10.2. FK-506

FK-506 (Tacrolimus; Fujisawa Pharm.) — природный иммуносупрессивный агент, относящийся к макролидным антибиотикам, изолированный из грибка Streptomyces tsukubaensis, имеющий следующую брутто-формулу: С44Н69NО12хН2О (мол. масса 822 kD).

Механизм действия

Хотя FK-506 отличается по структуре от ЦсА и связывается с другим типом цитоплазматических лигандов (белок с мол, массой 12 kD, относящийся к семейству иммунофилинов), оба препарата проявляют сходную иммуносупрессивную активность, связанную с подавлением кальцийзависимой активации транскрипции генов цитокинов. Более того, FK-506 проявляет свою активность в значительно меньших (примерно в 10 раз) концентрациях, чем ЦсА. При введении FK-506 вместе с ЦсА наблюдается аддитивный эффект (N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992), В опытах in vitro было показано, что FK-506 подавляет секрецию или экспрессию иРНК различных цитокинов, таких, как ИЛ-2, ИЛ-4, ИФ-у Т-лимфоцитами (J. Anderson и соавт., 1992; M. J. Tocci и соавт., 1989) и ИЛ-1 макрофагами (N. Keicho и соавт., 1991), а также ИЛ-6 синовиоцитами, полученными от больных PA (E. Sugiyama и соавт. 1994). Препарат предотвращает развитие артрита, индуцированного коллагеном типа II у крыс и мышей (C. Arita и соaвт. 1990; N.Inamura и соавт., 1988), и других экспериментально индуцированных аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет, увеит и аллергический энцефалит) (Macleod А. М. и Thompson A. W., 1991).

Клиническое применение

В клинических исследованиях было показано, что благодаря способности концентрироваться в печени при ее пересадке препарат обладает более высокой терапевтической активностью и меньшей токсичностью, чем ЦсА. Отдельные клинические наблюдения свидетельствуют об эффективности FK-506 при стероидрезистентном нефротическом синдроме, связанном с очаговым гломерулосклерозом, тяжелом псориазе, увеите, болезни Бехчета, синдроме Когана, инсулинзависимом сахарном диабете.

V. Aldo и соавт. (1994) использовали FK-506 для лечения 7 больных псориатическим артритом, резистентным к МТ. В 5 случаях отмечено клиническое улучшение как кожного, так и суставного процессов. FK-506 в дозе 5-24 мг/день недавно был применен для лечения 5 больных ПМ/ДМ, резистентным к ГК и комбинированной цитотоксической терапии (C. V. Oddis и соавт., 1994). Продолжительность курса составила в среднем 12.8 мес. У всех больных достигнут хороший клинический эффект, ассоциирующийся с нормализацией уровня КФК и возможностью снизить дозу ГК в среднем с 20 до 4 мг/сут. У 3 из 4 больных с антителами к Jo-1 наблюдалось исчезновение признаков артрита.

Побочные эффекты FK-506 такие же, как и у ЦсА, однако нефротоксичность и способность вызывать гипергликемию выражена у FK-506 в меньшей степени, чем у ЦсА.

10.3. Рапамицин

Рапамицин (Sirolimus; Wyeth-Ayerst Res.) — макролид, изолированный Streptomyces hygroscopicus (S. N. Sehgal и соавт., 1975), подавляющий отторжение трансплантата. Имеет следующую брутто-формулу: C57H79NO73

Механизм действия

Рапамицин по структуре напоминает FK-506 и связывается с тем же самым внутриклеточным белком с мол. массой 12 kD, относящимся к классу иммунофилинов. Несмотря на это, препараты имеют разный механизм действия. В отличие от FK-506 рапамицин подавляет не кальций-зависимые, а посттрансляционные этапы активации Т-лимфоцитов в GI-фазе клеточного цикла (N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992) и в отличие от ЦсА и FK-506 не оказывает действия на транскрипцию и секрецию цитокинов, а подавляет зависимую от цитокинов или факторов роста активацию Т-хелперов (В. Е. Вrier и соавт., 1990; D. J. Henderson и соавт., 1991), а также рост и дифференцировку некоторых клеток. Рапамицин является антагонистом FK-506 в отношении иммуносупрессивного действия и проявляет синергическую активность с ЦсА. Имеются данные о том, что рапамицин более эффективно ингибирует пролиферацию тимоцитов и лимфоцитов, чем ЦсА, влияя на те стадии Т-клеточной активации, которые резистентны к ЦсА (B. D. Kahan и соавт., 1991). Предполагается также, что возможной точкой приложения рапамицина является ингибиция фосфорилирования тирозиновых остатков p34cdc2 киназы и p70S6 киназы в S-фазе клеточного цикла (W. G. Morice и соавт., 1993; C. J. Kuo и соавт., 1992).

Рапамицин подавляет развитие аутоиммунного процесса при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите у крыс (модель рассеянного склероза) (R. B. Martel и соавт., 1977) и у NOD-мышей (модель сахарного диабета) (W. L. Baeder и соавт., 1992). Кроме того, рапамицин значительно снижает интенсивность клинических и лабораторных проявлений у мышей MRL/MpJ/lpr/lpr (модель СКВ) (L. Warner и соавт., 1994). Имеются данные о том, что рапамицин способен подавлять развитие коллагенового артрита, усиленного введением бактериального суперантигена (J. Zimmerman и соавт., 1994). Рапамицин может модулировать Т-