эффектов (D. E. Furst и соавт., 1989; R. N. Thompson и соавт., 1990). По данным A. Schnabel и соавт. (1994) использование МТ в начальной дозе 25 мг/нед приводит к увеличению частоты желудочнокишечных побочных эффектов и вызывает более выраженное повышение концентрации печеночных ферментов по сравнению с начальной дозой 15 мг/нед. Появились сообщения о возможности интенсификации лечения МТ у больных РА, рефракторных к стандартным дозам препарата. H. Bauer и соавт. (1993) применили у 40 таких больных метод лечения, основанный на "болюсном" внутривенном введении МТ в дозе 40 мг/нед, которое продолжалось — 4-8 нед. У 30 больных достигнуты хороший клинический эффект и снижение лабораторных параметров воспалительной активности, а развития тяжелых токсических реакций, которые потребовали бы прерывания лечения, не отмечено, Примечательно, что достигнутое улучшение эффективно поддерживалось ранее не эффективными низкими дозами перорального МТ.

Имеются данные об использовании МТ при болезни Стилла у взрослых (T. Fujii и соавт., 1994). Препарат в начальной дозе 5 мг/нед с последующим увеличением до оптимальной (5-20 мг/нед) назначали 13 больным с обострением заболевания. У 6 пациентов достигнута полная ремиссия, а у остальных — существенное улучшение в сроки между 3-12-й неделями лечения. В целом по группе отмечена положительная динамика лабораторных показателей (СОЭ, лейкоциты, СРБ и др.). У 5 больных удалось существенно снизить дозу преднизолона. Эти результаты свидетельствуют об определенной эффективности МТ при лечении болезни Стилла у взрослых.

Появилось сообщение об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных с синовитом, резистентным к ГК (H. Durk и соавт., 1994). Внутрь суставов МТ вводили в дозе 7.5-10 мг, курс лечения составил 6-12 инъекций. У всех больных отмечен очень хороший клинический эффект, а у 5 — развилась длительная ремиссия моноартрита.

Ювенильный артрит

МТ зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения тяжелого ювенильного артрита, не отвечающего на НПВС. В группе больных, состоящих из 49 человек с полиартикулярным ювенильным артритом, леченных низкими дозами МТ, у 45% достигнута ремиссия артрита в течение 13.6 мес. (E. H. Giannini и соавт., 1992; С. А. Walace и соавт., 1993). У некоторых детей эффект отмечался при увеличении дозы МТ до 0.82-1.1 мг/кг/нед. (C. A. Walace и соавт., 1992). Имеются данные о том, что лечение низкими дозами МТ приводит к замедлению прогрессирования рентгенологических изменений в суставах (L. Harel и соавт., 1993). Низкие дозы МТ не вызывают развития тяжелых побочных эффектов, по крайней мере в течение 5 лет наблюдения (L. D. Graham и соавт., 1992).

СКВ

Первое сообщение о лечении СКВ МТ появилось еще в 1965 г., когда Р. А. Miescher и D. Riethmuller использовали этот препарат у 10 больных в дозе 2.5 мг/день или в виде "пульсов" по 50 мг внутривенно 1 раз в неделю. В целом отмечен хороший эффект в отношении большинства клинических проявлений болезни, но высокая частота лейкопении не позволяла проводить терапию достаточно длительное время. Вскоре М. А. Swanson и R. S. Scwartz (1967) применили внутривенное введение МТ (50-75 мг/день 5-7 раз в течение 6 нед.) у 3 больных СКВ. В 2 случаях была достигнута частичная, а в 1

— полная ремиссия. Однако, по данным DuBois, у 7 больных СКВ МТ в дозе 7.5 мг/день в течение 6 нед. был неэффективен. R. J. Rothenberg и соавт. в 1988 г. применили МТ (7.5 мг/нед) у 10 больных активной СКВ, проявляющейся артритом, кожной сыпью, серозитом, поражением почек, миозитом, судорожными приступами; доза преднизолона во всех случаях была больше 20 мг/день. За 13 мес. лечения клинический эффект был достигнут в 7 случаях, а у 3 больных препарат был отменен из-за развития побочных эффектов. W. S. Wilke и соавт. (1991) проанализировали результаты лечения 17 больных СКВ, получавших МТ в средней недельной дозе 8.47±1,72 мг. Установлено, что лечение МТ оказывает положительное влияние на такие проявления СКВ, как артрит, сыпь, алопеция, плеврит, слабость, более чем у половины больных, позволяет снизить дозу ГК. Однако на фоне лечения отмечалась высокая частота побочных эффектов (71%), особенно цитопении, изъязвления слизистой полости рта, алопеции. Их было трудно мониторировать, поскольку аналогичные проявления могут быть обусловлены активностью самой СКВ. По данным C. M. Wise и соавт. (1994), при СКВ МТ более эффективен в отношении артрита, поражения кожи, миозита, чем поражения ЦНС и серозита. B. A. E. Walz LeBlanc и соавт. (1994) продемонстрировали благоприятное действие МТ (доза 7.5-20.0 мг/нед) у 5 больных СКВ, у 2 из которых превалировало поражение суставов, а у 3 поражение почек. По данным S. Shatten и соавт. (1992), существенное улучшение на фоне лечения МТ отмечено у 12 из 17 больных СКВ или с перекрестным синдромом. D. Galarza и соавт. (1992) наблюдали 10 больных активным волчаночным нефритом, плохо контролирующимся ЦФ и преднизолоном, у которых наблюдалась существенная положительная динамика на фоне лечения МТ в дозе 7.5-15.0 мг/нед. J. R. Davidson и соавт. (1987) также сообщили об успешном применении МТ у 1 больной СКВ, резистентной к ГК, A3, ЦФ и плазмаферезу.

Таким образом, создается впечатление, что МТ может быть с успехом использован у определенной части больных СКВ, но из-за возможности развития тяжелых побочных реакций лечение следует проводить под строгим клиническим и лабораторным контролем.

ССД

Недавно Р. Barrera и соавт. (1994) представили результаты двойного слепого контролируемого исследования МТ у 23 больных ССД. После 24 нед. приема МТ клиническое улучшение, оцениваемое по общему кожному счету и визуальной аналоговой шкале, отмечено у 9 больных (у 8 — получающих МТ и у 1—в контрольной группе). J. S. Seibord и соавт. (1994) провели открытое испытание эффективности МТ у 20 больных с ранней диффузной формой ССД; доза МТ составила 7.5-15 мг/нед, а продолжительность лечения — 1 год. Установлено, что у 61% больных достоверно улучшился кожный счет, за это время не наблюдалось вовлечения в процесс других висцеральных органов.

ПМ/ДМ

Эффективность МТ при ПМ/ДМ колеблется от 50 до 75% и не зависит от того, назначают ли его перорально или внутривенно (P. H. Plotz и соавт., 1989; J. N. Whitaker и M. J. Penals, 1984).

Внутримышечное введение МТ не рекомендуется, так как это может индуцировать повышение концентрации КФК и тем самым затруднить оценку эффективности лечения. Доза МТ при пероральном приеме варьирует от 7.5 до 25-30 мг/нед. Лечение следует начинать с небольшой дозы, постепенно увеличивая ее (по 0.25 мг/нед) до оптимальной. У больных, плохо переносящих пероральный прием, следует назначать МТ внутривенно. Лечение начинают с дозы 0.2 мг/кг в неделю, затем постепенно увеличивают дозу препарата по 0.2 мг/кг через каждые 7 дней. Снижение дозы МТ должно проводится постепенно, под тщательным контролем клинических показателей и уровня КФК. Существует две схемы отмены МТ — по 1/4 от еженедельной дозы или путем увеличения интервалов между приемом препарата, в начале до 2 нед., затем до 4 нед. Имеются данные об определенных преимуществах МТ по сравнению с A3, которые заключаются в первую очередь в более быстром развитии стероидсберегающего эффекта. Это может иметь немаловажное значение у больных, длительно принимающих высокие дозы ГК, или при быстро прогрессирующем ПМ/ДМ.

Гранулематоз Вегенера (ГВ)

G. S. Hoffman и др. (1992) провели исследование эффективности МТ у 39 больных ГВ без быстропрогрессирующего нефрита и тяжелого поражения легких. Тяжесть ГВ определялась активным гломерулонефритом, прогрессирующим поражением легких и ЛОР-органов. Еженедельное введение МТ в средней дозе 20 мг в сочетании с ГК вызвало улучшение у 29 (76%) больных, а у 69% — достигнута ремиссия. Только у 2 пациентов после отмены препарата развилось обострение. По данным K. Handrock и соавт. (1994), низкие дозы МТ (0.3 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю) во многих случаях позволяют эффективно поддерживать индуцированную ЦФ ремиссию у больных ГВ, но не могут использоваться в качестве основного метода лечения у пациентов с тяжелыми проявлениями заболевания.

Болезнь Такаясу

Открытое проспективное исследование эффективности МТ (средняя доза 17.1 мг/нед) в сочетании с небольшими дозами ГК проведено у 18 больных, 16 из которых наблюдались около 3 лет. Ремиссия достигнута у 81% пациентов; у 7 больных с обострением, возникшим после отмены препарата, повторное назначение МТ вновь позволило индуцировать ремиссию. У 9 больных ремиссия была достаточно длительной —от 4 до 34 мес. (в среднем 18 мес.). Таким образом, предотвращение прогрессирования болезни Такаясу на фоне применения МТ достигнуто у 50% больных (A. S. Fauci, 1994).

Гигантоклеточный артериит

В открытом испытании у II больных гигантоклеточным артериитом было показано, что МТ оказывает благоприятное влияние на течение заболевания, в первую очередь позволяет быстрее снизить дозу ГК и поддерживать более длительную ремиссию (C. Hernandez-Garcia и соавт., 1994).

Синдром Когана

Появилось сообщение об использовании МТ для лечения синдрома Когана — редкой формы некротизирующего васкулита (B. Richardson, 1994), при этом удалось снизить дозу ГК.

Имеются данные об эффективности МТ у больных с остеоартикулярными и мышечными проявлениями саркоидоза, не отвечающих на лечение колхицином и ГК (O. Kave и соавт., 1993).