- •СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
- •ПРЕДИСЛОВИЕ
- •ВВЕДЕНИЕ
- •СОВРЕМЕННЫЕ КЛАССИФИКАЦИИ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •Список литературы к введению "Современные классификации противоревматических препаратов"
- •ГЛАВА 1 ИММУНИТЕТ И ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
- •1.1. Иммунный ответ
- •1.2. Иммуногенетическая предрасположенность
- •1.3. Воспаление
- •1.4. Нейтрофилы
- •1.5. Макрофаги
- •1.6. Тромбоциты
- •1.7. Эндотелиальные клетки
- •1.8. Клеточные молекулы адгезии
- •1.9. Взаимодействие ЭК и лейкоцитов
- •1.10. Цитокины и факторы роста
- •1.10.2. Иммунорегуляторные цитокины
- •1.10.3. Пpовоспалительные цитокины
- •1.10.4. Факторы роста и дифференцировки
- •1.10.5. Регуляция цитокиновой сети
- •1.11. Система комплемента
- •1.12. ПГ, Л Т и другие медиаторы воспаления
- •1.14. Активированные формы кислорода
- •1.15. Протеиназы и их ингибиторы
- •1.16. Вазоактивные амины, окись азота и эндотелины
- •Список литературы к главе "Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях"
- •ГЛАВА 2 НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
- •Таблица 2.1. Классификация НПВС (по P. I. Clements и H. E. Paulus. 1994)
- •Механизм действия
- •Возможные точки приложения фармакологической активности НПВС (no P. M. Brooks, 1993).
- •Клиническое применение
- •Таблица 2.2. Рекомендуемые дозы НПВС при ревматических заболеваниях.
- •Таблица 2.3. Средний период полужизни различных НПВС (P. M. Brooks, 1993)
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Гиперчувствительность
- •Кожные реакции
- •Гематологические нарушения
- •Взаимодействия НПВС с другими препаратами
- •Использование НПВС при СКВ
- •Использование аспирина при АФС
- •Использование НПВС в период беременности и лактации
- •Список литературы К главе "Нестероидные противовоспалительные препараты"
- •ГЛАВА 3 ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
- •Заболевания, для лечения которых используются ГК
- •Общая характеристика ГК
- •Фармакодинамика
- •Таблица 3.1. Характеристика глюкокортикоидных препаратов
- •Механизм действия
- •Механизмы резистентности к ГК
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЦНС
- •Поражение глаз
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Синдром отмены ГК и мышвчно-скелетные нарушения
- •Поражение кожи
- •Локализованная липогипертрофия
- •Метаболические и эндокринные эффекты
- •Иммуносупрессия
- •Применение ГК при некоторых заболеваниях
- •Альтернирующая терапия ГК
- •Пульс-терапия
- •Тактика снижения дозы и отмены ГК
- •ДЕФЛАЗАКОРТ (Deflazacort)
- •Список литературы к главе "Глюкокортикоиды".
- •ГЛАВА 4 ПРЕПАРАТЫ ЗОЛОТА
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Побочные эффекты (таблица 4.2.)
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение ЦHC
- •Поражение глаз
- •Постинъекционные реакции
- •Рекомендации по наблюдению за больными в процессе лечения препаратами золота:
- •Лечение токсических осложнений кризотерапии
- •Список литературы К главе "Препараты золота"
- •ГЛАВА 5 D-ПЕНИЦИЛЛАМИН И ДРУГИЕ ТИОЛСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА С БЛИЗКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 5.1. D-ПЕНИЦИЛЛАМИН
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Лекарственные взаимодействия
- •Побочные эффекты (таблица 5.1)
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Поражение почек
- •Поражение легких
- •Поражение нервной системы
- •Аутоиммунные нарушения
- •5.2. БУЦИЛЛАМИН (Bucillamine)
- •5.3. ПИРИТИНОЛ (Pyritinol)
- •5.4. ТИОПРОНИН (Thiopronin, alpha-mercaptopropionylglycine)
- •5.5. КАПТОПРИЛ
- •К главе "D-пеницилламин и тиолсодержащие вещества с близкой фармакологической активностью"
- •ГЛАВА 6 МЕТОТРЕКСАТ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия Возможные механизмы действия метотрексата при ревматических заболеваниях:
- •Клиническое применение
- •Ювенильный артрит
- •Гранулематоз Вегенера (ГВ)
- •Болезнь Такаясу
- •Гигантоклеточный артериит
- •Синдром Когана
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение кожи и слизистых оболочек
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение печени
- •Инфекционные осложнения
- •Другие осложнения
- •10-ДИАЗАМИНОПТЕРИН (10-DEAZAAMINOPTERIN)
- •Список литературы К главе "Метотрексат"
- •ГЛАВА 7 АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ (АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ) ПРЕПАРАТЫ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Таблица 7.1. Иммунные эффекты антималярийных препаратов
- •Антиагрегационное действие
- •Анальгетическая активность
- •Лекарственная резистентность
- •Липидный обмен
- •Клиническое применение
- •Дискоидная волчанка и СКВ
- •Побочные эффекты
- •Желудочно-кишечные осложнения
- •Поражение кожи
- •Неврологические нарушения
- •Офтальмологические осложнения
- •Список литературы к главе "Антималярийные препараты"
- •ГЛАВА 8 ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
- •8.1. Алкилирующие агенты
- •8.1.1. Циклофосфамид
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Поражение мочевого пузыря
- •Гематологические нарушения и инфекционные осложнения
- •Злокачественные новообразования
- •Желудочно-кишечные расстройства.
- •Другие осложнения
- •8.1.2 Хлорамбуцил (ХБ)
- •8.2. Азатиоприн
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •8.3. Цитозин-арабинозид
- •Список литературы к главе "Цитотоксические препараты"
- •ГЛАВА 9 СУЛЬФАСАЛАЗИН
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Анкилозирующий спондилоартрит
- •Побочные эффекты (таблица 9.3.).
- •Список литературы к главе "Сульфасалазин"
- •ГЛАВА 10 ЦИКЛОСПОРИН А И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ С БЛИЗКИМИ МЕХАНИЗМАМИ ДЕЙСТВИЯ 10.1. Циклоспорин А
- •Фармакологические свойства ЦсА (таблица 10.1)
- •Механизм действия
- •Тактика лечения
- •Клиническое применение
- •Болезнь Бехчета
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Артериальная гипертензия
- •Злокачественные новообразования
- •Другие побочные реакции
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •10.3. Рапамицин
- •Механизм действия
- •Список литературы к главе "Циклоспорин А, FК-506, рапамицин"
- •ГЛАВА 11 ТЕНИДАП
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы К главе "Тенидап"
- •ГЛАВА 12 ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН
- •Механизмы действия (таблица 12.1)
- •Клиническая эффективность и схема лечения
- •Cистемные васкулиты
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы к главе "Внутривенный иммуноглобулин"
- •ГЛАВА 13 МЕТОДЫ АФЕРЕЗА, ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ, ДРЕНАЖ ГРУДНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО ПРОТОКА, ОБЩЕЕ ОБЛУЧЕНИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
- •13.1. Методы афереза
- •Таблица 13.1. Использование плазмафереза при заболеваниях человека
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Пульс-синхронизация
- •Селективный аферез
- •13.2. Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ)
- •Механизм действия
- •Схема лечения
- •Клинические испытания
- •Псориатический артрит
- •ССД и ювенильный ДМ
- •13.3. Дренаж грудного лимфатического протока (ДГЛП)
- •Клиническое применение
- •13.4. Общее рентгеновское облучение
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты (таблица 13.2.)
- •Список литературы К главе "Методы афереза, экстракорпоральная фотохимиотерапия, дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение"
- •ГЛАВА 14 МЕТОДЫ ИММУНОТЕРАПИИ
- •14.1. Моноклональные антитела
- •14.1.1. Антитела к CD4
- •Клиническая эффективность
- •Побочные эффекты
- •14.1.2. Антитела к CDw52 (САМРАТН-1Н; Burroughs Wellcome. Великобритания)
- •14.1.3. Антитела к СD5-иммуноконъюгат (СD5 Плюс) (ХОМА Corporation, США)
- •14.1.4. Антитела к ФНО-а
- •Химерные моноклональные антитела (сА2; Centocor, США)
- •Гуманизированные моноклональные антитела (CDP571 lgG4; Celltech, Великобритания)
- •14.1.5. Антитела к CD54 (IСАМ-1 (BIRRR1. Boehringer Ingelheim, Германия)
- •14.2. Цитокиновые рецепторы и антагонисты цитокиновых рецепторов
- •14.2.1. Рецептор ФНО (ФНО: Fс) (Immunex, США)
- •14.2.2. DAB486 ИЛ-2 (Seragen, США)
- •14.2.3. Растворимые ИЛ-2Р (ANAKIRA; Synergen, США)
- •14.2.4. Антагонист ИЛ-1P (Synergen, США: Immunex Res., США)
- •14.3. Вакцинация пептидом ТКР Vb 17 (Immune Response Corporation, США)
- •14.4. Препараты ИФ
- •Механизм действия:
- •Список литературы к главе "Иммунотерапия в ревматологии"
- •ГЛАВА 15 ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
- •15.1. Левамизол и другие производные имидазола
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Сенсорно-неврологические нарушения
- •Поражение ЖКТ
- •Идиосинкразические реакции
- •Тактика лечения
- •15.2. Колхицин
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение (таблица 15.1.)
- •Подагра
- •Псориатический артрит (ПА)
- •Пирофосфатная артропатия
- •Саркоидоз
- •Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь)
- •Болезнь Бехчета
- •Амилоидоз
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •15.3. Гормоны тимуса
- •15.4. Антибактериальные препараты
- •15.4.1. Тетрациклиновые препараты
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.4.2. Рифадин
- •15.4.3. Сульфаметоксазол/триметоприм
- •15.5. Лобензарит
- •Механизм действия
- •15.6. Бромокриптин
- •Обоснование к применению
- •15.7. Микофенолат мофетил (Mycophenolat mofetil, RS-61443-000)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.8. Гидрохлорид амиприлозы (Amiprilose hydrochloride)
- •15.9. Субриум (SubreumR) (ОМ8980)
- •Механизм действия
- •15.11. Талидомид
- •Иммунные эффекты
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •15.12. Тепоксалин (Tepoxalin)
- •Механизм действия
- •15.13. Линомид (Linomide)
- •15.14. Таксоиды
- •Механизм действия
- •15.15. Ультрафиолетовая фототерапия
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.16. Мерказолил (Methimazole)
- •15.17. Витамин E
- •15.18. Витамин D
- •15.19. Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ)
- •15.20. Пентоксифиллин
- •15.21. Кетотифен
- •15.22. Лефлуномид (Leflunomid)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Список литературы к главе "Другие препараты и методы лечения"
- •ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
- •Список литературы к заключению "Перспективы фармакотерапии ревматических заболеваний"
- •ПРИЛОЖЕНИЕ. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Несмотря на существенные успехи, достигнутые в лечении ревматических болезней, фармакотерапия этих заболеваний продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов клинической медицины. Это явилось мощным стимулом для разработки новых лекарственных средств с противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью и более оптимальных схем лечения этих заболеваний (W. P. Arend, J.M. Dayer, 1995; J. R. Kalden и B. Manger, 1995; C. Richardson и P. Emery, 1995).
Наиболее важной группой противоревматических препаратов несомненно остаются НПВС, универсальным механизмом действия которых является блокада синтеза ЦОГ — ключевого бифункционального фермента, участвующего в регуляции синтеза ПГ (глава 2). Этот фермент состоит из трех независимых субъединиц: домена, напоминающего эпидермальный фактор роста, связанного с мембраной основного участка и ферментного домена. Особый интерес представляет открытие нескольких изоформ ЦОГ, играющих различную роль в регуляции синтеза ПГ. ЦОГ-1 является структурным ферментом, участвующим в синтезе ПГ, регулирующих нормальные физиологические процессы, в то время как экспрессия ЦОГ-2, усиливаясь под влиянием провоспалительных стимулов, определяет синтез ПГ, инициирующих развитие воспалительных реакций. В недавних исследованиях было показано, что существующие в настоящее время НПВС в большей степени подавляют активность ЦОГ-1, чем ЦОГ-2, что позволяет объяснить природу основных побочных эффектов этих препаратов (язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек и др.). Все это вместе взятое создало теоретические предпосылки для разработки нового класса фармакологически активных веществ, обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2, которые продемонстрировали свою эффективность на различных моделях воспаления и низкую ульцерогенную активность. Интересно, что в отличие от ряда НПВС, являющихся производными карбоксиловых кислот, большинство селективных ингибиторов ЦОГ-2 содержат в составе молекулы сульфонамидную группу. Один из этих препаратов мелоксикам (Boehringer Ingelheim, Австрия) уже заканчивает фазу III клинических испытания и зарекомендовал себя как весьма эффективный и малотоксичным противовоспалительный препарат. Наконец, результаты исследования фармакологической активности ацетоминофена, обладающего выраженной жаропонижающей и анальгетической, но минимальной противовоспалительной активностью, позволили предположить существование еще одной изоформы циклооксигеназы, ЦОГ-3, регулирующей синтез ПГ в головном мозге. Разработка селективных ингибиторов ЦОГ-3 создаст предпосылки для создания новых эффективных жаропонижающих и анальгетических препаратов.
Большим достижением в изучение молекулярных механизмов действия НПВС является расшифровка трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1. (D. Picot и соавт., 1994). Оказалось, что участок молекулы с циклооксигеназной активностью представляет собой длинный узкий гидрофобный канал, в верхней части которого присутствуют молекулы тирозина в положении 385 и серина в положении 530. Было также установлено, что некоторые НПВС (например флурбипрофен) ингибирует ЦОГ-1 за счет вытеснения арахидоната из верхней части канала. При этом Sизомер флурбипрофена за счет карбоксильной группы, взаимодействует с аргинином в положении 120, тем самым помещая второе фенильное кольцо в пределы Ван дер Ваальсовых контактов тирозина в положении 358. Необратимая ингибиция ЦОГ-1 аспирином определяется ацетилированием серина в положении 530. Высказано предположение о том, что в пределах этого узкого канала существуют и другие участки связывания, с которыми могут взаимодействовать различные НПВС. Очевидно, что расшифровка молекулярных механизмов взаимодействия НПВС и ферментов арахидонового каскада имеет исключительно важное значение для создания новых химических веществ с антипростагландиновой активностью. Важный дополнительный механизм, определяющий противовоспалительную активность НПВС связан с действием на фактор транскрипции NFkB, которые регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов.
Определенные преимущества по сравнению с другими НПВС имеет набуметон (SmithKline Beecham, Великобритания), который реже вызывает развитие побочных эффектов. Набуметон не является кислотой, он адсорбируется в тонком кишечнике и в нативной форме не влияет на активность ЦОГ. При поступлении в кровяное русло препарат метаболизирует в печени с образованием активного вещества 6метокси2нафтилацетиловой кислоты. Положительным свойством набуметона является отсутствие билиарной экскреции и печеночной рециркуляции, что исключает возможность билиарного рефлюкса активного вещества в желудок. Кроме того, в кислом содержимом желудка набуметон остается в ионизированной форме, что предотвращает его диффузию и накопление в эпителиальных желудочных клетках. Предполагается также, что набуметон в большей степени ингибирует синтез ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, он не влияет на аггрегационную способность тромбоцитов и не нарушает функцию почек.
Другой подход к уменьшению выраженности побочных эффектов НПВС, а возможно и к увеличению их противовоспалительной активности связан с разработкой комбинированных препаратов, содержащих простагландин Е1 (мизопростол), который обладает цитопротектиной активностью. В настоящее время клиническую апробацию проходят препараты, в состав которых входят мизопростол в сочетании с диклофенаком (Атротек, Searle, США) (В. А. Насонова и соавт., 1995) и мизопростол в сочетании с напросином.
Эффективным вспомогательным методом воздействия на воспалительный процесс является локальная терапия с использованием мазей, кремов и гелей, содержащих НПВС. Особенно хорошо зарекомендовал себя крем "Долгит" (PRO. MED. CS, Чешская республика), приготовленный на основе ибупрофена (В. А. Насонова и соавт., 1995).
В последние годы в ревматологии все шире используются новые иммуномодулирующие препараты, в основе действия которых лежит ингибиция синтеза провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, различные олигопептиды вещества, полученные с помощью методов генной инженерии и моноклональные антитела, направленные против мембранных антигенов иммунокомпетентных клеток и провоспалительных цитокинов, изучаются возможности генной терапии (глава 14). Среди лекарственных средств наиболее активно изучается циклоспорин А (Сандиммун, Sandoz Pharma, Швейцария), который нашел применение для лечения РА, СКВ, ССД, болезни Бехчета, ПМ/ДМ и даже гранулематоза Вегенера (глава 10). Предполагается также, что циклоспорин А может быть важным компонентом комбинированной терапии РА и других ревматических заболеваний (P. Tugwell и соавт., 1994). Выраженной иммунной активностью обладает лефлуномид (Behringer Ingelheim, Австрия), действие, которого связывают с подавлением синтеза цитокинов. Проведенные исследования в рамках фазы III клинических испытаний свидетельствуют о несомненной эффективности и низкой токсичности этого препарата. Перспективным препаратом является тенидап (Pfizer, США) (глава II) — представитель нового класса химических веществ — оксиндолов (Е. Л. Насонов и соавт., 1994). Наряду с антициклооксигеназной активностью, тенидап ингибирует синтез ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а, снижает уровень острофазовых белков, подавляет продукцию металлопротеиназ хондроцитами. Имеются данные о том, что в некоторых случаях тенидап можно использовать для монотерапии РА вместо стандартного лечения, предполагающего применение комбинации НПВС и какоголибо "базисного" противоревматического препарата. Учитывая уникальный механизм действия тенидапа высказано предположение о том, что лечение этим препаратом может быть прообразом "базисной" терапии остеоартрита. Установлено также, что подавлением синтеза провоспалительных цитокинов лежит в основе фармакологической активности солей золота, МТ и, возможно, сульфасалазина.
Ниже суммированы некоторые новые подходы к экспериментальной терапии ревматических заболеваний, находящиеся в стадии экспериментальных или преклинических исследований (G. W. Duff, 1994; J. R. Kalden и B. Manger, 1995; W. P. Arend и J.M. Dayer, 1995; M. P. Vincenti и соавт., 1994; C. Evans и P. D. Robbins, 1994).
1."Антивоспалительные" цитокины
• ИФ-y
• ТФР-b
• ИЛ-4
• ИЛ-10
• ИЛ-13
2.Растворимые цитокиновые рецепторы
•ИЛ-1
•ФНО
•ИЛ-8
3.Антагонисты цитокиновых рецепторов
• природный антагонист ИЛ-1
• рекомбинантные мутантные цитокины, блокируюшие соответствуюшие интокиновые рецепторы
4.Моноклональные антитела к цитокинам
5.Аутоантигенные пептиды, индуцирующие толерантность (коллаген типа II)
6.Другие ингибиторные механизмы
•ингибитор ИЛ-1 конвертирующего фермента
•ингибитор высвобождения цитокинов
•ингибитор транскрипции генов цитокинов
•пост-рецепторные ингибиторы
•антисмысловые олигонуклеотиды, комплементарные иРНК провоспалительных цитокинов
•индукторы апоптоза
•ингибиторы ангиогенеза
•селективные ингибиторы металлопротеиназ
•ингибиторы синтетазы окиси азота
•другие низкомолекулярные ингибиторы
В настоящее время активно разрабатываются специфичные методы подавлением воспалительных реакций, связанные с использованием препаратов, селективно ингибирующих синтез цитокинов или их связывание с клеточными рецепторами. Например, недавно было показано, что ИЛ-1 b синтезируется в цитоплазме в виде биологически неактивного крупного предшественника, который превращается в активную внеклеточную форму под влиянием специфического фермента, получившего название ИЛ-1 b конвертазы.