Рациональная фармакотерапия. Том 06. Сердечно-сосудистые заболевания. Чазов Е.И

Нитраты находят применение при хрони ческой сердечной недостаточности для улучшения гемодинамики, а также при ос трой сердечной недостаточности — при ступах сердечной астмы и отеке легких.

До настоящего времени не разработано достойной альтернативы сублингваль ным и аэрозольным формам нитроглице рина, остающимся основными средства ми для купирования острых приступов стенокардии. Предотвращение угрозы развития инфаркта миокарда при их применении обусловлено как скоростью развития фармакологического эффекта (действие начинается в течение первых двух минут после введения, достигая максимума к 5—7 й минуте), так и доста точного по продолжительности периода поддержания благоприятных изменений гемодинамики и сосудистого тонуса (25— 30 минут), позволяющего восстановить равновесие между потребностью мио карда в кислороде и его доставкой по ко ронарным сосудам. К числу таких препа ратов относятся Нитроспрей и таблетки Нитрокор (ICN), эффективность и безо пасность которых были доказаны в адек ватных клинических исследованиях.

Высокая безопасность и хорошая пе реносимость являются важными досто инствами препаратов нитроглицерина. Большинство противопоказаний к их назначению являются относительны ми. Их следует с осторожностью назна чать людям с пониженным артериаль ным давлением, однако у больных со стабильным состоянием гемодинамики четкой границы артериального давле ния, ниже которой нельзя назначать нитраты, не существует. В настоящее время опровергнуто и длительно суще ствовавшее мнение, основанное на ре зультатах экспериментов на живот ных, о том, что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давле ние. Показано, что при закрытоуголь ной форме глаукомы нитраты не влия ют на внутриглазное давление, а при открытоугольной форме — даже сни жают его.

Таким образом, нитроглицерин, отме чающий 125 летие своего использования в медицинской практике, остается неза менимым препаратом в арсенале тера певтов, кардиологов и врачей других спе циальностей.

Указатель описаний ЛС

Дигитоксин . . . . . . . . . . . . . .641 Дигоксин . . . . . . . . . . . . . . . .642 Ландыша гликозид Ланатозид Ц . . . . . . . . . . . . .690

Уабаин . . . . . . . . . . . . . . . . . .795 Строфантин К

Термин сердечные гликозиды (СГ) объединяет рас тительные вещества и полусинтетические их произ водные, обладающие специфическим кардиотониче ским и антиаритмическим эффектами, которые обусловлены общим механизмом действия. Уникаль ность фармакологических свойств СГ определяет их широкое применение в лечении сердечной недоста точности, фибрилляции предсердий (ФП) и трепета нии предсердий на протяжении более 50 лет. СГ нор мализуют все функции сердца, что способствует по вышению ударного объема, увеличению переносимос ти физических нагрузок и снижению риска развития декомпенсации СН. СГ ослабляют чрезмерную симпа тическую активность и восстанавливают чувствитель ность кардиопульмональных рефлексов. СГ различа ются по своим фармакокинетическим свойствам, кото рые определяют скорость развития их эффектов, про должительность действия и способность накапливать ся в организме. Узкий терапевтический индекс ЛС и многочисленность факторов, изменяющих их фарма кокинетику и чувствительность миокарда к ним, со здает высокий риск развития токсических эффектов и обусловливает необходимость регулярного контроля за эффективностью и безопасностью терапии.

Все СГ имеют в своей основе стероидное ядро с нена сыщенным лактоновым кольцом и один или несколько гликозидных остатков (сахаров). Основные фармако динамические эффекты обусловлены стероидной структурой молекулы, а свойства сахаристой части определяют многие фармакокинетические характери стики СГ, такие как скорость и полнота всасывания, прочность связи с белками, особенности метаболизма. В соответствии с фармакокинетическими свойствами все СГ делят на 3 группы: группа жирорастворимых ЛС, препараты с умеренной растворимостью в жирах и водорастворимые средства (табл. 11.1). Представите лями 1 й группы является дигитоксин и бета ацетил дигитоксин. Ко 2 й группе относятся дигоксин, ланато зид С, метилдигоксин и мепросцилларин, к 3 й — строфантин К, уабаин и ландыша гликозид.

Не все эти ЛС одинаково широко используются в клинической практике. Частота их применения зави сит от степени изученности, фармакокинетических особенностей, доступности, наличия или отсутствия преимуществ перед основными представителями группы и от традиций медицинской школы. Дигоксин является практически единственным СГ, эффектив ность и безопасность которого при хронической СН

изучалась в плацебоконтролируемых ис следованиях.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

СГ являются мощными ингибиторами Nа+/К+ АТФазы — фермента, обеспечи вающего перенос ионов натрия и калия через мембрану кардиомиоцита. Блокада работы натриевого насоса приводит к по вышению содержания внутриклеточного натрия и снижению натриевого трансмем бранного градиента, который в норме со здает электродвижущую силу для перено са внутриклеточного кальция через кле точную мембрану во время реполяризации миоцита. Возникающее при этом накопле ние ионов кальция вызывает усиление со кратимости миокардиальных волокон, что

иопределяет положительное инотропное действие ЛС. СГ в равной степени повыша ют сократимость миокарда как при СН, так

ив ее отсутствие. Однако назначение СГ здоровым людям не сопровождается повы шением минутного выброса, так как вели чена последнего определяется не только силой сердечных сокращений, но и зависит от частоты сердечных сокращений, уровня пред и посленагрузки. Рефлекторная ре гуляция этих гемодинамических механиз мов препятствует заметному повышению минутного выброса при усилении сократи мости здорового сердца.

Важным дополнительным механизмом терапевтического действия СГ является их способность снижать нейрогумораль ную активность симпатической нервной системы, компенсаторное повышение ко торой наблюдается при снижении насос ной функции сердца ниже уровня, необ ходимого для поддержания адекватного метаболизма тканей. Показано, что сни жение активности СНС не является ре зультатом положительного инотропного действия СГ, а обусловлено их прямым эффектом на чувствительность каротид ного синуса.

Действие СГ на возбудимость, проводи мость и автоматизм объясняется подавле нием Nа+/К+ АТФазы, повышением ва гусного тонуса и снижением активности СНС. В терапевтических дозах СГ удлиня ют эффективный рефрактерный период и снижают скорость проведения импульсов через атриовентрикулярный узел. Удли нение атриовентрикулярной проводимос ти проявляется снижением частоты сокра щений желудочков при наджелудочковых аритмиях и удлинением интервала P—Q при синусовом ритме. Дальнейшее угнете ние проводимости может привести к бра дикардии или полной поперечной блокаде. В высоких дозах СГ могут повышать ак тивность СНС и прямо воздействовать на автоматизм сердечной мышцы. Эти эф фекты лежат в основе аритмогенного дей ствия СГ, так как одновременное повыше ние автоматизма и подавление проводимо

сти в системе Гиса—Пуркинье создают ус ловия для развития тахиаритмий и фиб рилляции желудочков.

Действие СГ на сосудистый тонус опре деляется как прямыми, так и непрямыми эффектами ЛС, которые по разному реа лизуются в условиях здорового и деком пенсированного сердца. В отсутствие СН СГ проявляют прямое миотропное сосу досуживающее действие на артериолы и вены. В ряде случаев вазоспастический эффект может сопровождаться повыше нием конечного диастолического давле ния, что необходимо учитывать при парентеральном введении ЛС, когда пре ходящее повышение сосудистого сопро тивления и артериального давления мо жет оказаться нежелательным. Этот эф фект можно избежать при медленном ве дении препарата. В условиях СН дейст вие на сосуды обусловлено непрямыми эффектами СГ. Повышение сократимости миокарда, улучшение гемодинамики и снижение активности СНС, вызываемые СГ, приводят к подавлению механизмов нейрогуморальной вазоконстрикции, что влечет за собой понижение общего пери ферического сопротивления и венозного тонуса. Снижение посленагрузки, в свою очередь, способствует дальнейшему улучшению работы сердца.

СГ оказывают прямое подавляющее действие на канальцевую реабсорбцию натрия, что также связано с подавлением Nа+/К+ АТФазы. Однако в терапевтиче ских дозах этот эффект СГ проявляется слабо и не имеет самостоятельного клини ческого значения. Увеличение диуреза, вызываемое СГ, в большей степени обус ловлено восстановлением общей и почеч ной гемодинамики.

Фармакокинетика

Полнота всасывания определяется степе нью растворимости СГ (табл. 11.1). Гид рофильные ЛС практически не всасыва ются и должны вводится внутривенно. Биодоступность СГ, частично раствори мых в жирах, во многом зависит от лекар ственной формы коммерческих препара

тов. Наибольшей биодоступностью (до 75%) обладают эликсиры и гелевые ин капсулированные формы. Биодоступ ность таблетированных ЛС часто не пре вышает 40—60%. Прием пищи, заболева ния, сопровождающиеся нарушением всасывания, и некоторые препараты мо гут изменять скорость и полноту всасыва ния СГ (см. «Взаимодействия»).

Жирорастворимые СГ способны прони кать во все органы и ткани. Они прочно связываются с белками плазмы, что опре деляет длительную циркуляцию в крово токе и высокую способность к кумуляции. В большом количестве ЛС определяются в миокарде, ЦНС, скелетной мускулату ре. Они способны проходить через пла центарный барьер. ЛС группы дигоксина также имеют большой объем распределе ния (4—6 л/кг). Они активно проникают во многие органы и ткани организма. Од нако благодаря меньшей липофильности ЛС этой группы быстрее выводятся из ор ганизма и меньше кумулируются. Основ ным местом их накопления является ске летная мускулатура, поэтому дозы этих ЛС следует рассчитывать исходя из иде альной, а не фактической массы тела. Во дорастворимые гликозиды образуют не прочную связь с белками. Время их цир куляции в кровотоке еще меньше.

Чем выше липофильность ЛС, тем в большей степени они подвергаются мета болизму в печени. Для дигитоксина как наиболее липофильного препарата ха рактерны не только высокая степень био трансформации, но и печеночный путь экскреции. Его Т1/2 мало изменяется при заболеваниях почек и печени. Жирорас творимые ЛС частично выделяются в не измененном виде с желчью в просвет кишечника, откуда полностью или час тично всасываются обратно в кровь, повторяя печеночно кишечный круг цир куляции до полного метаболического пре вращения, что вносит свой вклад в про должительность действия этих гликози дов. ЛС группы дигоксина значительно слабее метаболизируются и в большой степени выводятся почками в виде актив ных соединений (около 80 %). Период по лувыведения ЛС этой группы зависит от

функции почек. Показана высокая корре ляция между клиренсом креатинина и концентрацией дигоксина в плазме, что помогает корректировать дозы гликози дов этой группы в условиях почечной не достаточности. При сниженной функции почек дозы водорастворимых гликозидов также необходимо корректировать, по скольку они практически полностью экс кретируются почками, мало подвергаясь метаболизму.

Скорость развития эффектов и дли тельность циркуляции СГ в крови зави сят от скорости и полноты всасывания, прочности связывания с белками, продол жительности биотрансформации и выра женности печеночно кишечной циркуля ции. Эффекты водорастворимых ЛС раз виваются наиболее быстро, в течение не скольких минут, но длительность их пре бывания в организме не превышает 1— 3 дней. Действие умеренно жирораство римых гликозидов развивается медлен нее, но они дольше циркулируют в крови и полностью выводятся из организма только через 1 нед после прекращения приема. Жирорастворимые ЛС, облада ющие выраженной способностью к куму ляции, покидают организм только через 3—4 нед (табл. 11.2).

Применение терапевтических доз СГ вызывает повышение концентрации ЛС в организме, продолжающееся до развития стабильного концентрационного равнове сия между плазмой крови и перифериче скими органами и тканями, при котором проявляется полный терапевтический эффект данной дозы СГ. Это состояние, получившее название дигитализации, до

стигается через 3—5 Т1/2 препарата. При необходимости сократить период дигита лизации в первые несколько дней лече ния назначают более высокие, насыща ющие, дозы с последующим переходом на поддерживающие. Схемы быстрой диги талицации связаны с более высоким рис ком развития побочных и токсических яв лений и требуют постоянного врачебного контроля.

Место в терапии

Наиболее важной областью применения СГ является СН, однако по сравнению с другими ЛС СГ занимают небольшое мес то в современной терапии этой патологии. Это объясняется неоднозначностью дей ствия СГ на течение и прогноз СН. Эф фективность ЛС при этом состоянии за висит как от резервов самого сердца, так и от причин, лежащих в основе развития СН. СГ наиболее эффективны в ситуаци ях, когда СН обусловлена систолической дисфункцией миокарда с дилатацией сердца и снижением фракции выброса (ФВ): постинфарктный и атеросклероти ческий кардиосклероз, дилатационная кардиомиопатия и др.

Результаты многоцентровых плацебо контролируемых исследований свиде тельствуют, что прекращение приема СГ при сочетанном их использовании с диу ретиками и ингибиторами ангиотензин превращающего фермента статистичес ки значимо чаще ведет к развитию деком пенсации СН (исследования PROVED, RADIANCE). По результатам исследова

ния CADS, дигоксин оказывал выражен ное действие на течение заболевания и качество жизни больных с СН II функци онального класса. К концу первого года лечения эффективность дигоксина была выше, чем каптоприла, и лишь через 2 го да состояние больных 2 групп достигло одинакового уровня. Положительное вли яние на течение СН было выявлено и в ис следовании DIG, в котором частота госпи тализаций по любым причинам была не сколько меньше в группе больных, полу чавших дигоксин, по сравнению с кон трольной группой. При этом терапия ди гоксином сопровождалась статистически значимым уменьшением числа госпита лизаций в связи с декомпенсацией хрони ческой СН. Наибольшая польза от приме нения дигоксина отмечалась у больных с низкой ФВ левого желудочка. У больных с ФВ менее 35% снижение частоты госпи тализаций в связи с декомпенсацией хро нической СН составило 30%, а у больных с ФВ 36—45% — 20%.

В исследовании DIG было оценено влия ние дигоксина на смертность. В целом длительная терапия дигоксином не оказы вала статистически значимого влияния на общую смертность и смертность от сердеч но сосудистых заболеваний, но статисти чески значимо снижала смертность от прогрессирующей СН (в среднем на 14%). При этом в группе больных, получавших дигоксин, отмечалась отчетливая тенден ция к повышению смертности от острого инфаркта миокарда и от аритмий (на 26 и 12% соответственно). Результаты других исследований, в которых оценивалась бе зопасность дигоксина и дигитоксина после ИМ, также свидетельствовали об увеличении риска смерти при лечении СГ примерно в 1,5—2,0 раза. Вместе с тем до бавление ингибитора АПФ к терапии СГ снижает смертность больных, перенесших острый ИМ, в среднем на 40%.

СГ неэффективны или малоэффектив ны, если СН протекает с повышенным ми нутным объемом сердца (гипертиреоз, ане мия) или обусловлена нарушением диасто лической функции желудочков (митраль ный стеноз, амилоидоз сердца, выпотной и констриктивный перикардит) либо связана

сгипертрофией левого желудочка без вы раженной дилатации и снижения ФВ (как при артериальной гипертонии). СГ нецеле сообразно применять при СН, вызванной инфекционным или токсическим миокар дитом, активным ревматическим процес сом или легочным сердцем. СГ не следует назначать не только в остром периоде ИМ, но и в раннем постинфарктном периоде, так как у больных этой категории дигоксин является независимым фактором повы шенного риска смерти.

Учитывая результаты многих многоцен тровых исследований, следует признать, что СГ не являются ЛС выбора для дли тельной терапии СН с систолической дис функцией левого желудочка. Предпочте ние следует отдавать ингибиторам АПФ, которые при необходимости комбинируют

сдиуретиками и малыми дозами β блока торов. И лишь при недостаточной эффек тивности такой терапии больным с хрони ческой СН III—IV функционального клас са рекомендуется добавлять дигоксин.

Результаты ряда исследований свиде тельствуют, что СГ при внутривенном бо люсном введении могут увеличивать по сленагрузку и вызывать сужение коронар ных сосудов. Поэтому следует с большой осторожностью вводить дигоксин внутри венно не только при тяжелой СН, но и боль ным ишемической болезнью сердца.

Еще одним показанием к назначению СГ являются суправентрикулярные та хиаритмии. Несмотря на то что анти аритмическим эффектом в большей или меньшей степени обладают все СГ, при нарушениях ритма чаще всего использу ют дигоксин. Наиболее сильное ваготроп ное влияние дигоксин оказывает на сино атриальный и атриовентрикулярный уз лы, поскольку именно в этих структурах парасимпатическая иннервация макси мальна. Поэтому он может быть полезен при любой аритмии, в возникновении ко торой атриовентрикулярный узел играет ключевую роль, например при АВ узло вой реципрокной тахикардии (при кото рой атриовентрикулярный узел являет ся прямым участником аритмии), при ФП и трепетании предсердий. Антиарит мический эффект дигоксина проявляет

nДругие: усиление легочной вентиля ции в ответ на гипоксию, редко гинеко

мастия.

Наиболее тяжелыми являются токсиче ские эффекты на сердце. СГ могут вызы вать практически все виды аритмий от дельно или в сочетании с нарушением проводимости, в том числе желудочковую экстрасистолию, атриовентрикулярную блокаду разной степени, чрезмерное за медление желудочкового ритма при ФП, ускоренный атриовентрикулярный ритм, наджелудочковую и желудочковую тахи кардию, мерцание предсердий, фибрил ляцию желудочков. Нередко у больного наблюдается несколько видов аритмий одновременно. Выраженность токсиче ских эффектов СГ в определенной степе ни зависит от уровня внеклеточного ка лия. Известно, что ионы калия препят ствуют связыванию СГ с Nа+/К+ АТФа зой. Таким образом, повышение уровня внеклеточного калия ослабляет действие СГ, а гипокалиемия усиливает его.

Лечение дигиталисной интоксикации. При наиболее частых проявлениях ин токсикации (единичные желудочковые экстрасистолы, экстрасистолы из атрио вентрикулярного соединения, атриовен трикулярная блокада I степени, брадиси столическая форма фибрилляции пред сердий) требуются только временная от мена ЛС, ЭКГ контроль и последующая коррекция дозы СГ для избежания по вторных нарушений. При частой желу дочковой экстрасистолии и пароксизмах тахиаритмии назначают препараты ка лия внутривенно даже в отсутствие гипо калиемии. Они противопоказаны при нарушении атриовентрикулярной прово димости и хронической почечной недо статочности. Для лечения желудочковых аритмий, угрожающих нарушением сер дечной гемодинамики, назначают лидока ин (100 мг внутривенно в виде болюса) и фенитоин (100 мг внутривенно медленно, затем по 100 мг 4—6 р/сут внутрь), ока зывающих минимальное действие на про водимость атриовентрикулярного узла.

Антиаритмические ЛС группы хиниди на могут быть полезны, но их применение связано с высоким риском развития но

вых аритмий и блокадой проведения. При наджелудочковых нарушениях ритма применяют β блокаторы. При атриовен трикулярных блокадах II—III степени вводят атропин (0,5—1 мг внутривенно).

Электроимпульсная терапия при ин токсикации СГ малоэффективна. Для ус транения дигиталисной интоксикации используют также унитиол, а в послед ние годы имеется возможность примене ния иммунологического способа детокси кации — введения антител к сердечным гликозидам, нейтрализующих сам пре парат.

Противопоказания и предостережения

СГ противопоказаны при гипокалиемии, гиперкальциемии, выраженной бради кардии, синдроме слабости синусового уз ла, синдроме гиперчувствительности каро тидного синуса, при атриовентрикулярной блокаде различной степени, за исключени ем полной атриовентрикулярной блокады без приступов Морганьи—Адамса—Сто кса, а также при обструктивной форме ги пертрофической кардиомиопатии.

Не следует назначать СГ для лечения ФП или трепетании предсердий на фоне синдрома Вольфа—Паркинсона—Уайта, так как ЛС способны укорачивать эффек тивный рефрактерный период дополни тельного пучка и ускорять частоту желу дочковых сокращений.

СГ не рекомендуется назначать при не стабильной стенокардии и остром ИМ, так как состояние ишемии значительно повышает риск токсического действия на сердца.

Дигиталисная интоксикация может развиться не только в результате передо зировки ЛС, но и при приеме терапевти ческих доз вследствие повышения чувст вительности к ним или изменения их фармакокинетики. Многие заболевания и состояния способны изменять чувстви тельность миокарда к СГ. Выделяют сле дующие заболевания и состояния, повы шающие риск развития дигиталисной интоксикации:

Причиной этого в большинстве случаев являются нарушения электролитного ба ланса и кислотно основного состояния, ко торые стимулируют связывание СГ с Na+/K+ АТФазой. В результате чрезмер но угнетается регуляция ионного транс порта, что и приводит к развитию симпто мов интоксикации. В других случаях при чиной повышения чувствительности к СГ является снижение скорости экскреции или метаболизма ЛС, приводящее к повы шению их концентрации в крови.

Необходимо иметь в виду, что усиление застойных явлений, как и ишемия мио карда, может усугублять гипоксию и аци доз и способствовать усилению токсиче ских эффектов СГ.

Если в пожилом возрасте, как правило, требуются меньшие дозы гликозидов, то детям младшего возраста (от 1 мес до

с различиями в их кинетике (объем рас пределения, общий и почечный клиренс). В то же время при лечении недоношен ных и новорожденных детей требуются более низкие дозы гликозидов, что, воз можно, связано с более низкой клубочко вой фильтрацией почек в этом возраст ном периоде и накоплением ЛС.

Взаимодействия

Большое число ЛС могут вступать в потенциально значимые взаимодействия с СГ, ослабляя основные эффекты СГ или усиливая их токсическое действие. Фар макодинамическое взаимодействие осу ществляется через механизмы фарма кологической регуляции функций мио карда: