Новые подходы к разработке лекарств в постгеномную эру.

1. Кризис классической фармакотерапии и фарминдустрии.

На рубеже ХХ века фармацевтическая индустрия, а именно индустрия разработки лекарственных препаратов столкнулась с целым рядом очень серьезных проблем, вызванным прогрессирующим недостатком новых лекарств. В прошедшие десятилетия ежегодно проходили регистрацию и внедрялись в кли­ническую практику около 50-60 новых лекарственных препаратов. Однако с конца 90-х годов коли­чество новых внедренных лекарств существенно уменьшилось, достигнув минимума в 27 химических соединений в 2000 г., 24 - в 2001 г. и только 18 - в 2002 г. Расходы на исследование нового лекарства стали составлять 500-900 млн. долл. Однако, если сопоставить общие ежегодные затраты в мире на раз­работку и исследование (включая биологические ис­пытания) новых лекарств (в том числе и на исследо­вания, закончившиеся неудачей), которые, например, составили в 2001 г. 45 млрд. долл., с числом внедренных новых лекарственных веществ, то получим, что расходы на создание одного лекарства будут еще больше.

Уменьшение количества новых лекарств в настоя­щее время объясняется различными причинами. Одна из наиболее важных, по-видимому, связана с уже достигнутыми высокими терапевтическими стандартами, и теперь исследования сосредотачиваются на поисках лекарств для лечения хронических дегенеративных и других смертельных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, болезнь Альцгеймера, артриты, рак и СПИД. Кроме того, следует отметить еще три проблемы:

1. Первая проблема – это длительность разработки лекарственных субстанций, доходящая до 10-15лет, что обусловлено все возрастаю­щими требованиями к эффективности и безопасности новых лекарств.

2 Вторая проблема – это высокая стоимость разработки одной лекарственной субстанции, доходящая до 1 миллиарда долларов и выше.

3. Третья проблема – высокие коммерческие риски. Для того чтобы получить один лекарственный препарат необходимо искать в природе, синтезировать и затем протестировать десятки и сотни тысяч соединений. При этом нет никаких гарантий, что хотя бы одно из них станет в конечном итоге лекарством. И это еще не все. Большая часть перспективных веществ (80-90%), отобранных на первом этапе обычно сходит с дистанции на этапах клинических испытаний из-за токсичности или недостаточной эффективности на людях. Кроме того, целый ряд перспективных, прошедших клинические испытания препаратов приходится снимать с производства и изымать из аптек, спустя несколько лет после начала широкого применения из-за отдаленных побочных эффектов, да еще выплачивать ущерб по искам пострадавших пациентов.

По словам Мариса Амати, заместитель директора сектора эффективности лекарственных средств Европейского агентства по оценке лекарственных средств (European Medicines Evaluation Agency - EMEA), в настоящее время более 80% препаратов, клинические испытания которых уже начали проводиться, не выводятся на рынок в связи с токсичностью или недостаточной эффективностью (при этом 50% «сходят с дистанции» в  III  фазе). При подаче в EMEA заявки на получение разрешения на маркетинг по централизованной процедуре 30% препаратов его не получают. Среди выведенных на рынок препаратов два и больше в год (с 1991 по 2004 г.) отзываются в связи с серьезными побочными реакциями, которые в США, например, служат причиной 2,2 млн. госпитализаций и 100  тыс. смертей в  год (данные на 1998г.) и связаны с расходами в объеме 180 млрд. дол. США в год (данные на 2001г.).

В качестве примера можно привести историю вывода на рынок в 1991г. компанией «Centocor» препарата Centoxin (небакумаб), который предназначался для лечения пациентов с сепсисом, вызванным грамотрицательными бактериями и являлся на тот момент одним из наиболее дорогих препаратов в мире (одна доза стоила свыше 3 тыс. дол. США). Однако очень скоро выявилась крайне низкая эффективность препарата. Более того, было показано, что смертность среди пациентов, принимавших небакумаб, иногда превышала таковую у больных, получавших плацебо. При более углубленном исследовании выяснилось, что это обусловлено тем, что только третья часть случаев сепсиса обусловлена грамотрицательными бактериями, а для выявления этиологического фактора заболевания необходимо выполнять сложное и длительное бактериологическое исследование крови (на это требуется около 2 суток). Все это привело к тому, что вскоре компания отозвала препарат с рынков всего мира.

Другой актуальной проблемой является быстрое формирование и распространение новых механизмов устойчивости бактерий к антибактериальным препаратам или как ее еще называют в научной литературе – множественная лекарственная устойчивость (МЛУ). Причем время, за которое формируется эта устойчивость (в течение нескольких лет) значительно меньше времени, за которое фармацевтические фирмы могут сегодня вывести на рынок новый, более эффективный препарат. В настоящее время многие опасные патогенные микроорганизмы, особенно грамотрицательные, выработали в себе устойчивость к целым классам традиционных антибиотиков, прежде всего к бета-лактамам и макролидам, что привело к кризису в методах лечения инфекций и значительному увеличению смертности, особенно при послеоперационных осложнениях.

Однако даже если удастся преодолеть все эти проблемы вывести на рынок эффективный “блокбастер” (препарат, продажа которого приносит фирме более 1-2миллиардов долларов в год) реальная прибыль будет не очень большой. Это обусловлено тем, что, учитывая длительность разработки и клинических испытаний (10-15 лет) время действия патента на препарат составит 2-3, а в лучшем случае 5 лет.

Все эти вместе факторы вызвало кризис фармацевтической индустрии в 90-х годах ХХ века. По расчетам западных специалистов, нормальное развитие фармацевтических предприятий предполагает ежегодное 10% увеличение объемов производства за счет разработки новых активных соединений. Однако несмотря на то, что с  1993  г. затраты фармацевтической отрасли и Национального института здоровья (National Institute of Health) США на разработку новых лекарственных средств удвоились, количество выданных разрешений на маркетинг препаратов не увеличилось. Расходы повысились, но вероятность выведения на рынок препарата, вступившего в I фазу проведения клинических испытаний, по сравнению с  1985 г. снизилась с 14 до 8%. В последние годы в крупных фармацевтических фирмах таких препаратов разрабатывается меньше, чем необходимо для сохранения оптимальных темпов роста производства.

Выход из сложившейся ситуации фармацевтические фирмы видят с одной стороны в укрупнении: в настоящее время на фармацевтическом рынке фактически доминируют 4 транснациональные корпорации (“Bristol-Myers Squibb”, “GlaxoSmithKline”, “Novartis”, “Pfizer”) вместо 41 фирмы в 80-х годах, с другой - коренное изменение методов поиска и разработки новых лекарственных средств с использованием последних достижений геномики (фармакогеномики), протеомики, биоинформатики и комбинаторной химии.

Разрабатываемые на их основе лекарства будущего должны обладать тремя основными преимуществами перед традиционными лекарственными препаратами:

1. избирательность действия только на одну или несколько определенных мишеней (target) в организме человека или патогенного микроорганизма, что обеспечит его низкую токсичность;

2. способностью к быстрой адресной доставке к нужной мишени:

3. к нему не должна возникать устойчивость или это лекарство должно обладать способностью к преодолению механизмов устойчивости.

Кроме того, коренным образом меняется и организация начальных стадий создания новых лекарств. Если еще совсем недавно вся работа, начиная с самых первых этапов (синтез и скрининг веществ, первичные испытания) проводилась внутри фирм, с соблюдением строжайших мер секретности, то сейчас большинство компаний коренным образом изменили свою стратегию. Новая политика, получившая название “аутсорсинг”, заключается в том, что все первые “грязные”, трудоемкие и рискованные стадии (комбинаторный синтез, первичный скрининг природных и синтетических веществ, скрининг новых продуцентов, предклинические испытания, математические расчеты и т.д.) передаются небольшим специализированным компаниям, преимущественно из стран с высококвалифицированной, но дешевой рабочей силой (Китай, Индия, Россия, страны Восточной Европы и Юго-восточной Азии). На них же и перекладываются все неизбежные коммерческие риски. Такой подход позволяет значительно сокращать как расходы на создание, так и время выведения препарата на рынок.

Согласно прогнозам американской консалтинговой компании «Front Line Strategic Management Consulting» на 2010 год, использование геномных технологий для разработки лекарственных средств с учетом генетических факторов, обусловливающих индивидуальную реакцию организма в ответ на медикаментозное воздействие поможет фармацевтическим компаниям сократить расходы на исследования и разработку одного лекарственного препарата в среднем на 33 млн. долл. Для некоторых дорогостоящих препаратов эта экономия может достигать сотни миллионов долларов и достигаться она будет, прежде всего, за счет уменьшения затрат на начальные стадии разработки. Кроме того, за счет сокращения времени и затрат на клинические испытания это может принести фармкомпаниям более 3 млрд. долл. дополнительного дохода в течение «жизненного цикла» препарата на фармацевтическом рынке.

Еще недавно создание подобных лекарств считалось несбыточной мечтой, однако уже сейчас информация, полученная при прочтении генома и протеома человека или патогенных микроорганизмов делает эту мечту вполне реальной и даже привела к созданию и клиническому использованию ряда таких препаратов.