Рациональная фармакотерапия. Том 06. Сердечно-сосудистые заболевания. Чазов Е.И

Указатель описаний ЛС

α1 , β адреномиметики

Эпинефрин

Норэпинефрин Допамин1

β1,2 адреномиметики

Изопреналин

β1 адреномиметики

Добутамин

К адреномиметическим средствам относятся ЛС, об ладающие агонизмом в отношении адренорецепто ров, т. е. отчасти или в полной мере воспроизводящие эффекты норадреналина и адреналина. При этом со зданы адреномиметики, избирательно связывающие ся с α и β адренорецепторами либо с их отдельными подтипами (например, β1 или β2). Адреномиметиче ские эффекты этих ЛС обусловлены опосредованным влиянием на метаболизм норадреналина, заключа ющимся в усилении выделения его из окончаний сим патических нервов и торможении его обратного за хвата. Особое место занимает допамин, который в тера певтических дозах стимулирует дофаминергические рецепторы, в более высоких дозах — β адренорецепто ры, а в очень высоких дозах — β и α адренорецепторы.

К группе адреномиметиков относятся также цент ральные агонисты α2 адренорецепторов, которые рас сматривались выше.

См. гл. 5. «Антигипертензивные средства цент рального действия».

В кардиологической практике широкое применение находят такие адреномиметические ЛС, как норэпине фрин, допамин, добутамин, и значительно реже ис пользуются другие представители данной группы.

дочковых аритмий. Хотя эти эффекты вы ражены в меньшей степени, чем у эпине фрина, применение норэпинефрина в тя желых случаях кардиогенного шока неце лесообразно.

Относительно редко при кардиогенном шоке применяется изопреналин. Его на значение ограничено нормоволемической формой шока при повышении ОПСС и низком сердечном выбросе.

В отличие от норэпинефрина, изопрена лина и других адреномиметиков допамин вызывает расширение почечных артерий, а также сосудов сердца, мозга, кишечни ка, вызывая в них улучшение кровотока. Добутамин не изменяет почечный крово ток, но способен вызывать перераспреде ление СВ в пользу миокарда и скелетной мускулатуры. В отличие от допамина до бутамин в малых дозах практически не увеличивает ЧСС, в меньшей степени снижает давление наполнения левого же лудочка, оказывает менее выраженное аритмогенное действие. Эти ЛС применя ют в структуре мер инотропной поддерж ки при тяжелой рефрактерной сердечной недостаточности и при кардиогенном шо ке. В то же время их использование долж но быть ограничено рамками неотложных состояний и не рекомендуется в качестве средств плановой терапии.

Побочные эффекты и переносимость

Частота возникновения побочных эф фектов адреномиметических средств возрастает при увеличении доз приме

няемых ЛС. Под влиянием препаратов этой группы возможно развитие артери альной гипертонии, прогностически не благоприятных нарушений сердечного ритма (желудочковые экстрасистолы, пароксизмы тахикардии). Часто больные отмечают головные боли, нередко со провождающиеся тошнотой, рвотой;

беспокойство, тремор конечностей, уси ление потоотделения, боли в области сердца. Возможны развитие типичных

ангинозных приступов, утяжеление симптоматики имеющейся стенокар дии, а также спазм периферических ар терий и развитие симптомов перемежа ющейся хромоты. При попадании ЛС под кожу может развиться некроз ее со ответствующих участков.

Все перечисленные побочные эффекты возможны при использовании норэпине фрина. Добутамин по сравнению с изо преналином значительно реже вызывает тахикардию и оказывает менее выражен ное проаритмогенное действие. Однако при длительном введении возможно раз витие толерантности к добутамину.

Противопоказания и предостережения

Адреномиметические средства противо показаны при состояниях, характеризу ющихся гиперкинетическим типом крово обращения: при АГ, феохромоцитоме, ти реотоксикозе. Не следует назначать дан ные ЛС при систолической дисфункции левого желудочка и хронической СН, в отсутствие угрожающих жизни наруше

ниях гемодинамики. Кроме того, адрено миметики не должны вводиться в услови ях некорригированной гиповолемии.

Норэпинефрин противопоказан при полной атриовентрикулярной блокаде, при проведении общей анестезии на осно ве фторотанового или циклопропанового наркоза.

Добутамин не должен вводиться боль ным с обструктивной формой гипертро фической кардиомиопатии, констриктив ным перикардитом, лицам с симптомами тампонады сердца, а также женщинам в период лактации и пациентам, получа ющим ингибиторы МАО. У беременных препарат используют с осторожностью.

Изопреналин противопоказан при ост ром коронарном синдроме.

Взаимодействия

Риск развития нежелательных эффектов, прежде всего аритмических осложнений, возрастает при использовании адреноми метиков в комбинации с сердечными

гликозидами, трициклическими антиде прессантами, хинидином. Аритмии часто возникают и при сочетании допамина с ингибиторами АПФ и ингибиторами МАО. Комбинация данного ЛС с нитрата

ми приводит к увеличению минутного объема сердца, снижению давления на полнения желудочков, а также ОПСС. Не которые ЛС, в частности изопреналин, снижают эффект амиодарона и уменьша ют на фоне лечения последним продол жительность периода рефрактерности дополнительного пути проведения при синдроме Вольфа—Паркинсона—Уайта. Сопутствующая терапия блокаторами ад ренергических рецепторов приводит к ос лаблению эффектов адреномиметиков.

Литература

1.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепа хин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997.

2.Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиниче ская фармакология: в 2 т. Т. 2. Пер. с англ. М.: Медицина, 1991.

3.Мазур Н.А. Основы клинической фар макологии и фармакотерапии в кар диологии. М.: Медицина, 1988.

4.Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 частях. Ч. 1. М.: Медици на, 1993.

5.Метелица В.И. Справочник по клини ческой фармакологии сердечно—сосу дистых лекарственных средств. М.— СПб.: Бином, 2002.

Указатель описаний ЛС

ААС I класса

I A

Аймалин . . . . . . . . . . . . . . . .583 Дизопирамид Морацизин

Прокаинамид . . . . . . . . . . . .757 Хинидин . . . . . . . . . . . . . . . . .816 Карбэтоксиаминодиэтиламино" пропионилфенотиазин

I B Лидокаин Мексилетин

Фенитоин . . . . . . . . . . . . . . .802 I C

Лаппаконитина гидробромид . . . . . . . . . . . .692

Пропафенон . . . . . . . . . . . . .759 Флекаинид Энкаинид

ААС II класса

Бисопролол . . . . . . . . . . . . . .612

Бисогамма . . . . . . . . . . . . .612 Конкор . . . . . . . . . . . . . . . .686

Метопролол . . . . . . . . . . . . .706

Метокард . . . . . . . . . . . . . .704 Пиндолол . . . . . . . . . . . . . . . .749 Пропранолол . . . . . . . . . . . . .762 Тимолол Эсмолол . . . . . . . . . . . . . . . .846

ААС III класса

Амиодарон . . . . . . . . . . . . . .588 Бретилия тозилат . . . . . . . . .613 Нитрофенилдиэтиламинопен"

тилбензамид

Соталол

СотаГЕКСАЛ . . . . . . . . . . . .777

ААС IV класса

Верапамил . . . . . . . . . . . . . .619 Дилтиазем . . . . . . . . . . . . . . .645

Диазем . . . . . . . . . . . . . . . .638

В настоящее время принята классификация антиарит мических средств (ААС) по E.M. Vaughan Williams в мо дификации B.N. Singh и D.C. Harrison (табл. 13.1).

Эта классификация позволяет разделить все изве стные в настоящее время ААС на 4 класса, в зависимо сти от их способности:

nугнетать деполяризацию (фазу 0 потенциала дейст вия) в тканях с «быстрым» ответом;

nблокировать симпатические влияния на сердце;

nувеличивать продолжительность потенциала дейст вия, замедляя процессы реполяризации;

nзамедлять деполяризацию в тканях с «медленным» ответом.

Каждый из известных ААС обладает одним из пред ставленных выше эффектов в качестве доминиру ющего, что позволяет отнести его к тому или иному классу (табл. 13.1).

Механизмы действия и фармакологические эффекты

Основы клинической электрофизиологии

Нормальный ритм сердца обеспечивается цикличе скими изменениями трансмембранного электрическо го потенциала клеток сердца. Основой возникновения сердечных аритмий служат критические нарушения электрической активности этих клеток и образован ных ими тканей. Поэтому рациональное использова ние ААС возможно лишь на основе фундаментальных представлений о механизмах их действия во взаимо связи с механизмами развития нарушений сердечного ритма.

Трансмембранный потенциал действия

Трансмембранный потенциал действия формируется повторяющимися фазовыми изменениями электриче ских процессов на мембране клетки и зависит от раз ницы концентраций ионов внутри и вне клеток.

Характер и последовательность движения ионов че рез мембрану определяют наличие 5 фаз потенциала действия: деполяризация (фаза 0), реполяризация (фазы 1, 2, 3) и спонтанная диастолическая деполяри зация (фаза 4).

Деполяризация (фаза 0) развивается при достиже нии трансмембранным потенциалом покоя порогового значения. Пороговый потенциал достигается вследст вие постепенного возрастания трансмембранного по

ток системы Гиса—Пуркинье, миокарда предсердий и желудочков, а также ано мальных трактов предсердно желудоч кового проведения. «Быстрый ответ» в значительной степени зависит от внекле точной концентрации ионов натрия и мо жет быть избирательно блокирован тет родотоксином.

В деполяризации мембраны участвует также медленный входящий кальциевый ток, однако в тканях с «быстрым ответом» значение его невелико. Следует отметить, что в клетках синусно предсердного (си ноатриального, СА) и предсердно желу дочкового (атриовентрикулярного, АВ) узлов (ткани с «медленным электричес ким ответом») натриевые каналы отсут ствуют или крайне немногочисленны. По этой причине деполяризация в указан ных структурах проводящей системы сердца практически полностью обуслов лена медленным входящим кальциевым током, на который могут влиять антагони сты кальция, а также нейромедиаторы и аденозин. Симпатические влияния на сердце усиливают этот ток, парасимпати ческие влияния и аденозин — ослабляют.

Фаза 1 реполяризации, или быстрая реполяризация, обусловлена инактива цией натриевых каналов, входящим то ком ионов хлора и, главным образом, вы ходом из клетки ионов калия.

Фаза 2 реполяризации (так называемое плато реполяризации) также зависит от нескольких ионных токов. Во время этой фазы происходит медленный вход ионов кальция и натрия внутрь клетки. Эти два входящих ионных потока уравновешива ются выходом ионов калия из клетки, что и удерживает величину потенциала дей ствия на одном и том же уровне («плато»).

Фаза 3 реполяризации. Постепенно происходит инактивация медленных вхо дящих токов кальция и натрия, а выход калия, напротив, усиливается, что приво дит к последней фазе быстрой реполяри зации (фазе 3), в результате которой трансмембранный потенциал возвраща ется к исходному отрицательному потен циалу покоя. В фазу 3 натрий и кальций активно удаляются из клетки в обмен на входящие в клетку ионы калия. Роль вы

ходящих калиевых токов в процессах ре поляризации предопределяет возмож ность изменения ее длительности средст вами, ингибирующими или активиру ющими калиевые каналы.

Фаза 4 (спонтанная диастолическая деполяризация) определяет автоматиче скую активность клеток сердца. От ее скорости (крутизна возрастания потенци ала) в пейсмейкерных клетках СА узла зависит частота нормального ритма серд ца. Медленный входящий кальциевый ток, обусловливающий спонтанную диа столическую деполяризацию в СА и АВ узлах, может изменяться под действием симпатических и парасимпатических влияний, а также симпато и парасимпа толитиков, что проявляется в изменениях частоты синусового ритма.

Существующие представления о меха низмах формирования трансмембранного потенциала действия, его фазах и участ вующих в них ионных токах имеют прин ципиальное значение для понимания ос нов развития сердечных аритмий, а так же клеточных механизмов действия ААС. Основные параметры потенциала дейст вия характеризуют электрофизиологиче ские свойства миокарда и структур про водящей системы сердца. Изменения этих свойств, вызванные каким либо па тологическим процессом, нарушениями электролитного баланса или фармаколо гическими воздействиями, способны при водить к появлению аритмий или блокад.

В частности, от скорости деполяриза ции (крутизна фазы 0) зависит скорость проведения возбуждения по миокарду. Замедление фазы 0 в клетках АВ узла сопровождается удлинением времени предсердно желудочкового проведения, т.е. интервала P—Q на ЭКГ. В тканях с «быстрым ответом», таких как волокна Пуркинье и миокард желудочков фаза деполяризации обусловлена входом ио нов натрия внутрь клетки. Угнетение это го тока вследствие какого либо патологи ческого состояния или влияния ЛС приво дит к замедлению процессов внутриже лудочкового проведения и, соответст венно, увеличению продолжительности комплекса QRS на ЭКГ.

Важное значение имеет общая продол жительность потенциала действия, вклю чающая все его фазы. Для желудочков сердца интегральным электрокардиогра фическим отражением этого временного показателя является длительность ин тервала Q—T. Его величина решающим образом зависит от процессов реполяри зации, прежде всего фаз 2 и 3. Удлинение потенциала действия за счет замедления процессов реполяризации, какими бы па тологическими или фармакологическими факторами оно ни было обусловлено, все гда сопровождается увеличением продол жительности рефрактерных периодов, т.е. периодов невозбудимости клеток сердца.

Основные понятия электрофизиологии

Автоматизм (пейсмейкерная актив ность) — уникальное свойство различных клеток сердца к самопроизвольной генера ции электрического импульса. В норме ав томатизмом обладают клетки СА узла (до минирующего водителя ритма сердца), от части клетки АВ узла и других тканей предсердно желудочкового соединения, системы Гиса—Пуркинье, а также кар диомиоциты, расположенные в некоторых отделах предсердий, митрального и трех створчатого клапанов. В основе этого явле ния лежит постепенное увеличение потен циала покоя во время диастолы (фазы 4), который при достижении порогового уров ня инициирует потенциал действия, спо собный, в свою очередь, распространяться на соседние клетки. Наибольшая скорость спонтанной диастолической деполяриза ции в клетках СА узла в норме обеспечи вает выполнение им функции основного (доминирующего) водителя сердечного ритма.

Возбудимость — способность к генера ции потенциала действия в ответ на сти мул. Возбудимость определяется количе ством тока, необходимого для того, чтобы вызвать деполяризацию части мембраны до уровня порогового потенциала, сопро вождающейся возникновением потенциа ла действия.

Порог возбуждения — минимальный ток, достаточный для того, чтобы вызвать

развитие потенциала действия. Чем мень ше порог, тем больше возбудимость мемб раны, которая изменяется во времени на протяжении сердечного цикла.

Абсолютный рефрактерный период (АРП) — интервал, во время которого возбудимость кардиомиоцитов полностью отсутствует (с момента начала деполяри зации до достижения значения трансмем бранного потенциала 60 мВ).

Эффективный рефрактерный период (ЭРП) — промежуток времени, на протя жении которого не может быть вызван второй потенциал действия, способный к распространению на другие клетки, но могут наблюдаться локальные изменения трансмембранного потенциала. ЭРП не сколько длиннее, чем АРП. Именно про должительность ЭРП определяет число последовательных импульсов, которые могут быть восприняты клеткой за едини цу времени. По мере увеличения отрица тельных значений трансмембранного по тенциала во время фазы 3 реполяризации происходит постепенное восстановление инактивированных натриевых каналов, что на определенном этапе дает возмож ность вновь вызывать деполяризацию со всеми следующими за ней фазами потен циала действия. Однако в условиях час тично инактивированных натриевых кана лов такая деполяризация характеризует ся меньшей скоростью нарастания транс мембранного потенциала, т.е. меньшей крутизной фазы 0 и меньшей амплитудой.

Относительный рефрактерный период (ОРП) — интервал, на протяжении кото рого могут быть вызваны потенциалы действия с замедленной скоростью депо ляризации. Такие потенциалы действия способны создавать основу для наруше ний проводимости, приводя к задержке проведения, блокаде проведения, или участвовать в формировании условий возбуждения по механизму повторного входа волны возбуждения (re entry).

Механизмы действия ААС

Большая часть ААС являются блокато рами токов деполяризации, а среди них, в свою очередь, преобладают те, домини рующим эффектом которых является уг

нетение быстрого натриевого тока. Боль шинство ААС обладают низким сродст вом к покоящимся натриевым каналам, однако сродство резко возрастает при их активации. Таким образом, взаимодейст вие ЛС с натриевым каналом происходит во время его открытия, активации, т.е. непосредственно перед началом фазы быстрой деполяризации (фазы 0) и/или на ее протяжении. В этих условиях выра женность эффекта ЛС может существен но зависеть от частоты открытия кана лов, другими словами от частоты деполя ризаций или частоты сердечного ритма. Такая зависимость, в свою очередь, оп ределяется скоростью (кинетикой) свя зывания ЛС с натриевыми каналами и, главное, скоростью освобождения натри евых каналов от фармакологического вещества. Чем ниже эти скорости, тем ярче нарастание эффекта пропорцио нально частоте сердечных сокращений, и наоборот. Этот феномен получил назва ние частотной зависимости действия, которая по разному проявляется у отдельных ЛС.

Ряд ААС удлиняют реполяризацию, действуя на калиевые каналы. Для боль шинства из этих ЛС характерна способ ность к более выраженному удлинению реполяризации при уменьшении частоты ритма. Это явление получило название

обратной частотной зависимости. По скольку рефрактерность определяется состоянием готовности натриевых (каль циевых) каналов к ответу на возбужде ние, замедление реполяризации под дей ствием ЛС всегда сопровождается увели чением продолжительности рефрактер ных периодов.

Большинство антиаритмических лекар ственных средств имеют более чем одну точку приложения своего действия, и их эффекты обусловлены сложной цепью взаимосвязей с мембраной клетки, ее ион ными каналами и насосами, а также ре цепторами.

ААС I класса (мембраностабилизирующие средства)

ЛС этого класса в той или иной степени обладают местноанестезирующим дейст

вием, из за чего их еще иногда объединя ют под названием «местные анестетики» или «мембранные анестетики». Основным электрофизиологическим эффектом ААС I класса является блокада натриевых ка налов мембран кардиомиоцитов. Резуль татом этого действия служит уменьшение скорости деполяризации (фазы 0) в тка нях с «быстрым ответом», что приводит к замедлению проведения электрических импульсов, снижению автоматизма (уме ренное замедление 4 фазы) и возбудимо сти (повышение порога возбуждения) клеток. Однако наряду с общностью ос новного электрофизиологического дейст вия в виде блокады натриевых каналов и замедления фазы быстрой деполяриза ции, принципиально объединяющего ЛС в этот класс, существует и выраженная не однородность в проявлении эффектов от дельными ЛС. В результате выделяют подклассы А, В и С.

IА класс (аймалин, дизопирамид, прокаинамид, хинидин). Действие этих ЛС характеризуется выраженным угнетени ем фазы быстрой деполяризации (фазы 0) за счет блокады натриевых каналов как основного эффекта наряду с замедлением процессов реполяризации за счет угнете ния выходящих калиевых токов. Это при водит к замедлению проведения в тканях с «быстрым ответом» (в системе Гиса— Пуркинье, миокарде предсердий и желу дочков), к увеличению продолжительнос ти потенциала действия и, как следствие последнего, к удлинению рефрактерных периодов. Перечисленные эффекты могут проявляться на ЭКГ в виде удлинения ин тервалов P—Q, комплексов QRS и увели чения, нередко выраженного, продолжи тельности корригированного интервала Q—Tс. ЛС IА класса характеризуются умеренной кинетикой связывания с на триевыми каналами, занимающей проме жуточное положение между подклассами IВ и IС. Хинидин и особенно дизопирамид обладают выраженной сопутствующей холинолитической активностью, что мо жет приводить, несмотря на угнетение фазы спонтанной диастолической депо ляризации, к возникновению относитель ной синусовой тахикардии. Хинидин про