31.Revming L., Andersen B.: Salicylazosulfapyridine (Salazopyrin) effect on endotoxin-induced production of interleukin-I like factor from human monocyte in vitro. Scand. J. Rheumatol. 1990; 19: 11-16.

32.Rhodes J. M., Bartholomew T. C., Jewell D. P.: Inhibition of leucocyte motility by drugs used in ulcerative colitis. Gut 1981; 22: 642-647.

33.Rooney P. J., Jenkins R. T., Smith K. M., Coates G.: III Indium-labelled polymorphonuclear leucocyte scans in rheumatoid arthritis: an importance clinical cause of false positive results. Br. J. Rheumatol. 1986; 25: 167-170.

34.Samanta A., Webb C., Grindulis K. A. et al.: Sulphasalazine therapy in rheumatoid arthritis: qualitative changes in lymphocytes and correlation with clinical response. Brit. J. Rheumatol. 1992; 31: 259-263.

35.Segal A. W., Isenberg D. A., Hajirousou V., et al.: Preliminary evidence for gut involvment in the pathogenesis of rheumatoid arthritis? Br. J. Rheumatol. 1986; 25: 162-166.

36.Sheldon P., Webb C., Grindulis K. A.: Effect of sulphasalazine and its metabolities on mitogen induced transformation of lymphocytes: clues to its clinical actions? Br. J. Rheumatol. 1988; 27: 344-349.

37.Siam A. R. M., Hammonden M.: Sulfasalazine induced systemic lupus erythematosus in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1993; 20: 207.

38.Stava Z., Kobikova M.: Salazopyrin in the treatment of scleroderma. Br. J. Dermatol. 1977; 96: 541-544.

39.Symmons D. P. M., Salmon M., Farr M., Bacon P. A.: Sulfasalazine treatment and lympho-cyte function in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1988; 15: 575-579.

40.Walker E. M., Carty J. E.: Sulphasalazin-induced systemic lupus erythematosus In patients with erosive arthritis. Brit. J. Rheumatol. 1994; 33: 175-176.

41.Wijnands M. J. H., Van T'Hof M. A., Van de Putte L. B. A., Van Riel P. L. C.: Rheumatoid arthritis: a risk factor for sulphasalazine toxicity? A meta-analysis. Brit. J. Rheumatol. 1993; 32: 313-318.

42.Williams J. Hallet M.: Effect of sulphasalazine, 5-amino-salicilic acid. on toxic oxygen metabolite production by neutrophils. Gut 1989; 30: 1581.

43.Youssel P., Bertouch J. V., Jines P. D. Succesful treatment of human immunodeficiency virus-associated Reiter's syndrome with sulfasalazine. Arthritis Rheum., 1992; 35: 723-734.

ГЛАВА 10 ЦИКЛОСПОРИН А И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ С БЛИЗКИМИ МЕХАНИЗМАМИ ДЕЙСТВИЯ 10.1. Циклоспорин А

Циклоспорин — нейтральный, липофильный, циклический эндекапептид, впервые изолирован в 1970 г.

из двух штаммов грибков Tolypocladium inflatum Gams и Cylindrocarpon lucidium в процессе разработки новых противогрибковых препаратов. При изучении биологических свойств веществ, которые синтезировались этими грибками, было установлено, что некоторые из них, обозначенные как циклоспорины А, С и G, обладают не противогрибковой, а иммунологической активностью. К 1976 г. были накоплены многочисленные экспериментальные данные, свидетельствующие о выраженных специфических иммуносупрессивных эффектах циклоспорина А (ЦсА). Это позволило, начиная с 1978 г., применять его, в клинической практике сначала в трансплантологии, а затем при широком спектре заболеваний человека, развитие которых связано с нарушениями в системе иммунитета (B. D. Kahan, 1989).

В настоящее время ЦсА известен под названием "Сандиммун" (фирма "Сандоз", Швейцария).

Фармакологические свойства ЦсА (таблица 10.1)

Примечание: в связи с вариабельностью всасывания рекомендуется мониторировать концентрацию ЦсА в сыворотке (или цельной крови) с помощью радиоиммунологического метода.

Механизм действия

Биохимические механизмы действия ЦсА на клетки изучены еще не полностью и в настоящее время являются предметом интенсивного исследования (B. D. Kahan, 1989). Вначале полагали, что ЦсА проявляет свою биологическую активность за счет связывания со специфическими мембранными рецепторами, имеющими отношение к пролактиновым рецепторам. Однако в настоящее время установлено, что ЦсА благодаря своим липофильным свойствам обладает способностью к диффузии в цитоплазму через клеточную

мембрану, где связывается со специфическими белками с мол. массой 17 kD, получившими название циклофилинов (S. L. Сhriеbег, 1991; N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992). Последние проявляют активность, идентичную таковой фермента пептидил-пропил цис-транс изомеразы (ППИ) (G. Ficher и соавт., 1989). ППИ — семейство ферментов, которые также известны как ротамазы, они играют важную роль в реализации функциональной активности многих клеток. В частности, эти ферменты обладают способностью изменять конформацию пролиновых остатков, а следовательно, регулировать укладку белка в процессе белкового синтеза. Таким образом, блокированием ЦсА ППИ можно частично объяснить влияние препарата на транскрипцию генов цитокинов. Однако широкое распространение циклофилинов и ППИ не только в лимфоцитах, но и в различных клетках, не обладающих иммунной активностью, позволяет объяснить некоторые токсические эффекты препарата, но не причины специфического влияния ЦсА на синтез цитокинов. Кроме того, при изучении аналогов ЦсА было показано, что, хотя связывание с циклофилином является необходимым условием для развития иммунных эффектов, прямая корреляция между циклофилинсвязывающей активностью и иммуносупрессивным действием отсутствует. Недавно было установлено, что ЦсА влияет на функциональную активность нескольких ядерных белков (NF-AT, АР-3, NFkB), принимающих участие в регуляции транскрипции генов, в том числе гена ИЛ-2. При этом NF-AT (nuclear factor of activated T lymphocytes) локализуется преимущественно в Т-клетках, что позволяет частично объяснить причины влияния ЦсА именно на эту субпопуляцию лимфоцитов. Примечательно, что иммунные эффекты ряда недавно открытых иммуномодуляторов, структурно не связанных с ЦсА (FK-506, рапамицин), также опосредуются через взаимодействие с некоторыми ядерными белками. Некоторые из них, так называемые FKсвязывающие белки, также проявляют ротамазную активность и наряду с циклофилинами составляют семейство высокоаффинных связывающих белков, получивших название иммунофилинов, или макрофилинов (S. L. Chrieber, 1991). В настоящее время клонировано 4 циклоспоринсвязывающих белка и 4 FK-506-связывающих белка и установлено их присутствие практически во всех тканях. Имеются данные о том, что ЦсА и FK-506 связываются с каталитической субъединицей серин/треонин фосфатазы (кальцинейрин), которая функционирует как Са2+ и кальмодулинзависимый комплекс. Это подтверждает мнение о том, что в основе действия этих препаратов может лежать подавление кальцийзависимой активации и пролиферации Т- лимфоцитов. Наконец, совсем недавно появились сообщения о том, что циклофилины могут не только выступать в роли внутриклеточных иммунорегуляторных белков, но и секретироваться различными клетками, включая макрофаги, и проявлять цитокиноподобную активность. При этом оказалось, что циклофилины имеют определенное функциональное и структурное сходство с ИЛ-8 (глава 1), Специфическое связывание ЦсА с ИЛ- 8 может являться одним из возможных механизмов противовоспалительного действия этого препарата.

Основными клетками-мишенями для ЦсА являются CD4+T-(хелперы) лимфоциты, активация которых лежит в основе развития иммунного ответа. При этом высокая эффективность и низкая токсичность ЦсА определяются его способностью селективно блокировать ранние этапы кальцийзависимой Т-клеточной активации, опосредуемой ТКР-комплексом, и тем самым прерывать процесс трансдукции активационного сигнала, не влияя на более поздние этапы дифференцировки клеток. Установлено, что ЦсА селективно ингибирует экспрессию генов (с-myc, srs), принимающих участие в ранней активации Т-лимфоцитов, и транскрипцию иРНК некоторых цитокинов, в том числе ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИФ-у. Важная точка приложения ЦсА — частичное блокирование экспрессии мембранных ИЛ-2 рецепторов на Т-лимфоцитах. Все это вместе взятое приводит к замедлению пролиферации CD4+ Т-лимфоцитов, опосредуемому паракринными и аутокринными эффектами этих цитокинов. Подавление синтеза цитокинов активированными CD4+ Т- лимфоцитами в свою очередь ведет к супрессии цитокинзависимой пролиферации цитотоксических Т- лимфоцитов и оказывает опосредованное влияние на функциональную активность других клеток иммунной системы, принимающих участие в реализации ее функциональной активности: В-лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитирующих клеток и других АПК, тучных клеток, эозинофилов, ЕК-клеток (A. W. Thompson и J. I. Duncan, 1989). Более того имеются данные, свидетельствующие о способности ЦсА напрямую подавлять активацию В-лимфоцитов, ингибировать хемотаксис мононуклеарных фагоцитов, синтез ФНО-а и в меньшей степени ИЛ-1 и, наконец, подавлять экспрессию антигенов класса II ГКГ на мембранах АПК. Последнее, вероятно, в большей степени связано с влиянием ЦсА на синтез ИФ-у, ИЛ-4 и ФНО, чем с прямым действием препарата на клеточные мембраны (A. W. Thompson, 1992).

Тактика лечения

Предполагаeтся, что схема применения ЦсА, недавно разработанная для псориаза, подходит и для лечения других аутоиммунных заболеваний.

Рекомендации по лечению больных ЦсА (по G. S. Panayi и P. Tugwell, 1994):

1.Препарат не следует назначать больным с нарушенной функцией почек, тяжелой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями и злокачественными новообразованиями.

2.Перед началом лечения необходимо провести детальное клиническое и лабораторное обследование: определение уровня билирубина, печеночных ферментов, калия и магния, мочевой кислоты, липидного профиля в сыворотке, общий анализ мочи.

3.Начинать лечение следует с дозы не более Змг/кг/день, в 2 приема.

4.Затем дозу увеличивают до оптимальной по 0.5-1.0мг/кг/день в зависимости от эффективности