Рациональная фармакотерапия. Том 06. Сердечно-сосудистые заболевания. Чазов Е.И

основываться на данных об эффектив ности и безопасности, полученных в клинических исследованиях с каждым конкретным препаратом по каждому конкретному показанию. Кроме того, нельзя рассчитывать эквивалентные дозы препаратов только на основании их анти Ха активности.

Место в терапии

(патологическом) ожирении, а также при беременности.

Рекомендуется поддерживать следую щие уровни анти Ха активности в крови во время максимального действия НМГ (через 4—6 ч после п/к инъекции):

nдля профилактического использования низких доз 0,1—0,5 МЕ/мл;

nдля лечебных доз, вводимых 2 р/сут, 0,5—1,0 МЕ/мл;

nдля лечебных доз, вводимых 1 р/сут, 1,0—2,0 МЕ/мл.

Тромбоцитопения, выванная гепарином

Встречается реже, чем при использова нии НФГ. НМГ способны реагировать с антителами, образовавшимися при вве дении НФГ, и поэтому при иммунной тромбоцитопении, вызванной гепарином, противопоказаны. Критерии диагностики и подходы к лечению аналогичны описан ным для НФГ.

Другие побочные эффекты:

nразличные проявления аллергии;

nостеопороз (встречается реже, чем при использовании НФГ);

nгиперкалиемия (за счет угнетения син теза альдостерона);

nповышение температуры тела;

nтошнота, понос;

nповышение уровней АсАТ, АлАТ (обычно бессимптомное, возможна нор мализация при продолжении лечения);

nместные реакции в местах подкожных инъкций (раздражение, уплотнение, ге

матома, редко изъязвление, некроз кожи). Другие побочные эффекты, свойственные отдельным НМГ, указаны в аннотациях к препаратам.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями являются:

nТе же, что для НФГ.

nАллергия к продуктам из свинины. Предостережения в основном аналогичны таковым для НФГ.

Убеременных анти Ха активность в крови может оказаться ниже, чем ожида лось. Поэтому после назначения лечебной дозы НМГ желательно проконтролиро вать достигнутый уровень анти Ха ак тивности и при необходимости скорриги ровать дозу.

При скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин целесообразно периодиче ски оценивать достигнутую анти Ха актив ность в крови и при необходимости изме нять дозу НМГ. В настоящее время у таких больных оценивают возможность дозирова ния НМГ без коагулологического контроля.

Введение терапевтической дозы НМГ вплоть до начала операции, особенно на открытой грудной клетке, может увели чить риск кровопотери. В этих случаях рекомендуют заменить НМГ на внутри

венную инфузию НФГ за 24 ч до вмеша тельства. При подкожном введении НМГ за 12 ч до операции антикоагулянтное действие препарата во время нее частич но сохраняется.

Взаимодействия

Увеличение риска развития кровотече ний: другие антитромботические ЛС (ан тиагреганты, фибринолитики, АКНД).

Указатель описаний ЛС

Фондапаринукс натрия

Синтетический пентасахарид, образующий комплекс с антитромбином III и катализирующий селективную инактивацию Ха фактора свертывания крови. Некото рые различия между НФГ, НМГ и фондапаринуксом натрия представлены в таблице 14.7.

Фондапаринукс натрия является альтернативой ге парину. В настоящее время рекомендован для профи лактики венозных тромбоэмболических осложнений в ортопедической хирургии. Продолжается активное изучение препарата.

Указатель описаний ЛС

Аргатробан*

Бивалирудин*

Дезирудин*

Иногатран*

Ксимелагатран*

Лепирудин*

Мелагатран* Природный гирудин* Эфегатран*

Ингибиторы тромбина прямого действия непосредст венно нейтрализуют образовавшийся тромбин и в ко факторах не нуждаются. Механизмы действия инги биторов тромбина прямого действия следующие:

Указатель описаний ЛС

Аценокумарол . . . . . . . . . . . .606 Варфарин

Варфарин Никомед . . . . . .617

Фениндион . . . . . . . . . . . . . .800 Этил бискумацетат . . . . . . . .847

ЛС, относящиеся к этой группе, называют также не прямыми антикоагулянтами, ингибиторами синтеза факторов свертывания крови, зависимых от витамина К, антагонистами витамина К, антикоагулянтами для приема внутрь (пероральными антикоагулянтами).

В зависимости от химической структуры выделяют производные монокумарина (варфарин, аценокума рол), дикумарина (этил бискумацетат) и индандиона (фениндион). Другие антикоагулянты непрямого дей ствия (АКНД) в Российской Федерации не зарегистри рованы. Механизм действия и принципы использова ния всех АКНД одинаковы. Предпочтительным АКНД является варфарин; он наиболее широко используется и лучше всего изучен. Поэтому практические аспекты применения препаратов этой группы будут рассмот рены на примере варфарина.

мулируются при повторном приеме. Ме таболизируются в печени, неактивные метаболиты выводятся почками. АКНД различаются по фармакологическим свойствам (табл. 14.9).

Факторы, определяющие ответ на при ем АКНД:

nгенетические;

nхарактер основного и сопутствующего заболеваний;

nвзаимодействие с другими ЛС;

nособенности диеты;

nнеточность лабораторных методов кон троля (например, при наличии волча ночного антикоагулянта);

nнесоблюдение врачебных рекоменда ций.

Факторы, ослабляющие действие АКНД:

nповышенное поступление витамина К с пищей (в том числе в составе пищевых добавок);

nлекарственные взаимодействия (повы шенное связывание в кишечнике, ин дукция цитохрома Р450 в печени, дру гие механизмы);

nхронический алкоголизм (увеличение печеночного клиренса);

nгенетическая резистентность;

nснижениекатаболизмафакторовсверты вания крови и витамина К (гипотиреоз).

Факторы, усиливающие действие АКНД:

nнедостаточное поступление витами на К с пищей (парентеральное пита ние);

nнедостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (синдром мальабсорб ции, обструкция желчевыводящих путей);

nлекарственные взаимодействия (угне тение метаболизма АКНД, угнетение образования витамина К в кишечнике, другие механизмы);

nгенетические особенности (мутация пропептида IX фактора свертывания крови);

nнарушенный синтез факторов свер тывания крови (заболевание печени);

nповышенный катаболизм факторов свертывания крови и витамина К (ги перметаболические состояния — лихо радка, гипертиреоз).

Варфарин обеспечивает наиболее ста бильное антикоагулянтное действие и яв ляется препаратом выбора. В меньшей степени это относится к аценокумаролу. Фениндион отличается высокой токсич ностью, антикоагулянтный эффект этил бискумацетита неустойчив, поэтому эти АКНД по возможности использовать не следует.

Место в терапии

Особенности дозирования

Непредсказуемость эффекта при исполь зовании фиксированной дозы, зависи мость действия от множества факторов и связанная с этим изменчивость уровня антикоагуляции определяют необходи мость коагулологического контроля при применении АКНД.

Методом контроля эффективности и безопасности является международное нормализованное отношение (МНО), оп ределяемое по формуле:

МНО = (ПВ больного/среднее нормаль ное ПВ)МИЧ, где

ПВ — протромбиновое время, МИЧ — международный индекс чувст

вительности используемого тромбоплас тина.

Для рассчета МНО необходимо иметь тромбопластин с известным МИЧ (указы вается производителем).

В зависимости от показаний на практи ке обычно используют три диапазона зна чений МНО: 2,5—3,5 (в среднем 3), 2—3 (в среднем 2,5) и в отдельных случаях ме нее 2. Эффективность и безопасность АКНД напрямую зависит от поддержания терапевтических значений МНО. Риск развития кровотечений растет с увеличе нием МНО и при МНО более 3 становится особенно высоким. При МНО менее 2 эф фективность АКНД заметно снижается. АКНД без контроля МНО используют крайне редко (минидозы варфарина для профилактики тромбоза катетера, поме щенного в центральную вену).

АКНД способны достаточно быстро по давить синтез полноценных факторов свертывания крови в печени, однако из за длительного T1/2 циркулирующего протромбина полное антикоагулянтное действие проявляется не менее чем через 4 сут. Быстрое снижение содержание в крови антикоагулянтного белка С, обла дающего коротким T1/2, может стать при чиной гиперкоагуляции и тромботиче ских осложнений в первые 36 ч после на чала применения АКНД. Реальная опас ность такого осложнения существует у

больных с дефицитом белка С. Предот вратить его позволяет начало примене ния АКНД с малых доз и одновременное назначение гепарина. Вместе с тем ис пользование гепарина в начале подбора дозы АКНД у больных, не имеющих изве стного дефицита белка C или другой тромбофилии, считают неоправданным. Высокие начальные дозы АКНД не уско ряют снижение уровня протромбина, но при развитии полного антитромботиче ского эффекта уровень гипокоагуляции чаще оказывается чрезмерным (МНО >3). Поэтому использование нагрузочных (ударных) доз АКНД не рекомендуется.

Особенности дозирования АКНД:

nВ начале лечения препараты рекомен дуют назначать в средней поддержива

ющей дозе (для варфарина около 5 мг). МНО ≥2 ожидается через 4—5 сут. У пожилых, при нарушении питания, заболеваниях печени и почек, исполь зовании ЛС, усиливающих действие АКНД, повышенном риске возникнове ния кровотечения, используют более низкие начальные дозы. В зависимости от достигнутого МНО доза АКНД мо жет быть увеличена или уменьшена.

nМНО определяют до начала лечения и затем ежедневно до тех пор, пока в те чение двух последовательных дней не будет сохраняться терапевтическое значение показателя. В последующие 1—2 нед МНО рекомендуют определять 2—3 р/нед, затем реже (частота зави сит от устойчивости результата). При сохранении желаемых значений МНО кратность определений уменьшают до 1 р/мес. Дополнительный контроль МНО требуется при нарушенной функ ции печени, возникновении интеркур рентных заболеваний, применении пре паратов, влияющих на эффективность АКНД, выраженных изменениях в дие те (особенно включающей салаты и ово щи) и характере использования алкого

ля. При изменении дозы АКНД вновь необходимо частое определение МНО.

Подходы к ведению больных с чрезмерно высокими значениями МНО и геморраги ческими осложнениями при применении АКНД следующие:

Выше верхней терапевтической границы, но менее 5, в отсутствие клинически значимых кровотечений и необходимости в немедленном устранении эффекта препарата перед операцией

Уменьшение дозы или пропуск одного приема с возобновлением в более низкой дозе, когда МНО вернется в терапевтические границы

Если необходимо быстрое начало дей ствия антикоагулянтов, одновременно с АКНД назначают препараты прямого действия (лечебную дозу гепарина). Ге парин можно отменить не ранее чем че рез 4 сут, и только при достижении стой кого терапевтического эффекта АКНД (МНО в терапевтическом диапазоне два последовательных дня).

Показания

Благодаря возможности приема внутрь АКНД являются средством выбора, если требуется длительное назначение анти коагулянтов:

n профилактика и лечение венозного тромбоза и ТЭЛА;

n профилактика и лечение артериаль ных тромбоэмболий у больных из группы высокого риска (протезы кла панов сердца, клапанные пороки серд ца, мерцательная аритмия, потенци ально эмбологенный тромб в полости левого желудочка);

nвторичная профилактика ИМ;

nпрофилактика тромбозов при антифос фолипидном синдроме;

nпрофилактика тромботических ослож нений при длительном нахождении ка тетера в центральной вене.

Побочные эффекты

Кровотечение

Факторы риска:

nинтенсивность антикоагуляции (значе ния МНО);

nсопутствующие заболевания (почечная недостаточность и др.);

nлекарственные взаимодействия;

nвозраст старше 65 лет;

nинсульт или желудочно кишечное кро вотечение в анамнезе.

Кровотечения при МНО менее 3 часто связаны с травмой, наличием источни ка кровопотери в желудочно кишеч ном тракте или мочевыводящих путях.