Рациональная фармакотерапия. Том 06. Сердечно-сосудистые заболевания. Чазов Е.И

ЛС группы хинидина из за повышения их способности провоцировать развитие по лиморфной желудочковой тахикардии на фоне гипокалиемии.

Побочные действия на ЦНС, ЖКТ, а также сексуальные, гематологические и кожные нарушения достаточно редки. Диуретики этой группы могут снижать толерантность к глюкозе и выявлять ла тентно протекающий СД. Эти средства противопоказаны при гиперчуствитель ности к сульфаниламидным ЛС. Все тиа зидные и тиазидоподобные диуретики способны проникать через плаценту, но они не оказывают прямого повреждаю щего действия на плод. Тем не менее при менение диуретиков этой группы неже лательно во время беременности из за риска транзиторного понижения объема

циркулирующей жидкости, что может вызвать плацентарную гипоперфузию.

Взаимодействия

Тиазидные и тиазидоподобные диурети ки снижают эффект противоподагриче ских средств, препаратов сульфонилмо чевины, инсулина. Они могут усиливать действие анестетиков, диазоксида, сер дечных гликозидов, препаратов лития и петлевых диуретиков. Такие ЛС, как НПВС и холестирамин, снижают эф фективность диуретической терапии, а амфотерицин В и кортикостероиды могут усилить гипокалиемический эф фект тиазидных и тиазидоподобных ди уретиков.

во внеклеточной жидкости. Это происхо дит примерно после 4 дней регулярного приема ЛС. При прекращении приема ацетазоламида щелочные резервы вос станавливаются через 1—2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбо ангидразы обусловливает необходимость прерывистого режима лечения этими ЛС.

Ингибиторы карбоангидразы повыша ют сопротивление афферентных арте риол, снижают почечный кровоток и ско рость клубочковой фильтрации.

Фермент карбоангидраза имеется и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет клиническое значение только (кроме почек) в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования гидрокарбо ната приводит к уменьшению секреции жидкости в передней камере глаза и уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпи лепсии частично обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично прямым противосудорожным действием.

Ацетазоламид практически полностью всасывается из ЖКТ. В плазме крови до 95% ЛС связывается с белком. Ацетазола мид не метаболизируется в организме и полностью экскретируется почками в неиз мененном виде. Его Т1/2 составляет 6—9 ч.

Место в терапии

Хотя ингибиторы карбоангидразы можно применять для лечения отечного синдро ма при застойной СН, основными показа ниями к их применению является откры тоугольная глаукома, вторичная глауко ма и предоперационное снижение внут риглазного давления при острой форме закрытоугольной глаукомы. При приеме внутрь действие ЛС начинается через 1— 1,5 ч, достигает наибольшей выраженно сти через 2—4 ч и продолжается в течение 6—12 ч. Быстрое развитие толерантности ограничивает применение ацетазоламида

в качестве противосудорожного средства. Ацетазоламид может быть использован для коррекции метаболического алкало за, вызванного другими диуретиками.

Побочные эффекты, противопоказания и предостережения

Большая часть побочных эффектов инги биторов карбоангидразы вызваны още лачиванием мочи и развитием метаболи ческого ацидоза. Среди них: усиление явлений энцефалопатии у больных с циррозом печени (снижение выведения аммония), камнеобразование и развитие почечной колики вследствие преципи тации фосфатов в щелочной моче, уси

ление метаболического или дыхатель ного ацидоза у больных с гиперхлореми ческим ацидозом или тяжелой дыха тельной недостаточностью. ЛС могут вы звать гипокалиемию и гипонатриемию. Тяжелые токсические реакции (подав ление костномозгового кроветворения, поражение почек) развиваются редко. Возможно появление кожной сыпи как реакции на сульфаниламидную струк туру ЛС. Высокие дозы ацетазоламида могут вызвать парестезии и сонливость, что объясняется ингибированием карбо ангидразы в тканях ЦНС.

Основными противопоказаниями к на значению являются заболевания и пато логические состояния, сопровождающие ся ацидозом (уремия, декомпенсирован ный СД, тяжелая дыхательная недоста точность).

Взаимодействия

Ингибиторы карбоангидразы вступают во взаимодействие с препаратами лития, что приводит к снижению эффекта диу ретиков.

Указатель описаний ЛС

Амилорид**

Спиронолактон

Верошпирон . . . . . . . . . . . .622 Триамтерен . . . . . . . . . . . . . .791

Триамтерен, амилорид и спиронолактон традиционно объединяют в группу калийсберегающих диуретиков, так как они способны снижать экскрецию калия почками. Другими общими для них характеристиками являются способность действовать в конечной части дистальных канальцев и системе собирательных трубочек и вызы вать слабый диуретический эффект. Все они по своей структуре относятся к разным химическим соединениям.

ночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена или его ак тивного метаболита и могут повышать их токсичность.

В отличие от триамтерена, амилорид слабо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в организме и экскре тируется в проксимальном отделе ка нальцев почек в неизмененном виде.

Место в терапии

Из за слабого диуретического действия триамтерен и амилорид практически не применяют как самостоятельные средст ва для лечения отечного синдрома и АГ. Основной целью их применения является усиление диуретического действия дру гих салуретиков и компенсация гипока лиемии, которую те вызывают.

Другие области применения

Триамтерен и амилорид дают хороший эффект при псевдогиперальдостеронизме (синдром Лиддля), проявляющемся гипо калиемическим алкалозом и АГ на фоне низкого уровня альдостерона в крови.

Побочные эффекты, противопоказания и предостережения

Наиболее опасным побочным эффектом блокаторов натриевых каналов является гиперкалиемия, поэтому ЛС противопо казаны при наличии этого состояния, а также в ситуациях повышенного риска ее развития (почечная недостаточность, прием других калийсберегающих, в част ности ингибиторов АПФ, или ЛС, содер жащих калий). У больных циррозом пече ни триамтерен может повысить вероят ность развития мегалобластного типа кроветворения, так как он является сла бым антагонистом фолиевой кислоты. В редких случаях триамтерен может сни жать толерантность к глюкозе, вызывать

фотосенсибилизацию и мочекаменную болезнь (ЛС плохо растворим и может да вать осадок в моче). Наиболее частыми по бочными эффектами амилорида являют ся тошнота, рвота, запоры, головная боль. Триамтерен чаще вызывает тошноту, рвоту, головокружение, судороги икро ножных мышц. Оба ЛС в редких случаях могут быть причиной дискразий крови.

Указатель описаний ЛС

Канренон*

Спиронолактон

Верошпирон . . . . . . . . . . . .622

К этой группе ЛС относятся спиронолактон и его ак тивный метаболит канренон.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Оба вещества, имея стероидную структуру, конку рентно по отношению к альдостерону связываются с рецепторами альдостерона, блокируя таким образом биологические эффекты последнего. Действие самого альдостерона развивается в ядре клетки и заключает ся в регуляции синтеза специфических белков. Эти белки активируют различные звенья механизма пере носа натрия из просвета канальцев в интерстициаль ное пространство, повышая трансмембранный потен циал, который, в свою очередь, является электродви жущей силой для переноса ионов калия и водорода из клеток в просвет канальцев.

Аналогично блокаторам натриевых каналов спиро нолактон повышает экскрецию натрия и хлора и сни жает экскрецию калия, водорода, кальция и магния. Выраженность клинического эффекта спиронолакто на зависит от уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат неэффективен. Мочегонное действие проявляется че рез 3—5 дней после начала приема и сохраняется в те чение 2—3 дней после окончания приема.

Помимо почечных канальцев и надпочечников, аль достероновые рецепторы обнаружены в головном моз ге, сердце и стенке артерий. Предполагают, что повы шенные концентрации альдостерона в плазме крови является одной из причин развития диффузного ин терстициального фиброза миокарда и его гипертро фии, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с хронической СН. Блокада альдостероновых рецепторов сердца и коронарных артерий способна уменьшить неблагопри ятные эффекты гиперальдостеронемии.

Спиронолактон может тормозить активность альдос теронсинтетазы и таким образом уменьшать синтез аль достерона. Кроме того, он тормозит активность 5α ре дуктазы, в результате чего уменьшается образование α изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его β изомер.

Спиронолактон блокирует не только альдостероно вые рецепторы, к которым он проявляет выраженное

сродство, но и рецепторы к андрогенам. ЛС оказывает слабое неспецифическое антиандрогенное действие и в ряде слу чаев может быть использован для лече ния гирсутизма, вызванного избытком ан дрогенов.

Спиронолактон не оказывает клиниче ски значимого влияния на почечную гемо динамику.

Фармакокинетика

Спиронолактон медленно всасывается из ЖКТ и уже при первом прохождении че рез печень подвергается выраженной био трансформации. При этом образуется несколько метаболитов, два из которых проявляют ту же фармакологическую активность, что и спиронолактон. Связь спиронолактона с белками плазмы превы шает 90%. ЛС имеет короткий период по лувыведения (1,6 ч), однако период полу выведения его активного метаболита кан ренона достигает 10—16 ч, что удлиняет биологический эффект спиронолактона.

Место в терапии

До недавнего времени спиронолактон, как и другие калийсберегающие диуретики, часто назначали при хронической СН в сочетании с другими салуретиками для усиления их эффекта и уменьшения по терь калия. Результаты недавно прове денных исследований показали, что бло када эффектов альдостерона вызывает не только повышение диуреза, но оказывает тормозящее влияние на развитие хрони ческой СН. Спиронолактон предотвраща ет структурные изменения в сердечно сосудистой системе, которые развивают ся как следствие длительно существу ющего гиперальдостеронизма. Повыше ние уровня альдостерона в крови связано как с усилением его секреции в результа те гиперактивности ренин ангиотензино вой системы, так и с ослаблением его био трансформации в печени, что приводит к удлинению времени циркуляции альдос терона в крови в 2—3 раза. В этих услови

ях применение только ингибиторов АПФ является недостаточным для снижения уровня гиперальдестеронемии, что вызы вет необходимость в дополнительном вве дении блокаторов альдостероновых ре цепторов. Проведенные исследования подтвердили клиническую значимость применения спиронолактона в условиях гиперальдостеронемии. В рандомизиро ванном плацебо контролируемом иссле довании RALES Mortality Trial (1999 г.) было показано, что применение спироно лактона больными с тяжелой хрониче ской СН, получавшими стандартную те рапию ингибиторами АПФ, петлевыми диуретиками и сердечными гликозидами, позволило значительно повысить выжи ваемость этих больных. Так, смертность от всех причин в группе больных, полу чавших спиронолактон, была на 30% ни же, чем больных, получавших плацебо. Смертность от сердечно сосудистых при чин снизилась на 40%. Число госпитали заций уменьшилось примерно на 17%, а число госпитализаций в связи с деком пенсацией СН — примерно на 35%. Общее число случаев смерти и госпитализаций при добавлении спиронолактона умень шилось примерно на 32%.

Место спиронолактона в лечении боль ных с легкой и умеренной степенью СН еще не определено, поэтому применение препарата у таких больных пока не реко мендуется.

Как самостоятельный диуретик он мо жет быть полезен у больных с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиеми ей и при снижении толерантности к глю козе. Спиронолактон особенно показан для лечения первичного (аденома или двусторонняя гиперплазия надпочечни ков) и других форм вторичного гипераль достеронизма (цирроз печени, нефроти ческий синдром).

Побочные эффекты, противопоказания и предостережения

Как и другие калийсберегающие ЛС, спи ронолактон может вызывать гиперкалие

мию. Поэтому он противопоказан боль ным с гиперкалиемией и больным с высо ким риском ее развития (заболевания или прием других ЛС, способных повысить уровень калия в плазме). Спиронолактон может вызывать метаболический ацидоз

у больных циррозом печени. Кроме того, возможно развитие тошноты, рвоты, диа

реи, гастрита, пептической язвы, голово кружения, головной боли. В редких слу чаях могут отмечаться сонливость, атак сия, кожная сыпь, дискразии крови. При длительном применении описаны случаи

гинекомастии, нарушения эрекции у мужчин, нарушение менструального цикла и изменение голоса у женщин. Спиронолактон противопоказан также при состояниях, сопровождающихся ги перкальциемией, гипонатриемией, при ОПН, тяжелых формах ХПН.

Взаимодействия

Спиронолактон может повышать концен трацию дигоксина в плазме крови и уве

личивать риск развития его побочных эф фектов, включая аритмии. Сочетанное применение ЛС с ингибиторами АПФ, ин дометацином и другими калийсберега ющими диуретиками может привести к развитию гиперкалиемии (особенно на фоне почечной недостаточности). НПВС, снижая клубочковую фильтрацию и диу рез, ослабляют мочегонное действие спи ронолактона.

Литература

1.Метелица В.И. Справочник по клини ческой фармакологии сердечно сосуди стых лекарственных средств. М., 2002; 756—74.

2.Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. М., 2002; 142—7.

3.Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. Hardman J.G., Limbird L.E., editors. 9th ed. 1995; 685—711.

4.The ABCs of antihypertensive therapy. Messerly F.H., editor. 2d ed. 2000; 57—65.

Указатель описаний ЛС

Антиагреганты

Ацетилсалициловая кислота

Аспирин Кардио . . . . . . . .598 Ацетилсалициловая кислота/магния гидроксид

Кардиомагнил . . . . . . . . . .680 Клопидогрел

β блокаторы

Атенолол . . . . . . . . . . . . . . . .599 Бетаксолол . . . . . . . . . . . . . .611 Бетак . . . . . . . . . . . . . . . . .610 Бисопролол . . . . . . . . . . . . . .612 Бисогамма . . . . . . . . . . . . .612 Конкор . . . . . . . . . . . . . . . .686 Карведилол . . . . . . . . . . . . . .678 Акридилол . . . . . . . . . . . . .584 Метопролол . . . . . . . . . . . . .706

Метокард . . . . . . . . . . . . . .704 Надолол . . . . . . . . . . . . . . . .716 Небиволол . . . . . . . . . . . . . . .720 Небилет . . . . . . . . . . . . . . .722

Окспренолол** Пиндолол . . . . . . . . . . . . . . .749

Пропранолол . . . . . . . . . . . . .762 Талинолол . . . . . . . . . . . . . . .782

Антагонисты кальция

Амлодипин . . . . . . . . . . . . . .593

Омелар Кардио . . . . . . . . .744

Нормодипин . . . . . . . . . . .739 Верапамил . . . . . . . . . . . . . .619 Дилтиазем . . . . . . . . . . . . . . .645 Диазем . . . . . . . . . . . . . . . .638

Исрадипин Нифедипин . . . . . . . . . . . . . .734

Нифекард ХЛ . . . . . . . . . . .737 ОСМО Адалат . . . . . . . . . .744 Фелодипин . . . . . . . . . . . . . .799

Нитраты

Изосорбида динитрат . . . . .656 Изосорбида мононитрат . . .658 Нитроглицерин . . . . . . . . . . .730

Нитрокор спрей . . . . . . . . .733

Тринитролонг . . . . . . . . . .793

Нитратоподобные ЛС

Молсидомин . . . . . . . . . . . . .711

Цитопротекторы

Триметазидин . . . . . . . . . . . .792 Предуктал МВ . . . . . . . . . .755 Триметилгидразиния пропионат

Милдронат . . . . . . . . . . . . .708

Общие принципы лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235 Антиангинальная (антиишемическая) терапия . . . . . . . . . .235 Антитромботическая терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243 Антиатеросклеротическая терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — заболевание, в основе которого лежит несоответствие между по1 требностью миокарда в кислороде и уровнем его по1 ступления с коронарным кровотоком.

Выделяют следующие формы течения ИБС:

nстабильная стенокардия;

nбезболевая ишемия миокарда;

nвариантная стенокардия (Принцметала);

nстенокардия, обусловленная дисфункцией или спаз' мом микрососудов;

nнестабильная стенокардия;

nинфаркт миокарда (ИМ);

nсердечная недостаточность (СН);

nнарушения ритма сердца;

nвнезапная смерть.

В данной главе речь пойдет преимущественно о ста' бильной и вариантной стенокардии, а также безболе' вой ишемии миокарда. Другие формы течения ИБС описаны в главах «Нестабильная стенокардия», «Ин$ фаркт миокарда» и «Нарушения ритма сердца».

Эпидемиология

ИБС — крупнейшая проблема здравоохранения, веду' щая причина смертности. Ежегодно число вновь забо' левших исчисляется сотнями тысяч. Распространен' ность заболевания увеличивается с возрастом. Наибо' лее часто ИБС возникает у мужчин среднего и пожило' го возраста и женщин в постменопаузе. Стабильная стенокардия является начальным проявлением ИБС примерно в половине случаев, примерно у 50% больных с острым ИМ в анамнезе имеется стенокардия.

Классификация

Согласно классификации Канадского сердечно'сосу' дистого общества выделяют четыре функциональных класса (ФК) стабильной стенокардии: