Рациональная фармакотерапия. Том 06. Сердечно-сосудистые заболевания. Чазов Е.И

возможно повышение уровня ХС ЛПВП на 6—10%. Один из новых статинов — форма флувастатина с замедленным высвобож дением лекарственного вещества — спо собен повышать уровень ХС ЛПВП на 20%. Ингибиторы редуктазы ГМГ КоА практически не влияют на уровни фибри ногена и липопротеида а (ЛП а), счита ющимися дополнительными факторами риска (ФР) развития атеросклероза.

Плейотропные (нелипидные) эффек ты статинов. Статины дают множество положительных плейотропных (нелипид ных) эффектов: противовоспалительное действие, улучшение функции эндоте лия, антиоксидантные и иммуномодули рующие свойства.

nСнижение активности медиаторов вос паления и проатерогенных медиаторов: ингибитора активатора плазминогена 1 го типа (ICAM 1), молекулы сосудис той адгезии типа 1 (VCAM 1), белка хе моаттрактанта моноцитов (MCP 1), ин терлейкина 8, CD 40L, ингибитора акти ватора плазминогена типа 1 (PAI 1), тканевого фактора, снижение миграции

ипролиферации гладких мышечных клеток.

nАнтиоксидантые свойства (снижение способности к окислению фосфолипи дов и ЛПНП).

nУлучшение функции эндотелия (усиле ние зависимой от эндотелия вазодила тации и синтеза оксида азота).

nИммуномодулирующие свойства (уве личение количества Т лимфоцитов).

nСнижение выработки фактора некроза опухоли.

nПовышение минерализации кости.

nУменьшение литогенности желчи. Статины снижают активность медиато ров воспаления в атеросклеротической бляшке, уровень С реактивного белка на 30—49%. В частности, симвастатин в дозе 40 мг/сут снижает уровень С реактивно го белка на 37% всего за 14 дней лечения. Лечение симвастатином приводит к улуч шению сниженной функции эндотелия (после 2—4 нед применения), а при уме ренной гипертриглицеридемии — к улуч шению реологических свойств крови, хо тя ингибиторы редуктазы ГМГ КоА не

оказывают прямое влияние на функцию тромбоцитов, уровень фибриногена и свертываемость крови. К нелипидным эффектам статинов относят иммуномо дулирующие свойства; в частности, у больных, получавших флувастатин, от мечено уменьшение числа цитотоксич ных Т лимфоцитов и пролиферация бо лее зрелых периферических моноцитов. В настоящее время ведутся работы по изу чению влияния статинов на уровень арте риального давления и противораковую ак тивность. Предполагается, что плейот ропные эффекты статинов не связаны с их гиполипидемическим действием.

Фармакокинетика

Абсорбция статинов в желудочно кишеч ном тракте варьирует от 31% у ловастати на до 99% у аторвастатина. Основное мес то фармакологического действия всех статинов — печень, где они подвергаются эффекту «первого прохождения». Сте пень экстракции в печени варьирует от 46% у правастатина до 90% у розуваста тина. Большую роль в гиполипидемичес ком эффекте статинов и их переносимос ти играет степень селективности дейст вия в печени; для флувастатина она со ставляет более 90%, и лишь 6% активного вещества присутствует в перифериче ских тканях. У других статинов количест во активного вещества в периферической циркуляции больше: у правастатина — 53%, у аторвастатина — 30%. Все ингиби торы редуктазы ГМГ КоА очень интен сивно (более 95%) связываются с белками плазмы, за исключением правастатина (48%). Высказывалось предположение, что высокая степень связывания с белка ми плазмы может уменьшить риск разви тия побочных эффектов статинов в пери ферических органах, например в попе речнополосатой мускулатуре (миопатии), однако четких доказательств этого не по лучено.

Печень — не только основной орган для фармакологического эффекта статинов, но и главный путь удаления этих ЛС. Только правастатин, самый гидрофиль

ный ингибитор редуктазы ГМГ КоА, экс кретируется главным образом через поч ки (до 60%), однако почечная недостаточ ность (ПН) не вызывает повышения кон центрации правастатина в плазме крови.

Удругих статинов доля печеночной экс креции (за счет синтеза желчных кислот) достигает 70—90%. Так, отмечено повы шение концентрации ловастатина у боль ных с уремией.

Фармакокинетика правастатина, флу вастатина у пожилых людей не изменена.

Упациентов старше 70 лет на фоне при ема ловастатина и симвастатина площадь под фармакокинетической кривой боль ше на 40—60% у женщин и на 20—50% у мужчин. Этот же показатель на фоне приема аторвастатина у больных в возра сте 66—92 лет выше на 42%, чем у моло дых больных. Тем не менее в исследова нии ACCESS, включавшем более 1000 па циентов старше 65 лет, не было отмечено разницы по эффективности, безопасно сти и переносимости аторвастатина в до зе 10—20 мг/сут по сравнению с анало гичными показателями у молодых паци ентов.

Место в терапии

Основываясь на принципах медицины, основанной на доказательствах, статины применяют для снижения смертности и улучшения прогноза больных ИБС и с другими проявлениями атеросклероза, а также для лечения нарушений липидного обмена, в частности у больных с наследст венными и вторичными дислипидемиями.

Основное показание к применению ста тинов — первичная гиперхолестерине мия IIа и IIб типа по классификации Фре дриксона, рефрактерная к диетотерапии по крайней мере в течение 3 мес. Абсо лютное показание к применению стати нов — семейная (наследственная) гетеро зиготная гиперхолестеринемия IIа типа, при которой уровень общего ХС превы шает 10 ммоль/л за счет дисфункции или дефекта ЛПНП рецепторов гепатоцитов.

В клинической практике показания к назначению статинов определяются не

только (и не столько) концентрацией ли пидов в крови, сколько наличием клини чески значимых проявлений атероскле роза и/или наличием ФР развития ИБС. Так, согласно Национальной образова тельной программе по холестерину (National Cholesterol Education Program, США, 2001), при наличии 0—1 ФР разви тия ИБС лечение статинами начинают при уровне ХС ЛПНП более 190 мг/дл (5 ммоль/л), при наличии более 2 ФР — при уровне ХС ЛПНП более 130— 160мг/дл (3,4—4,2 ммоль/л), при наличии признаков ИБС или другого атеросклеро тического заболевания сосудов — при уровне ХС ЛПНП более 100—130 мг/дл (2,6— 3,4 ммоль/л).

Соответственно целевые уровни ХС ЛПНП на фоне лечения статинами в ука занных случаях составляют менее 160мг/дл (наличие 0—1 ФР), менее 130 мг/дл (более 2 ФР), менее 100 мг/дл (на личие ИБС или другого атеросклеротиче ского заболевания сосудов).

Рекомендации европейских кардиоло гических научных обществ определяют несколько иной подход к терапии: целе вой уровень ХС ЛПНП не должен превы шать 3,0 ммоль/л, независимо от наличия или отсутствия ИБС и количества ФР ее развития.

Согласно недавно полученным данным, подтвержденная ИБС является показани ем к лечению независимо от уровня ХС ЛПНП. Об этом свидетельствуют резуль таты самого крупного исследования с при менением симвастатина в дозе 40 мг/сут — HPS (Heart Protection Study). Официально нижней границы общего ХС при лечении статинами не существует; эксперимен тальные данные указывают, что повыше ние синтеза мевалоновой кислоты как ин дикатора эндогенного метаболизма липи дов у человека происходит при уровне об щего ХС < 2 ммоль/л. В обычной клиниче ской практике такого низкого уровня обще го ХС не удается достичь даже с использо ванием экстракорпоральных процедур. При первичной профилактике ИБС дан ные по снижению сердечно сосудистой смертности получены для ловастатина, правастатина (исследования AFCAPS/

TexcAPS и WOSCOPS); статистически высокозначимые данные исследования HPS свидетельствуют, что применение симвастатина приводит к снижению сер дечно сосудистой и общей смертности. Назначение статинов для первичной профилактики показано при риске раз вития осложнений ИБС, равном более 2% в год.

Лечение статинами больных отдельных категорий имеет некоторые особенности.

Дети

Лечение статинами детям противопока зано. Исключением является примене ние высоких доз аторвастатина и симва статина (80 мг/сут) в сочетании с плаз мафорезом при гомозиготной форме се мейной гиперхолестеринемии ЛПНП. Возможна комбинация с ионообменными смолами (холестирамин 4—16 г/сут) или ингибиторами абсорбции ХС (эзетемиб 5—10 мг/сут).

Женщины и мужчины

По данным исследования HPS с симвас татином, в котором участвовали более 10 000 больных, не найдено половых раз личий по гиполипидемическим и клини ческим эффектам в течение 5 лет наблю дения. В исследовании WATCH с аторва статином продемонстрирована хорошая переносимость аторвастатина у женщин как с ИБС, так и без нее.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов фармакокинети ка многих статинов изменена, поэтому им рекомендовано назначать половину суточной дозы. В исследовании HPS от сутствовали различия по основным клиническим исходам при лечении лиц старше и моложе 65 лет. В исследова нии PROSPER с правастатином в дозе 40 мг/сут (средний возраст больных 78 лет) за 3 года лечения было получено весьма умеренное снижение частоты развития основных сердечно сосудистых ослож нений (примерно 15%), а различия по ча стоте развития инсультов в исследуе мых группах оказалось статистически незначимым.

Профилактика инсульта

К настоящему времени получены убеди тельные доказательства, что при лечении симвастатином риск развития инсульта статистически значимо снижается на 27%. Вполне вероятно, что это является эффектом класса статинов, поскольку ча стота развития мозговых инсультов была статистически значимо снижена как в ис следовании MIRACL с высокими дозами аторвастатина, так и в метаанализе дан ных классических контролируемых ис следований с правастатином и симваста тином.

Больные сахарным диабетом 2 го типа

Назначение статинов больным СД 2 го типа, как показано в ретроспективном анализе и проспективном исследовании HPS, статистически значимо снижает риск развития смертельных и несмер тельных осложнений ИБС. Согласно ре комендациям NCEP ATP III, СД без ИБС считается ее эквивалентом и на значение ингибиторов редуктазы ГМГ КоА может быть обосновано для пер вичной профилактики макрососудис тых осложнений СД.

Больные СПИДом

У таких больных нередко развивается вторичная гиперлипидемия, или гипер липопротеидемия (ГЛП), которая сопро вождается сначала повышением уровня общего ХС, позднее — повышением уров ня ТГ. Ингибиторы протеиназ, которые используются при лечении больных со СПИДом (зидовудин, ставудин, ритона вир и др.), также способствуют развитию липодистрофии и гипертриглицериде мии. Во избежание развития побочных эффектов у больных со СПИДом нельзя применять симвастатин и ловастатин; у таких больных можно использовать на чальные дозы правастатина, аторваста тина и флувастатина.

Больные с хронической ПН и пересаженными органами

С учетом того, что ловастатин симваста тин и аторвастатин катаболизируются через изоформу 3А4 цитохрома Р450, эти

ЛС нельзя назначать больным с переса женными органами, получающим цито статики (циклоспорин и др.). При вторич ной ГЛП в таких случаях, как правило, назначают флувастатин или правастатин в дозе менее 40 мг/сут.

Больные, перенесшие операции на сосудах сердца

Статины должны быть назначены всем больным, перенесшим реконструктивные операции на сосудах сердца при пораже ниях атеросклеротической этиологии, за исключением случаев с выраженной ги пертриглицеридемией. Принцип лечения таких больных: «Чем ниже уровень ХС ЛПНП, тем лучше».

Побочные эффекты

Побочные эффекты при лечении стати нами редки и связаны главным образом с превышением верхней границы нормы активности сывороточных ферментов более чем в 3 раза в 0,2—2,3% случаев, в зависимости от применяемой дозы ЛС (10—80 мг/сут). Еще реже встречаются такие тяжелые побочные эффекты, как миопатии и рабдомиолиз. Десятикратное превышение верхней границы нормы ак тивности КФК на фоне терапии ингиби торами редуктазы ГМГ КоА встречает ся крайне редко (менее чем в 0,1% случа ев). Не описано ни одного случая рабдо миолиза при применении флувастатина. Чаще всего рабдомиолиз регистрировал ся при лечении церивастатином (как правило, при его комбинированном при менении с фибратами), в связи с чем це ривастатин перестали использовать в клинике.

До сих пор не определены прогностиче ские факторы миопатии и рабдомиолиза. Особую осторожность необходимо соблю дать, если у больного на фоне лечения статинами возникает острая инфекция, при которой необходим прием антибиоти ков, тяжелая травма, производится боль шая полостная операция, имеются эндо кринные или электролитные нарушения. На фоне приема статинов редко возника

ют такие побочные эффекты, как диарея, тошнота, неприятные ощущения в пече ни, запоры, бессонница. Как правило, эти явления временные и исчезают после первых 2—3 нед лечения или снижения дозы.

Противопоказания и предостережения

Статины следует назначать с осторожно стью лицам с активными заболеваниями печени в анамнезе, жировым гепатозом с небольшой гиперферментемией, при вы раженных метаболических заболеваниях (неконтролируемый СД и клинически вы раженный гипотиреоз). Статины проти вопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, гиперферментемии любой этиологии, когда активность аспартата минотрансферазы (АсАТ) и аланинами нотрансферазы (АлАТ) более чем в 3 ра за превышает верхнюю границу нормы. Ингибиторы редуктазы ГМГ КоА проти вопоказаны детям, беременным и кормя щим женщинам, а также лицам с повы шенной чувствительностью (аллергией) к ингибиторам редуктазы ГМГ КоА. Ста тины не назначают женщинам репродук тивного возраста, которые не используют адекватные методы контрацепции.

Способы контроля

При назначении статинов необходимо ис ходно выполнить анализ крови для опреде ления уровня липидов, АсАТ, АлАТ, креа тинфосфокиназы (КФК). После 4—6 не дельного курса лечения следует оценить переносимость и безопасность терапии (повторный анализ крови для определе ния уровня липидов, АсАТ, АлАТ). При подборе дозы следует ориентироваться в первую очередь на переносимость и безопасность лечения, во вторую оче редь — на достижение целевых уровней липидов. В случае если активность ами нотрансфераз печени более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, необходимо повторить анализ крови по крайней мере еще раз. Кроме того, необ ходимо исключить другие причины ги

перферментемии: прием алкоголя или сока грейпфрута накануне, восходящий холангит, холелитиаз, вирусный гепа тит, переливание крови. Причиной повы шения активности КФК может служить интенсивная физическая нагрузка нака нуне или внутримышечные инъекции.

Взаимодействия

Статины взаимодействуют со следующи ми ЛС: антациды, антипирин, колестипол, дигоксин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, гормональные контрацеп тивы, амлодипин, ингибиторы протеиназ

(см. выше у больных со СПИДом). Ловас татин, симвастатин, аторвастатин и розу вастатин катаболизируются через изо форму 3А4 цитохрома Р450, поэтому их не рекомендуется использовать вместе с эритромицином, сульфаниламидами, тет рациклином, противогрибковыми ЛС кло тримазолом и кетоконазолом, ингибито рами протеиназ, циклоспорином, амиода роном, гемфиброзилом. В этих случаях ЛС выбора являются флувастатин и пра вастатин. Крайнюю осторожность следу ет соблюдать при одновременном приме нении статинов и фибратов из за повы шения риска развития рабдомиолиза (см. выше).

Сегодня препараты из группы статинов (аторвастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин) рассматрива ются как препараты первого ряда выбора для лечения гиперхолестеринемии и про филактики осложнений атеросклероза.

В ряде крупных клинических исследо ваний продемонстрировано позитивное влияние статинов на патологию цереб ральных и периферических сосудов. Уста новлено, что применение статинов в каче стве средств вторичной профилактики не благоприятных атеротромботических ис ходов достоверно снижает частоту нару шений мозгового кровообращения. На ос новании серийных ультразвуковых иссле дований сонных артерий у пациентов с на личием или отсутствием ИБС было дока зано, что статины замедляют прогрессиро вание атеросклероза и даже способствуют его реверсии. Отмечена также способность статинов воздействовать на функцию эн дотелия, которая значительно улучшается в результате действия этих препаратов. По данным 48 часового холтеровского мо ниторирования, ловастатин существенно уменьшают частоту и тяжесть приступов ИБС уже после 4 месяцев лечения (с ука занными результатами согласуются на блюдения в исследованиях 4S и CARE). При дополнительном анализе результатов исследования CARE показано, что стати ны уменьшают уровень в крови С реак тивного белка и устраняют повышенный риск тяжелых проявлений сердечно сосу дистых заболеваний, наблюдаемых при высоком уровне этого маркера воспале ния. Влияние на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки проявляет ся в лечебных дозах статинов, которые по давляют рост лимфоцитов и других моно

нуклеарных клеток посредством много численных механизмов, не связанных с метаболизмом холестерина.

Одним из первых представителей класса статинов, появившихся на мировом фарма цевтическом рынке, стал ловастатин.

Оценку гиполипидемической эффек тивности ловастатина проводили в крупном плацебоконтролируемом ис следовании EXCEL, включавшем свыше 8 тыс. пациентов с высокими уровнями общего холестерина и холестерина ли попротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Вдозах 20—80 мг/сут ловастатин вызы вал зависимое от дозы снижение уровня холестерина ЛПНП (на 24—40%) уже после 12 недельного применения. Па раллельно этому наблюдалось повыше ние концентрации холестерина ЛПВП (до 9,5%), имеющее благоприятное про гностическое значение. Кроме того, при менение ловастатина сопровождалось гипотриглицеридемическим действием.

Вклиническом исследовании ловастати на, проведенном в Центре атеросклероза НИИ физико химической медицины Минздрава РФ, препарат оказывал выра женное гипохолестеринемическое дейст вие уже в дозе 20 мг/сут. На фоне специ альной диеты уровень общего холестери на после месячного курса терапии ловас татином снижался на 20—30%. Концент рация триглицеридов уменьшалась при этом на 10—15%.

Внескольких крупных исследованиях оценивали эффективность ловастатина в качестве средства вторичной и первичной профилактики атеросклеротических по ражений.

Висследовании Post CABG, включав шем 1351 пациента с ИБС после перене

сенной операции аортокоронарного шун тирования (АКШ), ловастатин, назначав шийся в начальной дозе 40 мг/сут, суще ственно замедлял прогрессирование ко ронарного атеросклероза. Это выража лось в снижении риска повторных ревас куляризационных вмешательств (ангио пластика, АКШ) на 29%.

Лечение ловастатином, проводившееся в этом исследовании в течение 4—5 лет, снижало среднюю концентрацию холес терина ЛПНП на 60%, целевой уровень этого показателя (100 мг/дл) был достиг нут у 70% больных.

Висследовании AFCAPS/TexCAPS, включавшем 6805 мужчин и женщин в воз расте 45—73 лет с относительно невысоким риском развития ИБС (в т.ч. по липидным критериям) без клинических проявлений атеросклероза, ловастатин (20—40мг/сут) назначался в течение 5 лет. В результате не только благоприятно изменялись пока затели липидного спектра крови, но и на 37% снижался суммарный риск таких тя желыхпроявленийИБС,каквнезапнаяко ронарная смерть, инфаркт миокарда и не стабильная стенокардия. Исследование AFCAPS/TexCAPS остается по сути един ственным, в котором препарат из группы статинов был с успехом использован для первичной профилактики ИБС у лиц со сравнительно невысоким риском коронар ных осложнений.

Ловастатин хорошо переносится боль ными, что допускает его непрерывное применение в течение нескольких лет.

Показаниями к применению ловаста тина являются первичная гиперхолесте ринемия с высоким содержанием ЛПНП типов IIa и IIb (не корригируемая специ альной диетой и физической нагрузкой); сочетанная гиперхолестеринемия и ги пертриглицеридемия; наличие коронар ного атеросклероза у больных ИБС с це лью замедления его прогрессирования.

Вразвитых странах мира статины с ус пехомприменяютмиллионыбольных,апо казания к их использованию постоянно расширяются. В России применение этих препаратов, эффективность и безопас ность которых доказаны в многочисленных

клинических исследованиях, распростра нено, к сожалению, в значительно меньшей степени. Врачи и пациенты все еще недо статочно информированы о достоинствах статинов, но основной причиной их ограни ченного использования является высокая стоимость препаратов этой группы зару бежного производства. Проблема может быть решена путем производства джене риков, что дает возможность снизить рас ходы на лекарственную терапию и сделать ее более доступной. Однако неоднократно показано, что далеко не все дженерики эк вивалентны оригинальным препаратам. Поэтому при выборе лекарственного сред ства с на наиболее оптимальным соотноше нием «качество — цена» практический врач должен располагать информацией о биоэквивалентности и терапевтической эк вивалентности имеющихся на рынке дже нериков оригинальным препаратам.

При сравнении отечественного препара та ловастатина (Кардиостатин, МАКИЗ ФАРМА) с препаратом Мевакор (Merck Sharp & Dohme), проведенное на базе Про блемной лаборатории по разработке, изу чению, внедрению, производству и марке тингу лекарственных средств РАМН, при определении биодоступности Кардиоста тина и Мевакора была продемонстрирова на их полная биоэквивалентность.

Литература

1.Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. AFCAPS/TexCAPS (Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study — USA). Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with aver/ age cholesterol levels: results of the AFCAPS/ TexCAPS Trial. JAMA 1998; 279: 1615—22.

2.Bradford R.H., Sher C.L., Chremos AN, et al. Expanded Clinical. Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study results. Arch. Intern. Me.d 1991;151: 43/9.

3.Blankenhorn D.H., Azen S.P., Dramsch D.M., Mack W.J. et al. Coronary angio/ graphic Changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Ann. Intern. Med. 1993; 119: 969/76.

Указатель описаний ЛС

Безафибрат . . . . . . . . . . . . .609 Гемфиброзил . . . . . . . . . . . .625 Клофибрат** Фенофибрат . . . . . . . . . . . . .806

Ципрофибрат . . . . . . . . . . . .826

Производные фиброевой кислоты (фибраты) исполь зуют в клинической практике с конца 50 х годов ХХ века. Гиполипидемические ЛС этого класса пока заны для лечения больных с гипертриглицеридемией, семейной комбинированной дислипидемией и диабе тической дислипидемией; фибраты значительно по вышают уровень ХС ЛПВП. Фибраты весьма эффек тивно снижают уровень подвергающихся разрушению (ремнантных) частиц в плазме крови при ГЛП III типа.

Из положительных эффектов фибратов следует от метить снижение уровня алиментарной дислипиде мии, снижения уровня фибриногена, ЛП а, мочевой кислоты, активности γ глутамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), улучшение рео логических свойств крови и углеводного обмена. В се рии контролируемых клинических испытаний выяв лено, что отдельные представители этого класса ЛС замедляют прогрессирование атеросклероза у боль ных ИБС (безафибрат — в испытании BECAIT; гем фиброзил — в испытании LOCAT) и у больных СД 2 го типа (фенофибрат — в исследовании DAIS). Лечение фенофибратом и гемфиброзилом способствует статис тически значимому снижению сердечно сосудистой смертно сти, в то время как для безафибрата, ципро фибрата таких доказательств пока не получено.

Производные фиброевой кислоты классифицируют ся по времени появления в клинической практике: ЛС I поколения — клофибрат (который практически не используется после получения данных о том, что он может вызывать холангиокарциному и другие злока чественные опухоли в ЖКТ (ВОЗ, 1984), ЛС II поко ления — гемфиброзил и безафибрат и ЛС III поколе ния — фенофибрат и ципрофибрат.

nповышение активности эндотелиаль ной, или липопротеиновой, липазы (ЛПЛ) и печеночной липазы;

nснижение концентрации аполипопроте да (апо)С III, который ингибирует ак тивность ЛПЛ;

nповышение активности синтетазы аце тилкоэнзим А, которая ускоряет внут риклеточный транспорт ХС и снижение концентрации жирных кислот (субст рат для синтеза ТГ);

nповышение концентрации апоА 1 пу тем прямого воздействия на промотор ную часть генов апоА 1 и апоА II. Важ ный механизм действия фибратов — воздействие на уровень алиментарных липидов; в основе этого механизма ле жит снижение концентрации апоС III и

активация ЛПЛ.

Имеются сообщения, что безафибрат по вышает инсулинорезистентность путем воздействия на активность ∆5 десатура зы и увеличения количества полиненасы щенных жирных кислот в скeлетных мышцах.

Гиполипидемическое действие. Лече ние фибратами приводит к существенно му снижению уровня ТГ до 20—50% в за висимости от исходного уровня и повы шению уровня ХС ЛПВП до 30%. Повы шение уровня ХС ЛПВП происходит за счет активации рецептора, активируемо го индукторами пероксисом (PPAR), и по вышения синтеза апоA I и апоA II. Фи браты третьего поколения (фенофибрат и ципрофибрат) способствуют также эф фективному снижению уровня ХС ЛПНП до 25%. Это эффект опосредован за счет перераспределения пула ЛПНП в менее плотные и большие липопротеиды, что способствует более эффективному их ка таболизму. В случае изолированной ги перхолестеринемии (ГЛП IIа типа) сни жение уровня общего ХС при использова нии фибратов может достигать 25%, ТГ — до 40—50%, при этом уровень ХС ЛПВП увеличивается почти на 1/4. В случае комбинированной гиперхолестеринемии (ГЛП IIб типа) снижение уровня общего ХС плазмы крови может быть умеренным (до 20%), а воздействие на уровень ТГ — более выраженным (до 50—60%). Приме

нение фибратов при изолированной ги пертриглицеридемии (ГЛП IV типа) мо жет сопровождаться парадоксальным по вышением уровня общего ХС в крови. Это происходит вследствие активации пече ночной липазы, увеличивающей пул час тиц ЛПНП. Избежать этого эффекта можно, добавив к терапии небольшие до зы статина (флувастатин 20 мг/сут, сим вастатин 10 мг/сут). При первичных ГЛП I или V типа по классификации Фредрик сона или при декомпенсированном СД 2 го типа монотерапия фибратами, как правило, бывает недостаточна. В этих слу чаях целесообразно назначение коротких курсов плазмафереза в сочетании с ком бинированной гиполипидемической тера пией (фибрат + никотиновая кислота + препараты рыбьего жира). Фибраты весь ма эффективно снижают уровень рем нантных частиц — остатки хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что позволяет успешно приме нять их при ГЛП III типа. Важный гиполи пидемический эффект фибратов — сни жение в крови уровня алиментарных ли пидов, что особенно важно при лечении больных с инсулинорезистентностью и диабетической дислипидемией. Фибраты способны снижать уровень ЛП а.

Плейотропные эффекты. Фибраты по мимо гиполипидемического действия об ладают рядом плейотропных свойств, проявляя противовоспалительный, анти оксидантный и антитромботический эф фекты и улучшая функцию эндотелия. Посредством активации PPAR α фибра ты ингибируют индуцированную тромби ном продукцию эндотелина 1 — мощного вазоконстрикторного пептида. Фенофи брат угнетает местный воспалительный ответ в атероме и ингибирует индукцию молекулы сосудистой адгезии типа 1 (VCAM 1) в эндотелиальных клетках.

Вотличие от статинов, фибраты оказыва ют более выраженное влияние на реоло гические свойства крови и фибринолиз.

Внаибольшей степени изучено влияние фибратов на уровень фибриногена. В ча стности, известно, что фенофибрат сни жает уровень фибриногена на 3% у паци ентов с нормальным уровнем ХС и до

23% — у больных с различными формами дислипидемии, в наибольшей степени у больных с дислипидемией IIb типа. Меха низм влияния фибратов на уровень фиб риногена остается пока неясным, возмож но он связан с прямым ингибированием синтеза этого белка в печени. Фибраты улучшают углеводный и пуриновый обме ны. Фенофибрат может уменьшать прояв ления жирового гепатоза. Доказано, что фибраты снижают уровни ЩФ и ГГТ. Из потенциально неблагоприятных плейот ропных эффектов фибратов следует отме тить повышение уровня гомоцистеина — дополнительного ФР развития атероскле роза, что характерно для фенофибрата и безафибрата, но не для гемфиброзила.

Фармакокинетика

Большинство фибратов, за исключени ем гемфиброзила, метаболизируются в почках, что ограничивает их применение при ПН.

Безафибрат быстро и почти полностью абсорбируется в кишечнике. Биодоступ ность форм этого ЛС с замедленным вы свобождением лекарственного вещества достигает 90%. Период полувыведения стандартной формы безафибрата (капсула 300 мг) из плазмы крови самый короткий среди других фибратов — 1,5—2,0 ч:

С одной стороны, это свойство обуслов ливает относительно низкую гиполипи демическую эффективность, с другой стороны, позволяет безопасно применять этот фибрат в комбинации со статинами. Период полувыведения безафибрата коррелирует с клиренсом креатинина,

что обусловливает необходимость в кор рекции дозы у больных с хронической ПН. У пожилых пациентов период полу выведения безафибрата возрастает в 3— 4 раза, что также вызывает необходи мость в снижении суточной дозы.

Гемфиброзил также быстро и полно аб сорбируется в ЖКТ; биодоступность достигает 97%. Это ЛС подвергается внут рипеченочной циркуляции, его концент рация в плазме крови очень сильно варьи рует у разных пациентов. Период полувы ведения гемфиброзила составляет 1,5— 2,5 ч после приема стандартной дозы 600мг, поэтому требуется по крайней мере двукратный прием (до 1,2 г/сут). Макси мальная доля (97%) связывается с белками плазмы. Гемфиброзил метаболизируется

впечени с образованием по крайней мере 4 основных метаболитов (конъюгаты глю коронила). Это единственный фибрат, ко торый с осторожностью можно назначать больным с нарушением функции почек.

Фенофибрат является пролекарством, которое после абсорбции гидролизуется тканевыми и плазменными эстеразами с образованием главного метаболита — фе нофиброевой кислоты. Связывание с бел ками плазмы достигает 99%. Фенофибрат

вмикрогранулах (так называемая микро низированная форма) характеризуются улучшенными фармакокинетическими свойствами по сравнению со стандартной формой, при этом биодоступность повы шается на 30%. Период полувыведения из плазмы крови фенофибрата в микрогра нулах достигает 20 ч.

По сравнению с другими фибратами эф фективность фенофибрата в меньшей сте пени зависит от приема жирной пищи. Фе нофибрат метаболизируется в печени; ос новной путь экскреции фенофиброевой кислоты — почки, поэтому при применении данного ЛС требуется контроль за уровнем креатинина в крови. По всей видимости, фе нофибрат обладает наиболее сбалансиро ванными показателями фармакокинетики среди других фибратов, что характеризу ется хорошим отношением гиполипидеми ческий эффект/переносимость.

Ципрофибрат обладает наибольшим периодом полувыведения из плазмы кро