Рациональная фармакотерапия. Том 06. Сердечно-сосудистые заболевания. Чазов Е.И

лоты и внутривенным введением НФГ (длительная инфузия, а также болюсные введения во время чрескожного вмеша тельства на коронарных артериях). Изу чается возможность замены НФГ на НМГ.

Во время введения необходимо контро лировать содержание тромбоцитов в кро ви, уровень гемоглобина, гематокрит, а так же активно искать признаки кровотечения.

го выявления рекомендуют определить со держание тромбоцитов в крови до начала введения препаратов, через 4—6 и 12—24ч.

Тактика при выявлении тромбоцитопе нии:

nубедиться в отсуствии других причин, включая псевдотромбоцитопению;

nесли содержание тромбоцитов 50— 100 × 109/л, ограничиться тщательной оценкой симптомов и определениями содержания тромбоцитов каждые 6 ч;

nесли содержание тромбоцитов менее 50 × 109/л, отменить блокатор гликопро теиновых IIb/IIIa рецепторов тромбо цитов и гепарин, избегать внутримы шечных инъекций;

nесли содержание тромбоцитов менее 20 × 109/л или имеется кровотечение, перелить свежие тромбоциты и при не обходимости ввести протамина сульфат

для быстрого устранения эффекта ге парина.

Другие побочные ффекты:

nартериальная гипотония;

nтошнота, рвота, боль в животе;

nголовная боль;

nголовокружение;

nболь в спине.

Противопоказания и предостережения

nГиперчувствительность.

nПродолжающееся кровотечение или кровоточивость в предшествующий месяц.

n Клинически значимое желудочно ки шечное кровотечение или кровотечение из мочевых путей, крупное хирургичес кое вмешательство или травма в пред шествующие 6 нед.

n Острое нарушение мозгового кровооб ращения в предшествующие 30 сут (ти рофибан, эптифибатид) — 2 года (аб циксимаб), остаточный неврологичес кие нарушения или геморрагический инсульт в анамнезе.

nГеморрагический диатез.

nИспользование АКНД в предшествую щие 7 сут (кроме случаев, когда МНО не превышает 1,2).

nСодержание тромбоцитов менее 100 × 109/л.

nВнутричерепное новообразование, по роки развития артериовенозной систе мы или аневризма.

nТяжелая неконтролируемая АГ.

nТяжелая почечная недостаточность (тирофибан, эптифибатид).

nОдновременное использование другого блокатора гликопротеиновых IIb/IIIa

рецепторов тромбоцитов.

Риск развития кровотечений повышен у женщин, больных с массой телой менее 75 кг, в возрасте старше 65 лет, с заболе ваниями ЖКТ в анамнезе, недавнем или одновременном введении фибринолити ка, при использовании слишком высокой дозы гепарина и длительном выполнении чрескожного вмешательства на коронар ных артериях (более 70 мин).

При необходимости быстрого устра нения антитромбоцитарного действия

блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (тяжелое кро вотечение, неотложное оперативное вмешательство) обычно достаточно от мены тирофибана и эптифибатида, при использовании абциксимаба может по требоваться переливание свежих тром боцитов.

При почечной недостаточности дозу ти рофибана и эптифибатида уменьшают.

Данных об экскреции препаратов с грудным молоком нет; их использование при кормлении грудью не рекомендуется.

Взаимодействия

Риск развития кровотечений увеличива ется при сочетании с другими антитром ботическими ЛС.

Указатель описаний ЛС

Алтеплаза

Проурокиназа

Пуролаза . . . . . . . . . . . . . .765

Ретеплаза

Стрептокиназа

Тенектеплаза

Урокиназа**

Фибринолитические препараты (активаторы плазми ногена) переводят содержащийся в крови неактивный белок плазминоген в активный фермент плазмин, вы зывающий лизис фибрина и разрушение тромба (тромболизис).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Стрептокиназа — непрямой активатор плазминогена, получаемый из культуры β гемолитического стрепто кокка. Сначала молекула стрептокиназы образует со единение с молекулой плазминогена, которая приоб ретает способность активировать другие молекулы плазминогена, как связанные с тромбом, так и цирку лирующие в крови. В результате из за возникновения системной плазминемии снижаются уровни фибрино гена, плазминогена, факторов свертывания крови V и VIII и возникает гипокоагуляция, сохраняющаяся не которое время после прекращения введения препара та. После однократного введения стрептокиназы через 3—4 сут в крови могут появиться антитела, способные сохраняться не менее 10 лет. При введении препарата возможно возникновение артериальной гипотонии, что связывают с образованием брадикинина.

Тканевый активатор плазминогена — сериновая протеаза, идентичная человеческому активатору плазминогена, синтезируемому эндотелием сосудов. В настоящее время используется преимущественно одноцепочечная рекомбинантная молекула тканевого активатора плазминогена (альтеплаза). Альтеплаза обладает повышенным сродством к фибрину. На его поверхности она становится значительно более актив ной и избирательно воздействует на находящий рядом связанный с фибрином плазминоген, превращая его в плазмин. Системное влияние фибринолитика намного менее выражено. Кроме того, по сравнению со стрепто киназой альтеплаза способна разрушать фибрин с бо лее выраженными перекрестными связями, входящий в состав дольше существующих тромбов. Действию альтеплазы препятствуют ингибиторы активатора плазминогена.

Ретеплаза — мутантная форма альтеплазы, создан ная за счет отщепления части исходной молекулы. Т1/2 ретеплазы примерно в 2 раза больше, чем у альтепла зы, но она обладает меньшей фибринспецифичностью.

Тенектеплаза — мутантная форма альтеплазы, со зданная с помощью генной инженерии за счет замены

аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увели чению Т1/2 в плазме крови, более выра женной фибринспецифичности и появле нию устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена 1 го типа.

Урокиназа — природный прямой акти ватор плазминогена. Намного менее анти генна, чем стрептокиназа.

Проурокиназа — рекомбинантный од ноцепочечный предшественник урокина зы, обладающий небольшой фермента тивной активностью. Имеет очень корот

кий Т1/2 и по фибринспецифичности аналогична тканевому активатору плаз

миногена. Циркулирует в комплексе с ин гибитором, который диссоциирует в при сутствии фибрина, что позволяет фибри нолитику проявить активность.

Фармакокинетика

Некоторые фармакологические показа тели представлены в таблице 14.13.

Место в терапии

Особенности дозирования

Зависят от показаний и используемого препарата. Специфического коагулологи ческого контроля обычно не требуется.

Введение фибринолитиков может соче таться с применением ацетилсалициловой кислоты и/или внутривенной инфузией НФГ (зависит от показания и препарата).

Наиболее часто проводится системная тромболитическая терапия с внутривен ным введением фибринолитика. В от дельных случаях ЛС подводится непо средственно к тромбу.

Показания

nОстрый ИМ с подъемами сегментов ST на ЭКГ.

nМассивная ТЭЛА.

nТяжелый проксимальный ТГВ.

nОстрая артериальная тромбоэмболия.

nТромбоз центральной артерии и вены сетчатки.

nТромбоз артериовенозных шунтов.

Побочные эффекты

n Кровотечения (включая внутричереп ные).

nАллергические реакции (преимущест венно стрептокиназа, особенно при по вторном использовании).

nАртериальная гипотония (стрептоки наза).

nТошнота, рвота.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями являются:

nПродолжающееся или недавно перене сенное кровотечение, травма или хи рургическое вмешательство.

nГеморрагические диатезы.

nРасслаивающая аневризма аорты.

nНарушение мозгового кровообращения, особенно недавно перенесенное, с оста точными неврологическими изменения ми или геморрагическое.

nНедавние симптомы язвенного пораже ния ЖКТ.

nТяжелая неконтролируемая АГ.

nАктивное деструктивное заболевания легких.

nОстрый панкреатит.

nТяжелое заболевание печени.

nВарикозное расширение вен пищевода.

nПредшествующая аллергическая реак ция.

Длительное (не менее чем в течение 10 лет) сохранение антител к стрептоки назе может уменьшить эффективность последующего лечения и стать причиной аллергических реакций, поэтому ее не ре комендуют использовать повторно, если после первоначального введения прошло более 4 сут. Однако в большинстве случа ев повторное введение препарата не вы зывает тяжелых аллергических реакций.

Риск развития кровотечений увеличи вается при венопункции или инвазивных вмешательствах, любом наружном сдав лении грудной клетки, беременности, аневризме брюшного отдела аорты, не давнем или продолжающемся использо вании антикоагулянтов. При диабетиче

ской ретинопатии вероятность кровоизли яния в сетчатку незначительна. Менстру альное кровотечение не считают противо показанием к тромболитической терапии.

Взаимодействия

Риск развития кровотечений увеличива ется при сочетании с другими антитром ботическими ЛС.

Литература

1.Козлова Т.В. Контроль за лечением оральными антикоагулянтами. Фар матека, 2003; 3: 87—92.

2.Лечение оральными антикоагулян тами. Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморагий и патологии сосудов им. А.А. Шмидта и Б.А. Кудряшова. М., 2002.

3.Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999.

4.Ansani N.T. Heparin Induced Thrombo cytopenia and Thrombosis: A Review of Pharmacologic Therapy. Ann. Pharma cother. 2001; 17: 189—97.

5.Ansell J., Hirsh J., Dalen J. et al. Managing Oral Anicoagulant Therapy. In: Sixth ACCP Consensus Conference. Chest. 2001; 119: 22S—38S.

6.Dager W.E., White R.H. Treatment of Heparin Induced Thrombocytopenia. Ann. Pharmacother 2002; 36: 489—503.

7.Diuguid D.L. Choosing a Parenteral Anticoagulant Agent. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1340—2.

8.Gawaz M. Blood Platelets. Physiology, Pathophysiology, Membrane Receptors, Antiplatelet Principles, and Therapy for Atherothrombotic Diseases. Thieme 2001.

9.Ginsberg J.S., Greer I., Hirsh J. Use of Antithrombotic Agents During Pregna

ncy. Chest. 2001; 119: 108—122. 10.Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R. et al.

Oral Anticoagulants: Mechanism of Action, Clinical Effectiveness and Optimal therapeutic Range. In: Sixth ACCP Consensus Conference. Chest. 2001; 119: 8—21.

11.Hirsh J., Fuster V., Ansell J., Halperin J.L. American Heart Association/ American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy. Circulation 2003; 107: 1692—711.

12.Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughes sy S.G. et al. Heparin and Low Mole cular Weight Heparin: Mechanism of

Action, Pharmacokinetics, dosing, Monitoring, Efficacy, and Safety. In: Sixth ACCP Consensus Conference. Chest. 2001; 119: 64—94.

13.Levine M., Raskob G., Landefeld S., Kearon C. Hemorrhagic Complications of Anticoagulant Treatment. Chest. 2001; 119: 108S—121S.

14.McCart G.M., Kayser S.R. Therapeutic Equivalency of Low Molecular Weight Heparins. Ann. Pharmacother. 2002; 36: 1042—57.

15.McKee S.A., Sane D.C., Deliargyris E.N. Aspirin Resistance in Cardiovascular Disease: A Review of Prevalence, Mecha nisms, and Clinical Significance. Thromb. Haemost. 2002; 88: 711—5.17.

16.Michelson A.D., editor. Platelets. Aca demic Press, 2002.

17.Oakley C., Child A., Jung B. et al. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Preg nancy of the European Society of Cardio logy. Eur. Heart. J. 2003; 24: 761–81.

18.Ohman E.M., Harrington R.A., Can non C.P. et al. Intravenous Thrombolysis

in Acute Myocardial Infarction. Chest 2001; 119: 253—277.

19.Patrono C., Bachmann F., Baigent C. et al. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. The Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiololgy. Eur. Heart. J. 2004; 25: 166—81.

20.Patrono C., Coller B., Dalen J.E. et al. Platelet active Drugs: the Relationships Among Dose, Effectiveness, and Side

effects. In: Sixth ACCP Consensus Conference. Chest. 2001; 119: 39—63.

21.Raschke R., Hirsh J., Guidry J.R. Suboptimal monitoring and dosing of unfractionated heparin in comparative studies with low molecular weight heparin. Ann. Intern. Med. 2003; 138: 720—3.

22.Sarret M., Kher A., Toulemonde F., editors. Low Molecular Weight Heparin Therapy.

An Evaluation of Clinical Trials Evidence. Marcel Dekker, Ink. 1999.

23.Weitz J.I., Hirsh J. New Anticoagulant Drugs. Chest 2001; 119: 95S—107S.

24.www.uptodate.com.

Ингибиторы редуктазы ГМГ КоА (статины) . . . .192 Производные фиброевой кислоты

(фибраты) . . . . . . . . . . . . . .201 Никотиновая кислота и ее производные . . . . . .205 Секвестранты

желчных кислот . . . . . . .209

Гиполипидемические ЛС являются основой проти восклеротической терапии. Современные гиполипи демические ЛС делят на 4 группы: ингибиторы редук тазы 3 гидрокси 3 метилглутарил коэнзим А (ГМГ КоА), или статины, секвестранты желчных кислот, производные фиброевой кислоты, или фибраты, и препараты никотиновой кислоты.

Каждая из этих групп представлена активно дейст вующими ЛС.

Однако широта их применения определяется не только терапевтической эффективностью, но и пере носимостью, частотой и характером побочных эф фектов.

При этом сравнительная эффективность гиполипи демических ЛС, их влияние на продолжительность и качество жизни больных, страдающих атеросклеро зом, до сих пор остаются предметом многочисленных клинических исследований.

III поколение

Аторвастатин 10—80

IV поколение

Розувастатин2 5—80

1Форма с замедленным высвобождением ле карственного вещества.

2Препарат зарегистрирован в Голландии и на ходится в процессе регистрации в США, Ев ропе и России.

Кстатинам, полученным путем фер ментации грибов («естественные стати ны»), относят ловастатин, симвастатин (полусинтетический статин) и праваста тин. Полностью синтетическими статина ми являются флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин. Ловаста тин и симвастатин в своей структуре имеют закрытое лактоновое кольцо, кото рое после поступления в организм гидро лизуется, поэтому эти статины считают ся пролекарствами. Правастатин, флува статин, аторвастатин, розувастатин и пи тавастатин поступают в организм в ак тивной форме. Лактоновое кольцо у син тетических статинов открыто, в нем ме тильный радикал замещен либо атомом водорода (правастатин), либо натриевой (флувастатин) или кальциевой (аторвас татин и розувастатин) солью.

Механизм действия

Одна из частей молекулы статинов (лактоновое кольцо) по своей структуре схожа с частью фермента редуктазы ГМГ КоА. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связыва ется с той частью рецептора кофермента (коэнзима) А, к которой прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превраще ния гидрометилглутарата в мевалонат, промежуточной субстанции в синтезе мо лекулы ХС. Ингибирование активности редуктазы ГМГ КоА приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное со

держание ХС и происходит компенсатор ное повышение активности рецепторов липопротеидов низкой плотности и соот ветственно ускорение катаболизма ХС ЛПНП.

Фармакологические эффекты

Статины дают как липидные, так и нели пидные (плейотропные) эффекты.

Гиполипидемический эффект связан со снижением уровня общего ХС за счет ХС ЛПНП. В зависимости от дозы стати ны снижают этот уровень до 65% (розува статин в дозе 80 мг/сут). Действие стати нов на уровень ХС ЛПНП зависит от до зы, но эта связь носит не линейный, а экс поненциальный характер. Каждое удвое ние дозы статина приводит к дополнитель ному снижению уровня ХС ЛПНП на 6% («правило шести»). Эффективность раз ных статинов в отношении снижения уров ня ХС ЛПНП различна. По данным иссле дования CURVE, действие 10 мг аторвас татина эквивалентно действию 20 мг сим вастатина, 40 мг ловастатина и праваста тина и 80 мг флувастатина. В настоящее время из статинов, зарегистрированных в России, наибольший гиполипидемиче ский эффект дает аторвастатин. При ис пользовании высоких доз (до 80 мг/сут) эффекты по снижению уровня ХС ЛПНП у разных статинов (аторвастатин и сим вастатин, атровастатин и флувастатин) становятся схожими. Влияние статинов на уровни триглицеридов (ТГ) и ХС липо протеидов высокой плотности (ЛПВП) за висит от исходных значений их и, по ви димому, не зависит от дозы. Применение статинов при умеренной гипертриглице ридемии обосновано, если уровень ТГ не превышает 4,5 ммоль/л. При этом можно добиться снижения уровня ТГ примерно на 1/3 от исходных значений. При выра женной гипертриглицеридемии (уровень ТГ более 10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в комбинации с фибра тами или никотиновой кислотой. Влияние статинов на уровень ХС ЛПВП еще не до конца изучено. В среднем при использова нии статинов в начальных и средних дозах