянием может обладать и ангиопоэтин-2. Комбинированное использование этих веществ еще более усиливает процессы вторичного ангиогенеза. Однако эта же комбинация усиливает активность металло- протеазы-9 на фоне снижения синтеза белка плотных контактов-1, что указывает на возможность нарушения уровня ГЭБ под влиянием данных факторов и, как следствие, изменение гомеостаза мозга (Zhu Y. et al., 2005).

В классическом понимании, стимуляция ангиогенеза в зоне ишемии может уменьшить объем ишемического повреждения мозга, что, как предполагают, ускоряет нейрогенез и восстановление достаточного уровня перфузии из совместно обеспечиваемых участков мозга. Однако данная стратегия имеет и ряд недостатков. Особенно сомнительна она при гипоксии мозга, обусловленной артериальной ишемией за счет магистральных и крупных внемозговых артерий (Sakellaridis N., Panagopoulos D., 2007). Ангиопоэтические факторы практически неспособны активировать восстановление проходимости данных сосудов. Коллатеральное кровообращение также обеспечивается в первую очередь за счет крупных сосудов Виллизиева круга. В случае стимуляции ангиопоэза в этих ишемизированных участках возникает значительное число новых микрососудов, которые, однако, не в состоянии поддержать нормализацию поступления крови, так как не могут ни усилить коллатерального кровотока, ни увеличить уровень поступления крови в мозговую ткань. В результате формируются условия для замедления движения крови в каждом отдельном капилляре, вплоть до стаза, нарушаются возможности для адекватного распределения кровотока в зависимости от активности отдельных нейронов.

106

Установлено, что в ЦНС роль в поддержании местных барьерных свойств эндотелия во многом принадлежит астроцитам. Доказательством данному предположению может служить опыт с кокультивированием эндотелия и астроцитов. При удалении астроцитов происходит увеличение проницаемости эндотелия, но при этом структура его плотных контактов не изменяется. Таким образом, увеличение проницаемости, связанное с контролем барьера астроцитами, не связано с плотными контактами (Hamm S. et al., 2004).

Как известно, ангиогенез – поэтапный процесс. В его ходе, как мы выяснили, происходит увеличение сосудистой проницаемости, это сопровождается разложением прилежащего матрикса межклеточного вещества. В ходе структурных преобразований происходит формирование эндотелиально-сосудистых почек роста с делящимися эндотелиобластами. Делящиеся клетки формируют тяжи эндотелиобластов, которые, достигнув необходимой зоны, образуют превазоиды, начинают дифференцироваться и формировать просвет будущего сосуда (Roberts W.G., Palade G.E., 1997; Conway E.M. et al., 2001). Имеется множество веществ, контролирующих этот процесс, но среди них ФРСЭ, ФРФ-2, ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 могут играть ключевую роль (Roberts W.G., Palade G.E., 1995; Jain R.K., 2003). Эндотелий, кроме указанных факторов, синтезирует еще немало биологически активных веществ, играющих весьма важную роль во многих процессах в норме и в патологии (гемодинамика, гемостаз, иммунные реакции, регенерация и др.). Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием, действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокриннопаракринно (на эндотелий). Биологически активные вещества эндотелия участвуют во многих механизмах гомеостаза, в том числе и в регуляции местного кровотока. Состав гормонов, вырабатываемых эндотелием, определяется состоянием последнего. В обычном состоянии эндотелиоциты создают условия для адекватного местного кровотока, синтезируя мощные антикоагулянты, являющиеся и вазодилататорами. Активность эндотелия в норме обеспечивает трофику органов и выполняет защитную функцию благодаря наличию в эндотелии высокоорганизованных механизмов ауторегуляции (Голиков П.П. и др., 2000;

Осадчий Л.И. и др., 2003, 2004).

При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы, причем часть из них (ренин-ангиотензиновая система) оказывают влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушение обмена веществ, атеросклероз и т. п.) эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих пато-

107

логических процессов в ЦНС (Сергиенко В.Б. и др., 1999; Дроздова Г.А., 2000; Кудряшева О.В. и др., 2000; Гомазков О.А., 2001).

Таким образом, в гомеостазе и пластических перестройках мозга общее и локальное кровообращение имеет большое значение, оказывая эффекты, связанные с проявлениями дефицита или избыточности нутриентов и газообмена, возможностью локальных различий в распределении нейротропных и нейротоксических факторов, в чем немаловажную роль играет состояние локального кровотока. Эти различия могут быть основой для изменения функциональной активности нейронов, что, в свою очередь, может сопровождаться вероятными необычными ответами и решениями в экстремальных ситуациях. Воздействия сосудистых структур мозга связаны также с местными эндокринными влияниями сосудистого эндотелия, который может прямо модулировать функцию прилежащих астроцитов и прямо или опосредованно изменять динамические ответы нейронов. Немаловажное значение может иметь и динамическое локальное изменение состояния ГЭБ, с возможностью протечки через участки с повышенной проницаемостью биологически активных веществ, непосредственно поступающих из плазмы крови.

Список литературы

1.Антонова, А.М. Структурные основы функцональной организации нейро- глио-сосудистых ансамблей коры большого мозга: автореф. дис. … докт. биол. наук / А.М. Антонова. – М., 1985. – 28 с.

2.Васильев, Ю.Г. Изменения глиоархитектоники в латеральном коленчатом теле при амблиопии / Ю.Г. Васильев, О.А. Корепанова, Д.С. Берестов // Морфологические ведомости. – 2006. – № 1 – 2. – С . 14–16.

3.Васильев, Ю.Г. Морфология нейро-глио-сосудистых отношений млекопитающих (сравнительное и онтогенетическое исследование): автореф. дис. … докт. мед. наук / Ю.Г. Васильев. – Саранск, 2001. – 28 с.

4.Васильев, Ю.Г. Нейро-глио-сосудистые отношения в центральной нервной системе (морфологическое исследование с элементами морфометрического

иматематического анализа) / Ю.Г. Васильев, В.М. Чучков // Ижевск.: Изд– во АНК, 2003. – 164 с.

5.Голиков, П.П. Состояние вазоактивных факторов у больных с сочетанной травмой / П.П. Голиков [и др.] // Патологическая физиология. – 2000. – 40. – №8. – С.65–70.

6.Гомазков, О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические

ипатологические аспекты / О.А. Гомазков // Кардиология. – 2001. – №2. – С. 50–58.

7.Гурина, О.Ю. Морфология сосудистого эндотелия / О.Ю. Гурина [и др.] // Микроциркуляция. – 1997.– С. 18–23.

8.Долго-Сабуров, Б.А. Синаптические связи нейронов центральной нервной системы с кровеносным руслом / Б.А. Долго-Сабуров [и др.] // Труды VI

108

Всесоюзного съезда анатомов, гистологов и эмбриологов. – Киев.– Т. I. – № 6.– 1961.– С. 766–770.

9.Дроздова, Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии / Г.А. Дроздова // Патологическая физиология. – 2000. – №3. – С. 26–31.

10.Кудряшева, О.В. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её роль в развитии атеросклероза и его осложнений / О.В. Кудряшева, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. – 2000. – №8. – С. 65–70.

11.Куприянов, В.В. Ангиогенез. Образование, рост и развитие кровеносных сосудов / В.В. Куприянов [и др.] // М. : НИО Квартет. – 1993. – 170 с.

12.Маркарян, Н.В. Изменения микроциркуляторного русла головного мозга под влиянием молибдена / Н.В. Маркарян, И.Б. Меликсетян // Морфология.

– 1998.– Т. 114. – № 6. – С. 38–41 13.Межибровская, Н.А. Реактивные изменения капилляров сосцевидных тел

мозга старых животных / Н.А. Межибровская // Архив АГЭ. – 1981.– Т.80. – № 4. – С. 24–31.

14.Мотавкин, П.А. Капилляры головного мозга / П.А. Мотавкин, А.В. Ломакин, В.М. Черток. – Владивосток, 1983. – 205 с.

15.Осадчий, Л.И. Механизмы формирования реакций системного кровообращения: роль эндотелиального фактора регуляции тонуса кровеносных сосудов / Л.И. Осадчий, Т.В. Балуева, И.В. Сергеев // Изв. АН. Сер.биол. – 2004.

– №3. – С. 335–339.

16.Осадчий, Л.И. Участие эндотелийзависимого механизма в формировании реакций системной гемодинамики на увеличение объема крови / Л.И. Осадчий, Т.В. Балуева, И.В. Сергеев // Бюл. экспер. биол. и мед. – 2003. – Т.136.

– №11. – С.487–489.

17.Семенова, Л.К. Ансамблевая организация сенсомоторной коры в онтогенезе / Л.К. Семенова, Н.С. Шумейко // Морфология. – 1994. – Т. 107. – № 2–12. – С. 38–42.

18.Серденко, М.М. Некоторые итоги изучения проблем гипоксии / М.М. Серденко // Физиологический журнал. – 1984. – Т. 30. – № 3. – С. 355–362.

19.Adair, T.H. Adenosine stimulates angiogenesis and induces VEGF expression in chick embryos / T.H. Adair, W. Li, T. McIntire, J.W. Gu // The FASEB journal. – 2000. – Vol. 14. – P. 709.

20.Adair, T.H. Growth regulation of the vascular system: an emerging role for adenosine / T.H. Adair // American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology. – 2005. – N 2. – P. 283–296.

21.Adair, T.H. Montani Growth regulation of the vascular system: evidence for a metabolic hypothesis / T.H. Adair, W.J. J.P. Gay // American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology. – 1990. – Vol. 259. – P. 393–404.

22.Adair, T.H. Vascular development in chick embryos: a possible role for adenosine / T.H. Adair [et al.] // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. – 1989. – Vol. 256. – P. 240–246.

23.Alonso, G. Intrahypothalamic Angiogenesis Induced by Osmotic Stimuli Correlates with Local Hypoxia: A Potential Role of Confined Vasoconstriction Induced by Dendritic Secretion of Vasopressin / G. Alonso [et al.] // Endocrinology. – 2008. – Vol. 149(9). – P. 4279–4288.

109

24.Anderson, J.M. ZO–1 mRNA and protein expression during tight junction assembly in Caco–2 cells / J.M. Anderson [et al.] // Journal of Cell Biology. – 1989.

– Vol. 109. – P. 1047–1056.

25.Argandoña, E.G. Effects of dark rearing on the vascularization of the developmental rat visual cortex / E.G. Argandoña, J.V. Lafuente // Brain Research. – 1996.–Vol. 732. – P. 43–51.

26.Balabanov, R. Role of the CNS microvascular pericyte in the blood–brain barrier / Balabanov R, Dore–Duffy P. // Journal of Neuroscience Research. – 1998. – Vol. 53. – P. 637–644.

27.Ballabh, P. The blood–brain barrier: an overview: structure, regulation and clinical implications / P. Ballabh, A. Braun, M. Nedergaard // Neurobiology of disease. – 2004. – Vol. 16. – P. 1–13.

28.Bandopadhyay, R. Contractile proteins in pericytes at the blood–brain and blood–retinal barriers / R. Bandopadhyay [et al.] // Journal of Neurocytology. – 2001. – Vol. 30. – P. 35–44.

29.Bär, T. Morphometric evaluation of capillaries in different laminae of rat cerebral cortex by automatic image analysis: Changes during development and aging / T. Bär // Advances in Neurology. – New York: Raven Press, 1978. – P. 1–9.

30.Bär, T. The formation of capillary basement membranes during internal vascularization of the rat’s cerebral cortex / T. Bär, J.R. Wolff // Zeitschrift für Zellforschung und mikroskopische Anatomie. – 1972. – Vol. 133. – P. 231–248.

31.Ben–Menachem, E. Increased vulnerability of the blood–brain barrier to acute hypertension following depletion of brain noradrenaline / E. Ben–Menachem, B.B. Johansson, T.H. Svensson // Journal of neural transmission. – 1982. – Vol. 53. – P. 159–167.

32.Bennett, H. Morphological classification of vertebrate blood capillaries / H. Bennett, J. Luft, J. Hampton // American Journal of Physiology. – 1959.– Vol. 196. – № 2. – P. 381–390.

33.Berne, R.M. Adenosine in the local regulation of blood flow: a brief overview / R.M. Berne [et al.] // Federation proceedings. – 1982. – Vol. 42. – P. 136–142.

34.Bradbury, M.W.B. The structure and function of the blood–brain barrier / M.W.B. Bradbury // Federation proceedings. – 1984. – Vol. 43. – P. 186–190.

35.Braun, N. Focal cerebral ischemia enhances glial expression of ecto–5’– nucleotidase / N. Braun [et al.] // Brain Research – 1997. – Vol. 766.– P. 213– 226.

36.Brightman, M.W. Junctions between intimately apposed cell membranes in the vertebrate brain / M.W. Brightman, T.S. Reese. // Journal of Cell Biology. – 1969. – Vol. 40. – P. 648–677.

37.Brownlee, R.D. Arterial adaptations to altered blood flow / R.D. Brownlee, B.L. Langille // Canadian journal of physiology and pharmacology. – 1991. – Vol. 69.

– P. 978–983.

38.Ching, S. Endothelial–Specific Knockdown of Interleukin–1 (IL–1) Type 1 Receptor Differentially Alters CNS Responses to IL–1 Depending on Its Route of Administration / S. Ching [et al.] // Journal of Neuroscience. – 2007. – Vol. 26. – P. 76–86.

39.Cohen, Z. Serotonin in the regulation of brain microcirculation / Z. Cohen [et al.] // Progress in Neurobiology. – 1996. – Vol. 50. – P. 335–362.

110