Рациональная фармакотерапия. Том 06. Сердечно-сосудистые заболевания. Чазов Е.И

Указатель описаний ЛС

Гепарин натрий . . . . . . . . .626

Гепарин

нефракционированный

Нефракционированный гепарин экстрагируют из ор ганов домашних животных (в основном из слизистой оболочки кишечника свиней и бычьих легких). Он представляется собой смесь сульфатированных поли сахаридов (гликозамингликанов) разной молекуляр ной массы (от примерно 3000 до 30 000 Да, в среднем около 15 000 Да).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Около 1/3 полисахаридов, входящих в состав НФГ, способны связываться с антитромбином III, значи тельно увеличивая его способность инактивировать ряд факторов свертывания крови (IIa, IХа, Ха, XIa и XIIa). Наиболее чувствительны к инактивации ком плексом гепарина и антитромбина III фактор сверты вания крови Xа и особенно IIa (тромбин). Полисахари ды способны отщепляться от образовавшегося ком плекса антитромбина III с фактором свертывания кро ви и взаимодействовать с новыми молекулами анти тромбина.

Для инактивации фактора Xа достаточно связи с ан титромбином III участка молекулы гепарина, содержа щего уникальную последовательность из 5 моносахари дов (пентасахарид). Для инактивация тромбина требу ется образование связи молекулы гепарина как с анти тромбином III, так и с тромбином при участии еще как минимум 13 моносахаридов. Соответственно молекулы, содержащие менее 18 моносахаридов, не способны ка тализировать инактивацию тромбина. Отношение ак тивности против фактора Ха (анти Ха) к активности против фактора IIа (анти IIа) у НФГ составляет 1:1.

Вне зависимости от сродства к антитромбину III в высоких концентрациях НФГ связывается с кофакто ром гепарина II, способствуя инактивации тромбина.

Другие особенности действия НФГ:

nстимуляция выделения ингибитора пути тканевого фактора, обладающего антикоагулянтными свойст вами;

nинактивация фактора фон Виллебранда, оказыва ющего проагрегантное действие;

nугнетение формирования остеобластов и стимуля ция остеокластов (возможность развития остео пороза);

nстимуляция высвобождения липопротеинлипазы.

Кроме того, НФГ способен как усилить, так и подавить агрегацию тромбоцитов, а также увеличить проницаемость сосуди стой стенки. Соответственно существует потенциальная возможность возникнове ния кровотечений, не связанных с анти коагулянтным действием препарата.

Фармакокинетика

После внутривенного болюсного введения действие начинается немедленно, период полувыведения (Т1/2) составляет пример но 60 мин (30—150 мин в зависимости от дозы).

При подкожном введении биодоступ ность колеблется от 10 до 40%, препарат начинает действовать примерно через 20—30 мин, Т1/2 зависит от дозы и состав ляет в среднем 90 мин (60—120 мин).

При использовании терапевтических доз выведение НФГ из организма осуще ствляется преимущественно за счет быст ро насыщаемого зависимого от дозы меха низма (соединение с рецепторами эндоте лиальных клеток и макрофагов с последу ющей деполимеризацией). Поэтому увели чение интенсивности и длительности ан тикоагуляции происходит непропорцио нально повышению дозы препарата. Т1/2 зависит также от функции печени, почек, наличия некоторых заболеваний, напри мер тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), инфекции. Клиренс высокомоле кулярных молекул НФГ осуществляется быстрее клиренса полисахаридов, облада ющих низким молекулярным весом.

Из за выраженного отрицательного заряда НФГ неспецифически связыва ется с белками плазмы крови (включая белки острой фазы, тромбоцитарный фактор 4 и фактор фон Виллебранда), эндотелиальнами клетками и макрофа гами. Это является причиной изменчивого и непредсказуемого антикоагулянтного действия и части случаев резистентнос ти к препарату.

Особенности фармакокинетики и непо стоянная антитромботическая актив ность различных партий НФГ определя ют необходимость коагулологического

контроля при индивидуальном подборе дозы препарата.

Место в терапии

Особенности дозирования

Устойчивое антитромботическое действие НФГ поддерживают с помощью постоян ной внутривенной инфузии или подкож ных инъекций (в дозах, достаточных для преодоления низкой биодоступности). Для быстрого создания необходимой концент рации препарата в крови используют вну тривенное болюсное введение. Учет массы тела при выборе начальной дозы позволяет уменьшить риск достижения чрезмерного уровня антикоагуляции в начале лечения.

Способы коагулологического контроля при индивидуальном подборе дозы НФГ

nПри использовании лечебных и высоких профилактических доз НФГ в широкой врачебной практике определяют акти!

вированное частичное тромбопласти! новое время (АЧТВ), обычно коррели рующее с концентрацией препарата в крови от 0,1 до 1 ЕД/мл. Абсолютные значения АЧТВ (в секундах) зависят от чувствительности реактива и особеннос тей методики определения, поэтому учитывают его относительное увеличе ние по отношению к нормальным (кон трольным) значениям для конкретной лаборатории.

nПри применении более высоких доз НФГ во время инвазивных внутрисосу дистых вмешательств, гемодиализа, ис кусственного кровообращения опреде ляют активированное время свертыва ния (АВС) крови, которое линейно уве личивается при нарастании концентра ции препарата в крови от 1 до 5 ЕД/мл. Учитывают абсолютные значения пока зателя (в секундах).

nМенее доступное определение анти Ха активности в крови, точнее характери зующее концентрацию НФГ, может по требоваться при резистентности к НФГ, антифосфолипидном синдроме (цирку лирующий антикоагулянт удлиняет АЧТВ).

Способы дозирования НФГ

Непрерывная внутривенная инфузия под контролем АЧТВ является методом выбора, если требуется поддерживать терапевтический уровень антикоагуля ции. Инфузию начинают после внутри венного введения болюса НФГ. В даль нейшем скорость инфузии (дозу) НФГ изменяют в зависимости от достигнутого АЧТВ. Обычно стремятся к увеличению АЧТВ в 1,5—2,5 раза по отношению к нормальному (контрольному) для лабо ратории конкретного лечебного учреж дения. Вместе с тем есть свидетельства, что для большинства современных реак тивов терапевтическому уровню НФГ в крови соответствует увеличение АЧТВ в 2,0—3,5 раза по отношению к нормально му. Однако прежде чем отступать от су ществующих рекомендаций, рекоменду ют установить соответствие между из менениями АЧТВ и степенью угнетения фактора Ха свертывания крови для кон кретной лаборатории с учетом применя емого реактива, оборудования и препа рата НФГ.

В начале введения НФГ и после любого изменения его дозы АЧТВ необходимо определять каждые 6 ч. Переходить на более редкие определения АЧТВ (1 раз в 24 ч) можно не ранее, чем в двух последо вательных анализах будут достигнуты терапевтические значения показателя. АЧТВ целесообразно оценить также до начала введения НФГ, однако отклады вать введение ЛС до получения результа та не следует.

Способы избежать чрезмерного уровня антикоагуляции в начале введения НФГ

nВыбор дозы болюса и начальной скоро сти инфузии с учетом массы тела боль ного.

nВведение ограничения максимальной дозы болюса и начальной скорости ин фузии.

nПервое определение АЧТВ через 3—4 ч после начала инфузии.

Для облегчения подбора дозы НФГ при его внутривенной инфузии используют протоколы (номограммы), регламентиру ющие характер изменения дозы препара та в зависимости от достигнутых значе ний АЧТВ. Абсолютные значения АЧТВ в каждой из номограмм необходимо рас считать с учетом нормальных (контроль ных) значений для лаборатории конкрет ного лечебного учреждения. Одна из но мограмм, разработанных для лечения ТЭЛА, приведена ниже (табл. 14.3).

У некоторых больных для поддержания терапевтических значений АЧТВ могут потребоваться более высокие, чем обычно, дозы НФГ. В случаях, когда приходится использовать суточную дозу, превышаю щую 35 000 ЕД, говорят о резистентности к НФГ. Этот феномен может быть связан как с уменьшением антитромботического дей ствия НФГ, так и с пониженной способно стью АЧТВ отражать содержание НФГ в крови (например, при высоком уровне фак тора свертывания крови VIII, который уменьшает ответ АЧТВ, не затрагивая ан титромботического действия НФГ).

Причины резистентности к НФГ:

nдефицит антитромбина III;

nувеличенный клиренс НФГ;

nповышенное содержание белков, свя зывающих НФГ, включая фибриноген (в ответ на острое заболевание, бере менность) и тромбоцитарный фактор 4;

nповышенный уровень фактора сверты вания крови VIII;

nвзаимодействие с апротинином;

nвзаимодействие с нитроглицерином. При выявлении лабораторной резистент ности к НФГ его дозу рекомендуют под бирать, ориентируясь на анти Ха актив ность препарата в крови. Терапевтиче ским считается уровень 0,3—0,7 МЕ/мл.

Подкожное введение высоких доз НФГ под контролем АЧТВ обычно служит за меной внутривенных инфузии НФГ в слу чаях, когда требуется поддержание тера певтического уровня антикоагуляции в те чение долгого времени; альтернативой яв ляется использование антикоагулянтов непрямого действия (АКНД) или лечебной дозы НМГ. Начальная доза составляет 250 ЕД/кг или 17 500 ЕД. В дальнейшем НФГ вводят в дозе от 17 500 до 20 000 ЕД каждые 12 ч; доза подбирается таким об разом, чтобы через 6 ч после каждой инъ екции сохранялись терапевтические зна чения АЧТВ. Однако из за особенностей фармакокинетики добиться поддержания достаточного уровня антикоагуляции с по мощью подкожных введений НФГ трудно. При устойчивых терапевтических значе нииях АЧТВ контроль рекомендуют осу ществлять от 2 р/нед до 1 р/2 нед.

Подкожное введение средних доз НФГ, подобранных по АЧТВ, обычно использу ют для профилактики тромбозов глубо ких вен нижних конечностей (ТГВ) у больных из группы высокого риска. Реко мендуют двух или трехкратное введение препарата в начальной дозе примерно 3500 ЕД с последующим ее изменением на ±500 ЕД в зависимости от АЧТВ. Цель со стоит в поддержании АЧТВ посередине между инъекциями на верхней границе нормы (как минимум в 1,5 выше нормаль ного для конкретной лаборатории) или уровня анти Ха активности в крови 0,1— 0,3 МЕ/мл.

Подкожное введение низких доз НФГ

используют для профилактики ТГВ. НФГ вводят по 5000 ЕД 2—3 р/сут; при ин фаркте миокарда (ИМ) показана также эффективность дозы 7500 ЕД 2 р/сут. Контроль АЧТВ не требуется.

Для профилактики тромбообразова! ния в просвете катетеров, помещенных в просвет крупных сосудов, их периоди че ски промывают небольшими порция ми раствора, содержащего НФГ в дозе 100 ЕД/мл или постоянно вводят раствор, содержащий НФГ в дозе 0,5—1 ЕД/мл. Контроль АЧТВ не требуется.

Внутривенное болюсное введение вы! соких доз НФГ под контролем АВС кро! ви используют для предотвращения тромбообразования при инвазивных вмешательствах. Действия препарата обычно хватает для выполнения недли тельных процедур (например, ангиопла стики, стентирования коронарных арте рий); при увеличении их длительности может потребоваться введение дополни тельных болюсов или начало внутривен ной инфузии НФГ.

Показания

nИнфаркт миокарда.

nНестабильная стенокардия.

nПодготовка к кардиоверсии при мерца нии или трепетании предсердий.

nПрофилактика и лечение ТГВ и ТЭЛА.

nПрофилактика и лечение тромботичес ких осложнений при наличии механи ческих искусственных клапанов сердца.

nПрофилактика тромботических ослож нений при манипуляциях в просвете со судов, гемодиализе, искусственном кро вообращении.

nПредотвращение тромбообразования в просвете внутрисосудистых катетеров.

Побочные эффекты

Кровотечение

Риск увеличивается при:

nсочетании с другими антитромботиче скими ЛС;

nиспользовании слишком высоких доз НФГ;

n наличии потенциального источника кровотечения (недавнее хирургическое вмешательство, язва желудка или две надцатиперстной кишки с недавним кровотечением и др.);

nбактериальном эндокардите;

nврожденных или приобретенных де фектах гемостаза;

nтромбоцитопении или нарушенной функции тромбоцитов;

nтяжелом заболевании печени;

nпочечной недостаточности;

nвысоком АД;

nгипертонической или диабетической ретинопатии;

nинвазивных вмешательствах;

nвозрасте старше 60 лет, особенно у жен щин.

Для своевременного выявления кровоте чения необходим активный поиск его при знаков, включая регулярное определение содержания гемоглобина и гематокрита. При любом значительном ухудшении со стояния больного, получающего НФГ, не обходимо определить АЧТВ, содержание гемоглобина и гематокрит.

При возникновении кровотечений во многих случаях достаточно отмены НФГ. Антидотом гепарина является протами! на сульфат, изготовляемый из спермы и зрелых тестикул лососевых рыб. Это ЛС вызывает диссоциацию комплекса гепа рина с антитромбином III, в результате чего гепарин утрачивает антикоагулянт ную активность. 1 мг протамина сульфа та нейтрализует 100 ЕД анти IIа и анти Ха активности НФГ. Из за риска воз никновения тяжелых побочных эффек тов (брадикардия, артериальная гипото ния вплоть до шока, анафилактические реакции) препарат следует использо вать только в случаях, когда требуется немедленное прекращение действия ге парина, вводить только внутривенно медленно, предварительно убедившись в отсутствии гиповолемии, и иметь наго тове средства оказания неотложной по мощи. Т1/2 протамина сульфата состав ляет в среднем 90 мин (60—360 мин). При выборе дозы протамина сульфата необходимо учитывать количество вве денного гепарина, способ его введения,

а также время, прошедшее после по следней инъекции НФГ. Для контроля за эффективностью устранения эффек та НФГ определяют АЧТВ или АВС крови (для высоких доз НФГ), первона чально не менее чем через 5—15 мин по сле введения протамина сульфата и да лее по необходимости.

Вводят протамина сульфат (1 мг про тамина сульфата на 100 ЕД недавно вве денного НФГ) в/в медленно как мини мум за 1—3 мин, не более 50 мг за каж дый 10 минутный период и 100 мг в те чение 2 ч, или в виде инфузии. При предшествующей в/в инфузии НФГ не обходимо учитывать дозу, введенную за несколько предшествующих часов, по скольку Т1/2 препарата составляет при мерно 60 мин (при скорости инфузии 1250 ЕД/ч требуется приблизительно 30 мг протамина сульфата). Через 30 мин после прекращения в/в введения НФГ используется половинная доза про тамина сульфата. После п/к введения НФГ первоначально вводится нагрузоч ная доза 25—50 мг с инфузией остав шейся расчетной дозы в последу ющие несколько часов. Доза препарата может корригироваться в зависимости от динамики АЧТВ или АВС крови.

После введения чрезмерных доз прота мина сульфата или при слишком раннем прекращении его использования возмож но возобновление кровотечений.

Тромбоцитопения, вызванная гепарином

При введении гепарина может возник нуть тромбоцитопения I или II типа (табл. 14.4).

Тромбоцитопения I типа обычно не име ет клинического значения. Иммунная тромбоцитопения, вызванная гепарином, часто сочетается с тромбозами и является одним из наиболее тяжелых осложнений гепаринотерапии.

Для своевременного выявления тром боцитопении в начале введения гепари на необходимо контролировать содер жание тромбоцитов в крови ежедневно или как минимум на 3—5 е, 7—10 е и 14 е сутки.

Критерии диагностики иммунной тром боцитопении, вызванной гепарином:

nпоявление тромбоцитопении во вре мя введения гепарина (независимо от дозы);

nвыраженное уменьшение содержания тромбоцитов в крови (менее 100 × 109/л или более 50% от исходного);

nпоявление новых тромбозов, тромбоэм болий или некрозов кожи в местах вве дения гепарина (даже в отсутствие тромбоцитопении);

nотсутствие других причин тромбоцито пении (инфекция, сепсис, сопутству ющее лечение, аутоимунная тромбоци топения, заболевание костного мозга,

диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, гиперспленизм);

nпостепенное исчезновение тромбоцито пении после прекращения использова ния гепарина;

nположительные результаты лабора торных тестов:

—повышенная активация и агрегация тромбоцитов цитратной плазмы здо рового донора или отмытых тромбо цитов в сыворотке или плазме крови больного в присутствии гепарина (тес ты активации тромбоцитов) и/или

У больных старше 60 лет легче возникает передозировка НФГ; у курильщиков и больных сахарным диабетом для доста точного увеличения АЧТВ могут потре боваться более высокие дозы НФГ.

Требуется осторожность при наличии печеночной и/или почечной недостаточ ности, назначении НФГ одновременно со средствами, усиливающими его антико агулянтное действие или оказывающих антитромботическое действие. Чтобы уменьшить риск развития геморрагиче ских осложнений, при сочетании с фиб

боцитарного фактора 4 и гепарина при помощи диагностикума ELISA (антигенные тесты).

Другие побочные эффекты:

nразличные проявления аллергии;

nостеопороз (при использовании высо ких доз в течение нескольких месяцев);

nгиперкалиемия (за счет угнетения син теза альдостерона);

nголовная боль, озноб, повышение тем пературы тела;

nтошнота, рвота, запор;

nчастая или длительная эрекция;

nповышение уровня АсАТ, АлАТ (обыч но бессимптомное, возможна нормали зация при продолжении лечения);

nместные реакции в местах подкожных инъекций (раздражение, боль, гемато ма, редко изъязвление, некроз кожи);

nпериферическая нейропатия;

nоблысение.

Противопоказания и предостережения

nГиперчувствительность.

nСодержание тромбоцитов в крови менее 100 × 109/л.

nИммунная тромбоцитопения, вызван ная гепарином, в анамнезе.

nНеконтролируемое активное кровоте чение (кроме связанного с наличием диссеминированного внутрисосудисто го свертывания крови).

nПредполагаемое внутричерепное кро вотечение.

боцитов используют более низкие дозы НФГ.

При спинальной или эпидуральной анестезии возможно образование гема том, вызывающих паралич. Риск разви тия этого осложнения особенно высок при сочетании гепарина с другими ЛС, влияющими на гемостаз, а также при по вторных или травматичных спинальных пункциях.

В случаях, когда антикоагулянтное действие во время операции нежелатель но, внутривенную инфузию НФГ следует прекратить за 4—6 ч до вмешательства и дождаться нормализации АЧТВ. Под кожные инъекции высокой дозы НФГ же лательно заранее заменить более управ ляемой внутривенной инфузией или пре кратить за 24 ч до вмешательства. При подкожном введении достаточно высокой дозы НФГ за 12 ч до операции во время нее возможно сохранение некоторого ан тикоагулянтного эффекта.

Из за угрозы возникновения гематом гепарин нельзя вводить внутримышечно. Во время использования гепарина неже лательны любые внутримышечные инъ екции.

У больных с гипоальдостеронизмом, по чечной недостаточностью, сахарным диа бетом, ацидозом, а также при применении калийсберегающих диуретиков, ингиби торов ангиотензинпревращающего фер мента (АПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II повышен риск развития гиперкалиемии. В этих случаях необхо димо регулярно определять содержание

калия в крови, особенно при длительном использовании НФГ.

НФГ не проникает через плаценту и в грудное молоко, не тератогенен, однако его применение у беременных и при кормлении грудью возможно только по строгим показаниям и при тщательном наблюдении. В III триместре беременно сти может потребоваться увеличение дозы НФГ из за повышенного содержа ния белков, связывающих гепарин. Вну тривенную инфузию НФГ рекомендуют отменить за 4—6 ч, подкожные инъек ции — за 12—24 ч до начала стимуляции родовой деятельности или кесарева се чения; гепаринотерапию считают воз можным возобновить через 6—12 ч по сле родоразрешения.

Взаимодействия

nУвеличение риска возникновения кро вотечений: другие антитромботические ЛС (антиагреганты, фибринолитики, АКНД), цефалоспорины, пенициллин (парентеральное введение), чеснок, зе леный чай, женьшень, гинкго, конский каштан, некоторые травяные сборы.

nУвеличение антикоагулянтного эффек та: антигистаминные средства, тетра циклин, хинидин, никотин, дигоксин.

nУменьшение антикоагулянтного дейст вия: нитроглицерин (в высоких дозах).

nРиск развития гиперкалиемии: калий сберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангио тензина II.

Указатель описаний ЛС

Далтепарин натрий . . . . . . .636 Надропарин кальций . . . . . .718 Ревипарин натрий** Тинзапарин натрий . . . . . . . .787 Эноксапарин натрий . . . . . .839

Клексан . . . . . . . . . . . . . . . .682

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают в ре зультате химической или ферментативной деполиме ризации НФГ, выделяемого из слизистой оболочки ки шечника свиней. НМГ состоят из смеси полисахаридов более низкой молекулярной массы, которая колеблет ся от 1000 до 10 000 Да и составляет в среднем 4000— 6000 Да. На практике используют в основном дальте парин натрия, надропарин кальция и эноксапарин на трия, которые имеют наиболее широкий спектр пока заний.

Механизм действия

Механизм влияния на факторы свертывания крови у НМГ и НФГ сходен, однако имеются и некоторые раз личия:

8 ч; анти IIа активность изчезает быстрее (за 2—4 ч).

При подкожном введении биодоступ ность НМГ составляет 90% и более и пре вышает таковую НФГ, даже если учиты вать только анти IIа активность. Макси мальная анти Ха активность в плазме крови достигается через 3—4 ч и сохра няется повышенной 12 ч и более (зависит от дозы и препарата). Соответственно при применении НМГ для поддержания ус тойчивого уровня антикоагуляции нет не обходимости проводить постоянную вну тривенную инфузию; достигнуть желае мого эффекта можно при подкожном вве дении 1—2 р/сут.

НМГ в значительно меньшей степени, чем НФГ, неспецифически связываются с белками крови, эндотелиальными клет ками и макрофагами.

Выведение НМГ осуществляется пре имущественно почками (ненасыщаемый линейный механизм элиминации) и не зависит от дозы. При почечной недоста точности клиренс анти Ха и анти IIа ак

тивностей в плазме крови уменьшается (особенно выраженные изменения про исходят при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). При бе ременности фармакокинетика НМГ мо жет меняться из за изменения объема распределения и увеличения клубочко вой фильтрации.

Из за лучшей биодоступности, более длительного T1/2 и клиренса, не завися щего от дозы, ответ на введение НМГ более предсказуем, чем на введение НФГ.

Свойства различных НМГ представле ны в таблице 14.5.

НМГ получают с помощью различных химических процессов; они заметно различаются по составу и биологичес кой активности. Поэтому их рассматри вают как отдельные, не взаимозаменяе мые ЛС. Соответственно результаты, полученные с одним НМГ, нельзя меха нически переносить на другие препара ты, относящиеся к этой группе. Выбор НМГ и подходы к дозированию должны