Рациональная фармакотерапия. Том 06. Сердечно-сосудистые заболевания. Чазов Е.И

вазодилататоров: брадикинина, оксида азота, эндотелиального фактора гиперпо ляризации, простагландинов Е2 и I2.

Результатом гуморальных эффектов ингибиторов АПФ служит выраженное снижение общего периферического со противления сосудов (ОПСС), при незна чительном повышении ударного и минут ного объемов сердца (МОС) без сущест венного изменения частоты сердечных со кращений.

Снижение системного АД под влиянием ингибиторов АПФ сопровождается улуч шением кровотока в органах мишенях. Длительное применение данных препара тов сопровождается обратным развитием ГЛЖ, замедлением темпов прогрессиро вания нефропатии, уменьшением явлений СН. В нескольких метаанализах показано, что по способности вызывать обратное развитие ГЛЖ при АГ ингибиторы АПФ превосходят другие классы антигипертен зивных средств. При этом выраженное ан тигипертрофическое действие ингибито ров АПФ не может быть объяснено только эффектом снижения системного АД, а яв ляется также следствием вмешательств на нейрогуморальном уровне.

Ангиопротективное влияние ингибито ров АПФ заключается в подавлении рос та и пролиферации ГМК и фибробластов средней оболочки сосудов, что приводит к уменьшению гипертрофии стенки арте рий и увеличению их просвета. Кроме то го, ингибиторы АПФ уменьшают явления дисфункции эндотелия и ослабляют вазо констрикторные реакции.

Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ при ишемической болезни сердца

При лечении больных с разными форма ми ИБС наряду с гемодинамическими и нейрогуморальным имеют значение анти ишемический, антиатерогенный эффекты ингибиторов АПФ, а также их благопри ятное влияние на функцию эндотелия. Как свидетельствуют результаты экспе риментальных исследований, ингибиторы АПФ оказывают благоприятный клини ческий эффект при инфаркте миокарда, вмешиваясь в процессы ремоделирования

сердца и сосудов, а также влияя на очаги некроза в миокарде.

Фармакокинетика

Среди препаратов — ингибиторов АПФ различают активные лекарственные формы (каптоприл, либензаприл, лизино прил и ценонаприл) и пролекарства (все остальные препараты). Последние, всасы ваясь в желудочно кишечном тракте (ЖКТ), превращаются в активные диа цидные метаболиты (например, энала прил превращается в эналаприлат, фози ноприл — в фозиноприлат).

L. Opie (1994) предложил выделять три класса ингибиторов АПФ. К первому клас су он отнес липофильные ингибиторы АПФ (каптоприл, алацеприл и альтио прил), которые сами обладают фармаколо гической активностью, но в печени подвер гаются дальнейшим превращениям. В результате биотрансформации этих ак тивных ингибиторов АПФ образуются активные и неактивные метаболиты, кото рые выводятся путем почечной экскреции. Второй класс — пролекарства, которые становятся активными (в форме диацид ных метаболитов) лишь после метаболиче ской трансформации (гидролиза) в печени и других органах и тканях. Основной путь их элиминации — почечная экскреция, хо тя часть препаратов данного класса может выводиться с желчью и калом (так называ емый подкласс IIА, включающий спи раприл, трандолаприл и фозиноприл). Третий класс ингибиторов АПФ представ лен гидрофильными препаратами (лизи ноприл, церонаприл), которые не метабо лизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выво дятся почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика различных ингиби торов АПФ — активных лекарственных форм и пролекарств характеризуется не которыми различиями (табл. 3.1). Разли чия отдельных представителей группы ингибиторов АПФ по степени биодоступ ности не имеют существенного клиниче ского значения. Гораздо большую роль иг рает степень липофильности.

Гидрофильные ингибиторы АПФ, такие как лизиноприл, церонаприл, не метаболи зируются в организме и выводятся почка ми в неизмененном виде. Липофильные препараты частично метаболизируются в печени, а также в слизистой оболочке ЖКТ и внесосудистых тканях с образованием активных метаболитов, часть из которых обладает биологической активностью:

Кроме того, установлено, что показа тель липофильности коррелирует с срод ством к тканевой РААС и степенью свя зывания с тканевым АПФ. В эксперимен

тальных исследованиях при использова нии радионуклидного метода были про демонстрированы различия в способно сти отдельных ингибиторов АПФ вызы вать снижение образования ангиотензи на II в тканях. Наиболее высокая степень сродства к тканевой и плазменной РААС была отмечена у квинаприлата, беназе прилата, наиболее низкая — у эналапри лата, лизиноприла.

Для большинства ингибиторов АПФ и их активных метаболитов почечная экс креция служит основным механизмом элиминации. Вместе с тем у фозиноприла, рамиприла, моэксиприла и трандолапри ла имеется дополнительный путь выведе ния. Эти препараты и их метаболиты вы водятся не только почками, но также с желчью и калом. При нефропатии приме нение этих препаратов сопряжено с мень шим риском развития осложнений.

По продолжительности действия ингиби торы АПФ принято классифицировать на: n препараты короткого действия, кото рые необходимо принимать 2—3 р/сут

(например, каптоприл);

n препараты пролонгированного дейст вия, которые обеспечивают круглосу точный контроль уровня АД при при еме 1—2 р/сут (табл. 3.2).

Место в терапии

С позиций данных современных исследо ваний, применение ингибиторов АПФ в кардиологической практике обосновано в следующих случаях:

nПри лечении систолической дисфункции левого желудочка вне зависимости от на личия или отсутствия признаков СН.

nПри лечении гипертонической болезни и большинства форм симптоматических АГ.

nВ качестве самостоятельного элемента лечения различных видов нефропатий, в том числе диабетической.

nВ системе мер вторичной профилакти ки у пациентов, перенесших ИМ.

Систолическая дисфункция левого желудочка

Результаты более 30 многоцентровых исследований по оценке влияния ингиби торов АПФ на прогноз пациентов с уме ренной и тяжелой хронической СН свиде тельствуют о закономерном положитель ном эффекте препаратов данного фарма

кологического класса. При этом было от мечено, что эффективность ингибиторов АПФ определяется не столько выбором препарата, сколько степенью декомпенса ции сердечной функции. При застойной СН наиболее изучен эффект следующих препаратов: эналаприла (CONSENSUS, CASSIS, NETWORK, SOLVD, V HeFT II), рамиприла (AIRE, AIREX), лизиноприла (ATLAS), каптоприла (Hy C), трандола прила (TRASE), спирамиприла (CASSIS). При изучении влияния различных дози ровок ингибиторов АПФ, предпринятом, в частности, в исследовании NETWORK с эналаприлом, не выявлено существенных различий по влиянию их на общую и сер дечно сосудистую летальность.

Ввиду позитивного клинико прогности ческого значения действия ингибиторов АПФ данные препараты показаны всем больным с застойной СН и бессимптомной кардиальной дисфункцией, независимо от этиологии, стадии процесса и сократитель ной способности миокарда. Лечение инги биторами АПФ начинают с минимальных доз, постепенно увеличивая их до эффек

тивных (целевых), в которых обеспечива ется наиболее полная блокада РААС.

Артериальная гипертония

При АГ ингибиторы АПФ можно приме нять как в виде монотерапии, так и в соче тании с другими гипотензивными препа ратами. Впервые при АГ доказательства эффективности ингибитора АПФ, сопо ставимой с эффективностью тиазидного диуретика и β блокатора, были получе ны в рандомизированном исследовании TOMHS. Частота возникновения сердеч но сосудистых осложнений при лечении эналаприлом оказалась такой же, как при применении тиазидоподобного диуретика хлорталидона и β блокатора ацебутолола.

Позднее выводы об эффективности ин гибиторов АПФ подтвердились результа тами многоцентрового рандомизированно го исследования CAPPP. Более того, со гласно данным САРРР, сахарный диабет развивался во время лечения ингибитора ми АПФ статистически значимо реже, чем при лечении диуретиком и/или β блока тором (в среднем на 21%), а у больных АГ с СД 2 го типа терапия каптоприлом сопро вождалась более выраженным снижением частоты сердечно сосудистых осложнений (в среднем на 41%) по сравнению с группа ми, получавшими диуретики и/или β бло каторы. В другом исследовании ABCD также было продемонстрировано преиму щество эналаприла перед антагонистом кальция нисолдипином в отношении про филактики смертельного и несмертельного ИМ у больных СД 2 го типа. В исследова нии FAСET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial) показано превосходство фозиноприла пе ред антагонистом кальция III поколения амлодипином при оценке такого комбини рованного показателя, как риск развития ИМ и инсульта и частота госпитализации в группе больных СД 2 го типа.

Эффективность каптоприла в комбина ции с антагонистом кальция нитрендипи ном была продемонстрирована в исследо вании Syst China при лечении изолиро ванной систолической АГ.

К числу осложнений, при которых обос новано предпочтительное применение

ингибиторов АПФ, относятся нефропа тия, в том числе у больных СД. В исследо вании EUCLID было констатировано уменьшение степени протеинурии и мик роальбуминурии у больных СД 2 го типа на фоне лечения лизиноприлом. В иссле довании MICROHOPE рамиприл, приме нявшийся для лечения пациентов данной категории, не только уменьшал протеи нурию и микроальбуминурию, но и стати стически значимо снижал риск развития микрососудистых осложнений. В иссле довании REIN эффективность рамиприла была подтверждена также при лечении недиабетической нефропатии. Статисти чески значимое снижение риска развития хронической почечной недостаточности было отмечено и при использовании бена зеприла в исследовании AIPRI.

В силу протективного влияния на про цессы ремоделирования сердца и сосудов и отсутствия эффекта потенцирования атерогенных нарушений липидного спект ра ингибиторы АПФ рассматриваются в качестве средств лечения больных ИБС. Данные препараты применяют как при ле чении ИМ, так и для длительной терапии в постинфарктном периоде. В ходе проведе ния ряда исследований (PRACTICAL, AIRE, AIREX, SMILE, TRACE, GISSI 3, ISIS 4, CCS, SAVE, CONSENSUS II) уточ нена эффективность применения ингиби торов АПФ у больных с острым ИМ. Толь ко в одном из исследований — CONSEN SUS II, в котором применялась паренте ральная форма эналаприла — доказа тельств эффективности ингибитора АПФ не получено. Во всех других исследовани ях были использованы таблетированные формы различных ингибиторов АПФ в различных дозах и продемонстрирована целесообразность их применения. Кроме того, в исследовании EUROPA получены доказательства эффективности ингибито ров АПФ и при хронических формах ИБС: продемонстрировано снижение на фоне терапии периндоприлом риска развития сердечно сосудистых осложнений на 20% (комбинированный показатель, включа ющей смертность от сердечно сосудистых заболеваний, частоту развития несмер тельного ИМ и остановки кровообращения

с последующей успешной реанимацией). Антиатерогенный эффект ингибиторов АПФ подтвержден в клинических иссле дованиях. В частности, в исследовании SECURE, выполненного в рамках програм мы HOPE, по данным ультразвуковой оценки состояния стенки сонных артерий было отмечено замедление образования атеросклеротических бляшек под влияни ем терапии рамиприлом.

Побочные эффекты

Терапия ингибиторами АПФ, как прави ло, характеризуется хорошей перено симостью. Частота возникновения побоч ных эффектов у препаратов данной груп пы сопоставима с таковой антагонистов кальция и β1 селективных адреноблока торов и значительно ниже, чем у диурети ков, неселективных β блокаторов, α2 аго нистов и α1 блокаторов. У лиц негроидной и монголоидной расы чаще, чем у евро пейцев, отмечаются случаи непереноси мости данных препаратов. Кроме того, риск развития некоторых побочных эф фектов, таких как артериальная гипото ния и нарушение функции почек, выше у пациентов, имеющих соответственно сни женные значения фракции выброса и симптоматику нефропатии.

Из побочных явлений при приеме инги биторов АПФ наиболее часто отмечаются

артериальная гипотония, приступообраз ный непродуктивный сухой кашель, анги оневротический отек верхних дыхатель ных путей, явления холестаза, гиперкали

емия, протеинурия, нарушение функции почек. Опасность развития тяжелой арте риальной гипотонии после приема первой дозы ингибитора АПФ повышена у боль ных с тяжелой или осложненной, а также с реноваскулярной АГ. Риск развития по чечных осложнений наиболее высок при гиповолемии и гипонатриемии (в том числе на фоне диуретической терапии), а также у лиц, получающих нестероидные проти вовоспалительные средства (НПВС). В це лях профилактики нарушения почечной функции следует перед назначением ин гибиторов АПФ отменить диуретические

препараты и НПВС, определить содержа ние белка в моче, уровень сывороточного креатинина, а также исключить наличие стенозов почечных артерий. Кроме того, НПВС наряду с препаратами калия и ка лийсберегающими диуретиками (амило рид, спиронолактон, триамтерен), повы шают риск возникновения гиперкалиемии у больных, получающих ингибиторы АПФ. В то же время комбинация ингибиторов АПФ с тиазидными и петлевыми диурети ками уменьшает вероятность гиперкалие мических осложнений.

Частота развития сухого кашля на фо не приема ингибиторов АПФ составляет по разным данным 0,7—25%. Обычно он появляется в течение первого месяца ле чения и чаще отмечается у женщин и не курящих. Характерно усиление кашля ночью и в положении лежа. Предполагае мые механизмы развития сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ до конца не изучены. В той или иной степени предполагается участие генетических факторов, повышенных бронхиальной реактивности и кашлевого рефлекса, а также повышения концентрации мест ных медиаторов воспаления (простаглан дины и вещество Р).

В случаях появления сухого кашля у лиц, принимающих ингибиторы АПФ, эффективны замена одного ингибитора АПФ другим либо уменьшение дозы при нимаемого ингибитора АПФ. Ослаблению кашля также способствуют ингаляции кромогликата натрия и сочетанное лече ние с антагонистами кальция (амлодипин, верапамил). Ингибиторы АПФ могут так же вызывать гематологические наруше ния (анемию, лейкопению), диспепсиче ские явления, кожные высыпания, редко почечную и печеночную недостаточность.

Риск развития цитопении и агрануло цитоза значительно выше у больных, страдающих диффузными болезнями со единительной ткани. Миелодепрессивные эффекты ингибиторов АПФ в последнее время в значительной мере связывают с влиянием циркулирующего олигопеп тида W ацетил серил аспартил лизил пролина, уровень которого повышается на фоне терапии этими препаратами.

Ингибиторы АПФ (чаще препараты, со держащие сульфгидрильную группу) мо гут вызывать нарушения вкусовых ощу щений, что объясняется связыванием этих лекарственных средств с цинком, необходимым для функционирования вкусовых рецепторов. Больные, принима ющие каптоприл, нередко отмечают поте рю вкусовых ощущений или появление металлического привкуса во рту.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями к назначению инги биторов АПФ служат:

nдвусторонние стенозы почечных ар терий;

nстеноз артерии единственной функцио нирующей почки;

nтяжелая почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина бо лее 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл);

nсостояние после трансплантации почки;

nвыраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л);

nвыраженная артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.);

nаортальный стеноз и другие препятст вия оттоку крови из левого желудочка;

nлегочно сердечная недостаточность;

nбеременность;

nпериод кормления грудью;

nдетский возраст;

nгематологические нарушения (порфи рия, лейкопения, тяжелая анемия);

nиндивидуальная гиперчувствитель ность к препаратам данной группы (включая ангионевротический отек, связанный с приемом какого либо ин

гибитора АПФ).

Часть исследователей включают в спектр противопоказаний к назначению ингиби торов АПФ хронический гепатит и цир роз печени.

В целях профилактики анафилактиче ских реакций ингибиторы АПФ не следу ет назначать во время гемодиализа с при менением полиакрилнитрильных мемб ран и при аферезе липопротеидов низкой плотности. Данные препараты необходи

мо отменять перед проведением десенси билизации пчелиным ядом.

Ингибиторы АПФ являются средства ми выбора при лечении АГ или кардиаль ной дисфункции у больных с облитериру ющим атеросклерозом артерий нижних конечностей (из за частого сочетания атеросклеротических поражений пери ферических и почечных артерий), рас пространенным атеросклерозом с пора жением коронарных и сонных артерий, умеренной гиперкалиемией (от 5 до 5,5 мэкв/л), а также у женщин детородно го возраста, не получающих эффектив ную контрацепцию (учитывая возможное неблагоприятное влияние препаратов на внутриутробное развитие плода).

Взаимодействия

При использовании ингибиторов АПФ в составе комбинированной терапии следу ет учитывать возможный эффект взаи модействия с другими лекарственными средствами, который может быть различ ным. Комбинация ингибиторов АПФ с ти азидными или петлевыми диуретиками

сопровождается усилением гипотензив ного действия и уменьшением риска раз вития гипокалиемии. Напротив, сочетан ный прием ингибиторов АПФ с калийсбе регающими диуретиками и препаратами калия сопряжен с увеличением риска развития гиперкалиемии.

НПВС, по данным большинства иссле дователей, ослабляют гипотензивный эф фект ингибиторов АПФ, нарушая синтез простагландинов Е2 и I2. В условиях сни жения активности РААС антигипертен зивный эффект ингибиторов АПФ осла бевает. На существование неблагоприят ного взаимодействия ингибиторов АПФ и

ацетилсалициловой кислоты, имеющего значение для лечения больных с застой ной СН, указывает анализ результатов исследования HOPE, в котором было от мечено, что добавление ацетилсалицило вой кислоты к рамиприлу сопровождает ся меньшим снижением сердечно сосу дистой летальности, чем лечение только ингибитором АПФ.

Ингибиторы АПФ повышают чувстви тельность тканей к инсулину, благодаря чему наблюдается усиление гипоглике мического эффекта препаратов инсулина и производных сульфонилмочевины. Это следует принимать во внимание при ле чении больных с СД.

Назначение ингибиторов АПФ боль ным, получающим терапию аллопурино

лом, цитостатиками, иммунодепрессан тами, может повысить риск развития лейкопении в связи с усугублением мие лотоксического влияния.

Литература

1.Агеев Ф.Т., Арбалишвили Г.Н. Примене ние ингибиторов АПФ для профилакти ки сердечной недостаточности у боль ных с артериальной гипертонией (тео ретические предпосылки и клинические данные). Сердце. 2003; 3 (9): 105—109.

2.Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензинпревраща ющего фермента в лечении сердечно сосудистых заболеваний. М., 2002.

3.Корзун А.И., Кириллова М.В. Сравни тельная характеристика ингибито ров ангиотензинпревращающего фер мента. СПб., 2003.

4.Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Ч. 3 я. М., 2001.

5.JNC 7 Express. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. National High Blood Pressure Education Program. NIH Publication No. 03 5233. May 2003.

6.The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or CCB vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981—97.

Указатель описаний ЛС

Валсартан Ирбесартан . . . . . . . . . . . . . .667

Кандесартан . . . . . . . . . . . . .672 Лозартан . . . . . . . . . . . . . . . .698 Телмисартан . . . . . . . . . . . .783 Эпросартан . . . . . . . . . . . . . .842

Блокаторы рецепторов ангиотензина (АТ) II — класс гипотензивных препаратов, действующих на ренин ангиотензин альдостероновую систему (РААС). Со зданием этого нового перспективного класса гипотен зивных ЛС ознаменовались 90 е годы ХХ века. Появ лению данного класса ЛС способствовали более глубо кое изучение механизмов функционирования зависи мых от АТ II биологических процессов и открытие в организме человека специфических рецепторов, через которые АТ II реализует свои эффекты.