Рациональная фармакотерапия. Том 06. Сердечно-сосудистые заболевания. Чазов Е.И

Указатель описаний ЛС

Азаметония бромид Гексаметония бензосульфонат

Ганглиоблокаторы используют только для купирова ния гипертонических кризов и управляемой гипото нии при оперативных вмешательствах. Однако в на стоящее время их применение ограничено.

Ганглиблокаторы традиционно выпускаются в на шей стране под именами бензогексоний и пентамин.

эффект начинается через 5—15 минут после начала введение, достигает макси мума к 30 й минуте и в большинстве слу чаев сохраняется в течение 3—6 ч.

Побочные эффекты, противопоказания и предостережения

В связи с блокадой парасимпатических ганглиев могут возникать паралитиче ская непроходимость кишечника, парез желчного пузыря, атония мочевого пузы ря, сухость слизистой оболочки рта, орто статическая гипотония в первые 2 ч после введения ЛС, нарушение аккомодации, импотенция. В связи с побочными эффек тами ганглиоблокаторы почти никогда не применяют длительно. К бензогексонию развивается привыкание.

Для контроля побочных эффектов, в первую очередь артериальной гипотонии, ЛС вводят внутривенно медленно под по стоянным контролем уровня АД. В тече ние не менее 1 ч после введения препара тов больной должен сохранять горизон тальное положение.

Ганглиоблокаторы противопоказаны при остром инфаркте миокарда, тромбозе мозговых артерий (в течение 2 мес), фео хромоцитоме.

Литература

1.Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Вара кин Ю.Я. Диагностика и лечение арте риальной гипертонии. Методические рекомендации. М., 1997.

2.Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. М.: Ме дицина, 1987.

Петлевые (мощные) диуретики . . . . . . . . . . . . . .100

Тиазидные и тиазидоподобные

диуретики . . . . . . . . . . . . . .103

Ингибиторы карбоангидразы . . . . . . . .107

Калийсберегающие диуретики . . . . . . . . . . . . . .109

Антагонисты

альдостероновых рецепторов . . . . . . . . . . . . .111

Диуретики, или мочегонные средства, — группа ЛС, которые применяют для регуляции объема или соста ва жидкостей организма. Они повышают экскрецию натрия и воды, подавляя механизм активной реабсорб ции натрия в различных отделах почечных канальцев.

Диуретики изменяют экскрецию не только натрия и воды, но также калия, кальция, магния, хлора, фосфа тов и бикарбонатов, что проявляется в основном неже лательными эффектами при длительной терапии эти ми ЛС. Диуретики различаются по механизму и силе действия, способности изменять кислотно щелочное состояние, по скорости наступления и продолжитель ности действия. Диуретики широко применяют в кар диологии. Они являются одними из наиболее часто ис пользуемых средств для лечения артериальной гипер тонии, так как дают самостоятельный гипотензивный эффект и усиливают эффективность практически всех других гипотензивных средств. Способность диурети ков уменьшать отек легких и венозный застой делают их незаменимыми при лечении как острой, так и хрони ческой сердечной недостаточности.

Физиологические механизмы диуреза

Образование мочи начинается с выработки безбелко вого ультрафильтрата плазмы крови. За 1 мин через капилляры клубочков проходит около 120—125 мл жидкости. В результате образуется только 1 мл мочи, так как 99% всей фильтруемой жидкости реабсорби руется по мере ее продвижения по канальцам почки.

Скорость образования ультрафильтрата определя ется соотношением гидростатического и онкотическо го давления по разные стороны стенки капилляра, скоростью тока плазмы через клубочки, а также коли чеством фильтрующих капилляров. Ультрафильтрат по своему составу отличается от плазмы крови отсут ствием белков и жиров, т.е. веществ, размер молекул которых приближается к размеру молекул альбуми нов плазмы крови. Лекарственные вещества, связан ные с белками плазмы, также не проходят через ка пиллярный барьер.

В почечных канальцах происходит обратное всасыва ние воды и электролитов и формируется конечная моча. В зависимости от механизмов реабсорбции электроли тов и воды канальцы можно разделить на 4 зоны. Пер вая зона, известная как проксимальный каналец, высо ко проницаема для воды. Здесь происходит реабсорбция приблизительно 65% всего натрия, профильтровавше гося через клубочки. Натрий и калий активно обменива ются на водород. Сопровождающие анионы на 2/3 со

Указатель описаний ЛС

Буметанид

Пиретанид**

Торасемид*

Фуросемид

Этакриновая кислота

ЛС представлены химически разнообразными соеди нениями. Все они, за исключением этакриновой кисло ты, имеют в своей структуре сульфонамидную группу. Препараты действуют в толстом сегменте восходящей части петли нефрона и оказывают мощное, но относи тельно короткое диуретическое действие. В России за регистрированы фуросемид, буметанид, пиретанид, торсемид, ксипамид и этакриновая кислота.

Место в терапии

Основной областью применения мощных диуретиков является лечение отечного синдрома, вызванного задержкой натрия (хроническая СН, хроническая почечная недостаточность — ХПН, нефротический синдром, отеки и асцит при циррозе пече ни). Мочегонное действие ЛС не зависит от сдвигов кислотно основного состояния. ЛС сохраняют эффективность и в услови ях почечной недостаточности, даже при снижении скорости клубочковой фильт рации до 2 мл/мин. При ежедневном при еме мочегонный эффект мощных диуре тиков ослабляется, что связано с компен саторной активацией выработки ренина в ответ на снижение объема внеклеточной жидкости. Для сохранения диуретическо го эффекта ЛС рекомендуется применять в прерывистом режиме.

Эффект мощных диуретиков при отеке легких обусловлен быстрым расширени ем венозного русла и уменьшением объе

Другие области применения

Мощный диуретический эффект этих средств используется для ускорения выведения экскретируемых почками ЛС в случае их передозировки. При острой почечной недостаточности (ОПН) при менение петлевых диуретиков увеличи вает диурез и способствует переходу олигурической формы ОПН в неолигу рическую. Благодаря способности повы шать экскрецию кальция петлевые диу ретики можно использовать для лече ния гиперкальциемии, при которой их вводят в сочетании с изотоническим раствором натрия хлорида для предот вращения излишних потерь жидкости и электролитов.

Побочные эффекты

Большая часть побочных эффектов пет левых диуретиков связана с нарушени ем электролитного и водного баланса. Истощение запасов натрия в организме и

уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости может сопровождаться арте

риальной гипотонией, снижением ско рости клубочковой фильтрации, сосу дистым коллапсом, тромбоэмболиче скими осложнениями и у больных с за болеваниями печени печеночной энце фалопатией. Гипокалиемия и гипомагни емия могут осложниться развитием арит мий, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. Возможно разви тие гипокальциемии, но она редко стано вится причиной судорог. Быстрое внутри венное введение мощных диуретиков ча ще, чем прием их внутрь, может привести к развитию различных нарушений слуха и даже глухоте, которые в большинстве случаев, но не всегда, обратимы. Петлевые диуретики могут вызывать гиперурике мию и гипергликемию, которые редко са ми по себе способны стимулировать раз витие подагры и сахарного диабета. Дли тельный прием петлевых диуретиков вы зывает повышение уровней липопротеи дов низкой плотности и триглицеридов и снижение уровня липопротеидов высокой плотности. Среди других побочных эф фектов встречаются кожная сыпь, фото

чувствительность, парестезии, тромбоци топения, агранулоцитоз и желудочно ки шечные нарушения.

Противопоказания и предостережения

Противопоказания к назначению петлевых диуретиков включают состояния, связан ные с выраженной гиповолемией и гипона

триемией, гиперчувствительность к суль фонамидам и анурию, не отвечающую на введение соответствующих доз диуретика.

Взаимодействия

Петлевые диуретики способны вступать в фармакодинамические и фармакокинети ческие взаимодействия со многими ЛС.

Они усиливают действие антикоагулян тов, гипотензивных средств, других диу ретиков и недеполяризующих миорелак сантов; повышают риск развития побоч ных эффектов аминогликозидов, сердеч ных гликозидов, выводящих калий диуре тиков и глюкокортикостероидов: повыша ют концентрацию пропранолола и лития в плазме крови: снижают эффекты перо ральных гипогликемических средств.

Действие самих мощных диуретиков может снижаться при одновременном применении с индаметацином и другими нестероидными противовоспалительны ми средствами.

Указатель описаний ЛС

Гидрохлоротиазид . . . . . . . .631 Индапамид . . . . . . . . . . . . . .660

Акрипамид . . . . . . . . . . . . .586 Индапамид . . . . . . . . . . . . .662 Ионик . . . . . . . . . . . . . . . . .666

Клопамид . . . . . . . . . . . . . . .685 Лизиноприл/гидрохлоротиазид

Ирузид . . . . . . . . . . . . . . . .668

Хлорталидон . . . . . . . . . . . . .819

Эта группа ЛС включает в себя сульфонамидные про изводные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, метик лотиазид) и нетиазидные сульфонамиды (хлорталидон, клопамид, индапамид). Основным местом действия всех этих ЛС является начальный отдел дистального изви того канальца. Проксимальный отдел рассматривается как дополнительное место действия. Все диуретики этой группы оказывают умеренное мочегонное дейст вие. Достаточная продолжительность диуретического эффекта позволяет назначать ЛС 1 р/сут.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлоро тиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, и др.) и фта лимидина (хлорталидон и др.), второе поколение — про изводные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон). Второе поколение тиазидо подобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий и диуре тическое действие при почечной недостаточности.

фильтрации и оказывает антигипертен зивное действие у больных АГ как с нор мальной, так и с нарушенной функцией почек.

Способность диуретиков снижать со судистое сопротивление и вызывать ги потензивный эффект связана с основ ным салуретическим действием этих ЛС. Один из возможных механизмов умень шения сосудистого сопротивления вклю чает снижение концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что мо жет опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазми рующим стимулам. Эффективная гипо тензивная терапия диуретиками сопро вождается небольшим снижением объе ма плазмы и повышением активности ренина.

Индапамид по основному механизму дей ствия является периферическим вазодила татором. Предполагаются следующие ме ханизмы его вазодилатирующего действия:

nблокада кальциевых каналов;

nстимуляция синтеза простагландина I2 (простациклина), простагландина E2, об ладающих вазодилатирующими свойст вами;

nагонизм в отношении калиевых каналов. При назначении в высоких дозах индапа мид способен оказывать диуретическое действие.

Фармакокинетика

ЛС обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (табл. 9.3). Благодаря

достаточной липофильности и умеренно выраженной связи с белками плазмы тиа зидные диуретики хорошо проникают во многие органы и ткани. Они секретируются

впроксимальном отделе канальца с помо щью механизмов активного транспорта, не большая их часть фильтруется через по чечные клубочки. Гидрохлоротиазид и хлорталидон мало метаболизируются в пе чени и почти полностью выводятся почками

внеизмененном виде. Индапамид подверга ется в печени практически полной метабо лизации и лишь небольшая часть активно го ЛС экскретируется почками.

Место в терапии

Тиазидные и тиазидоподобные диурети ки используют в качестве мочегонных средств для лечения отеков при хрониче ской СН, нефротическом синдроме, ХПН, остром гломерулонефрите. Диуретиче ский эффект ЛС начинается примерно че рез 1—2 ч, достигая максимума действия через 3—6 ч. Продолжительность дейст вия тиазидных сульфонамидов и клопа мида составляет 6—15 ч, индапамида око ло 24 ч, а хлорталидона 24—72 ч. Все ЛС этой группы, за исключением индапами да, неэффективны при скорости клубоч ковой фильтрации менее 30—40 мл/мин.

Тиазидные диуретики широко приме няют для длительного лечения АГ. С этой целью их назначают ежедневно длитель но в малых дозах (не более 25 мг/сут гид рохлоротиазида или хлорталидона), так как показано, что более высокие дозы мо гут повышать риск внезапной смерти. Ги потензивный эффект ЛС в большинстве

случаев развивается после 2—4 нед регу лярного приема. Гипотензивный эффект индапамида проявляется после несколь ких дней лечения и постепенно нарастает, достигая максимума после 12 недель регу лярного приема препарата. Гипотензив ный эффект индапамида более выражен, чем у других тиазидных и тиазидоподоб ных диуретиков. Выраженность его анти гипертензивного действия зависит от тя жести АГ. У больных с мягкой и умеренной АГ монотерапия индапамидом позволяет получить хороший антигипертензивный эффект примерно у 70% больных. Высокая эффективность препарата сохраняется при его длительном применении более чем у 60% больных. Индапамид равномерно снижает АД в течение 24 часов и эффек тивно предотвращает подъем АД в ранние утренние часы. Он оказывает антигипер тензивное действие у больных как с нор мальной, так и с нарушенной функцией почек. Наряду с антигипертензивным дей ствием индапамид вызывает обратное раз витие гипертрофии миокарда левого же лудочка у больных с АГ и обладает рено протективными свойствами. У больных с диабетической нефропатией индапамид значительно уменьшает экскрецию альбу минов с мочой.

Другие области применения

Тиазидные диуретики иногда используют при гиперкальцийурии и при остеопорозе для ограничения потерь кальция. Тиазид ныедиуретикиприменяютдляуменьшения полиурии у больных несахарным диабетом, так как при этой патологии они повышают реабсорбцию воды в проксимальном отделе канальцев и значительно снижают общий объем образующейся мочи. Новая область применения индапамида — вторичная про филактикаубольных,перенесшихнаруше ние мозгового кровообращения.

Побочные эффекты, противопоказания и предостережения

Большая часть тяжелых побочных эф фектов тиазидных и тиазидоподобных

диуретиков связаны с изменениями элек тролитного и водного баланса, которые вызывают ЛС. К этим побочным эффек там относятся:

Электролитные

nИстощение запасов внеклеточной жид кости.

nАртериальная гипотония.

nГипокалиемия.

nГипонатриемия.

nГипохлоремия.

nМетаболический алкалоз.

nГипомагниемия, гиперкальциемия.

nГиперурикемия.

Нарушения ЦНС

nГоловокружение.

nГоловная боль.

nСлабость.

nПарестезии.

Желудочно кишечные

nАнорексия.

nТошнота.

nРвота, колика.

nДиарея.

nЗапоры.

nХолецистит.

nПанкреатит.

Сексуальные

nИмпотенция.

nСнижение либидо. Гематологические (дискразии крови)

nТромбоцитопения агранулоцитоз.

nТромбоцитопеническая пурпура.

Дерматологические

nКожная сыпь.

nФотосенсибилизация.

Прочие

nГипергликемия.

nПовышение в крови уровня общего хо лестерина.

nПовышение уровня триглицеридов.

nПовышение уровня липопротеидов низ кой плотности.

Одним из опасных побочных эффектов ЛС этой группы является гипокалиемия, которая носит зависимый от дозы харак тер в широком диапазоне доз. Считается, что длительное применение даже малых доз тиазидных диуретиков может приве сти к развитию такого побочного эффек та. В этой связи их не рекомендуется ис пользовать вместе с антиаритмическими