почек наиболее высок у больных, длительно получающих ацетоменофен или другие НПВС, в то время как прием аспирина не ассоциируется с нарастанием частоты почечной патологии (T. V. Perneger и соавт., 1994).

Практически все НПВС, хотя и крайне редко, могут вызывать развитие гепатита (M. Rabinovitz и D. H. Van Thei, 1993). Наиболее часто это описано на фоне лечения изоксикамом, сулиндаком и пирпрофеном, реже — индометацином и кетопрофеном, и в единичных случаях — при приеме диклофенака и пироксикама (< 1/500000).

Наиболее частыми неврологическими побочными эффектами НПВС, развитие которых, как правило, связано с приемом индометацина, являются головные боли. Иногда головные боли сочетаются с другими неврологическими расстройствами, такими, как головокружение, галлюцинация, депрессия, деперсонализация, очень редко — судороги. Перечисленные неврологические симптомы обычно развиваются в течение первых дней приема НПВС и быстро исчезают после отмены препаратов. У лиц пожилого возраста на фоне лечения НПВС иногда наблюдается своеобразный симптомокомплекс, проявляющийся вначале ухудшением памяти, а впоследствии спутанностью сознания, депрессией и сонливостью. Наконец, у некоторых больных СКВ после однократного приема препаратов (наиболее часто ибупрофена, реже толметина и сулиндака) описано быстрое развитие симптомов асептического менингита. Эти проявления исчезают в течение 48 ч после отмены препаратов.

Гиперчувствительность

Часть больных (1-2%) обладают необычно высокой чувствительностью к индуцированному НПВС подавлению активности ЦОГ. Это приводит к появлению симптомов бронхиальной астмы, крапивницы или более тяжелых проявлений анафилаксии. Наиболее часто развитие гиперчувствительности наблюдается у лиц с клинической триадой, включающей вазомоторный ринит, полипоз носа и астму, и на фоне приема сильных ингибиторов ЦОГ (аспирин, индометацин).

Кожные реакции

Кожный зуд и небольшая сыпь — хорошо известные побочные эффекты НПВС, однако тяжелые кожные реакции развиваются крайне редко. Фотосенсибилизация чаще наблюдается при приеме пироксикама, а также фенилбутазона, сулиндака и меклофенамата, чем при приеме других НПВС. Имеются отдельные сообщения о развитии узловатой эритемы, гиперчувствительного васкулита, многоформной эритемы (включая синдром Стивенса—Джонсона), эксфолиативного дерматита.

Гематологические нарушения

Наиболее опасными токсическими реакциями являются гематологические, такие, как агранулоцитоз и апластическая анемия. Фенилбутазон и индометацин фактически являются единственными НПВС, на фоне лечения которыми документировано развитие этих осложнений. Необходимо иметь в виду и антитромбоцитарный эффект НПВС, наиболее выраженный у аспирина. С практической точки зрения эти данные свидетельствуют, во-первых, о необходимости более тщательного гематологического контроля при лечении фенилбутазоном и индометацином, чем при лечении другими НПВС, и во-вторых, о целесообразности использования НПВС короткого действия у больных с желудочным кровотечением в анамнезе.

Хотя все НПВС дают сходный спектр побочных эффектов, некоторые из них чаще развиваются при определенных заболеваниях. Например, имеются данные о том, что на фоне лечения напроксеном и диклофенаком изменение показателей печеночных проб чаще наблюдается у больных остеоартритом, чем больных PA, (D. E. Furst и соавт., 1993). Аспирин более гепатотоксичен при ювенильном хроническом артрите и, вероятно, СКВ, чем при других заболеваниях. Асептический менингит описан только при СКВ и близких ДБСТ, он практически никогда не развивается при РА, остеоартрите и серонегативных спондилоартритах.

Взаимодействия НПВС с другими препаратами

В процессе лечения НПВС необходимо иметь в виду их способность взаимодействовать с другими лекарственными средствами, особенно непрямыми антикоагулянтами, диуретиками, b-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), солями лития и пробенецидом (A. L. Tonkin и L. M. H. Wang, 1988), которые нередко назначают больным ревматическими заболеваниями, особенно в пожилом возрасте (таблица 2.6.).

Таблица 2.6. Наиболее важные лекарственные взаимодействия НПВС с другими препаратами (по P. J. Clements, H. E. Paulus, 1993)

Использование НПВС при СКВ

Артрит и артральгии относятся к числу частых проявлений СКВ, при умеренной выраженности которых в отсутствие других признаков активности болезни нередко используют НПВС. Однако назначать НПВС при СКВ следует с особой осторожностью из-за возможности развития необычных, тяжелых побочных эффектов, в первую очередь асептического менингита, описанного на фоне лечения ибупрофеном, толметином и сулиндаком. При СКВ НПВС чаще оказывают гепатотоксическое действие (обычно проявляющееся изолированным увеличением уровня трансаминаз), чем при других заболеваниях. Кроме того, эти препараты могут вызывать ослабление клубочковой фильтрации (особенно у больных с предсуществующим поражением почек, застойной сердечной недостаточностью и циррозом печени), снижать эффективность фуросемида и тиазидовых диуретиков, вызывать задержку жидкости, повышение АД, повреждение ЖКТ. Не следует сочетать ГК и салицилаты, поскольку это приводит к снижению уровня ГК и увеличению концентрации салицилатов в сыворотке, а следовательно уменьшает эффективность ГК и увеличивает токсичность салицилатов.

Использование аспирина при АФС

Агрегация тромбоцитов в ответ на повреждение сосудистой стенки или в связи с воздействием аФЛ на мембрану тромбоцитов является одним из возможных механизмов развития тромбозов при АФС.

У больных с акушерской патологией, связанной с АФС, монотерапия аспирином применяется редко, как правило, его назначают в сочетании с преднизолоном или гепарином. Имеются наблюдения об использовании аспирина в дозе от 80 до 1300 мг у больных с поражением ЦНС. На фоне лечения аспирином иногда удается полностью купировать преходящие нарушения зрения, избежать развития повторных инсультов.

Описана больная с АФС, проявлявшимся быстропрогрессирующей гемолитической анемией, тромбоцитопенией, тромбозом вен сетчатки, двумя эпизодами церебральных тромбозов и легочной

геморрагией, у которой высокие дозы преднизолона, плазмаферез, IVIg и ЦФ не позволяли контролировать течение болезни. Однако назначение аспирина в дозе 100 мг/сутки позволило купировать анемию и тромбоцитопении. Полагают, что эффективность аспирина именно в отношении цитопенических проявлений АФС связана с его способностью подавлять экспонирование отрицательно заряженных фосфолипидных эпитопов на мембранах клеток крови в процессе их агрегации.

По мнению Y. Shoenfeld и соавт. (1995), способность аспирина предотвращать акушерскую патологию у больных с АФС связана с тем, что препарат, подавляя синтез ПГ, вызывает гиперпродукцию ЛТ. Â свою очередь ЛТВ4 и ЛТС4 могут стимулировать синтез ИЛ-3, необходимого для нормального протекания беременности и развития плода.

Использование НПВС в период беременности и лактации

НПВС проникают через плаценту и могут вызывать развитие врожденных уродств у экспериментальных животных, однако убедительных данных, указывающих на тератогенность НПВС у человека, не получено. На основании анализа информации, полученной при обследовании более 14 000 матерей и их новорожденных установлено, что прием аспирина в 1 триместре беременности не ассоциируется с увеличением риска врожденных нарушений у новорожденных (A. Schoenfeld и соавт., 1992).

У женщин, получавших в период беременности НПВС, отмечено развитие побочных реакций, проявлявшихся в увеличении продолжительности гестации, длительности родов и повышении кровопотери, а у новорожденных иногда наблюдалась задержка роста. Такие нарушения, как церебральные геморрагии, окулоартикулярная дисплазия, преждевременное закрытие дуктус артериолус, неонатальный ацидоз отмечены лишь в единичных клинических наблюдениях, наиболее часто при использовании матерями индометацина.

Поскольку НПВС являются слабыми аминокислотами, они не присутствуют в высокой концентрации в молоке; тем не менее, их применение у кормящих матерей нежелательно. При наличии показаний рекомендуется использовать пропионовые производные (ибупрофен, флурбипрофен) или производные фенилуксусной кислоты (диклофенак), которые имеют короткую продолжительность жизни и образуют инертные метаболиты.

Список литературы К главе "Нестероидные противовоспалительные препараты"

1.Бунчук Н. В.: Нестероидные противовоспалительные средства в лечении ревматоидного артрита. Клиническая ревматология. 1994; 1; 42-43.

2.Насонова В. А., Сигидин Я. А.: Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. М. Москва. 1985.

3.Дауни У: Роль препарата мизопростол в лечении гастропатий, вызываемых нестероидными противовоспалительными препаратами. Ревматология 1992; 24: 40-43.

4.Abramson S. B., Cherksey B., Coode D., et al.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs exert different effects on neutrophil function and plasma membrane viscosity. Inflammation. 1990; 14: 11-30.

5.Altman R. D.: Neutrophil activation: an alternative to prostaglandin inhibition as the mechanism of action for NSAIDs. Semin. Arthritis Rheum., 1990; 19 (suppl. 2): 1-5.

6.Bjarnason 1., Hayllar J., Macpherson A. J., Russel A. S.: Side effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the small and large interstine in humans. Gastroenterol. 1993; 104: 1832-1847.

7.Brooks P. Ì.: Clinical management of rheumatoid arthritis. Lancet. 1993; 341: 286-290.

8.Brooks P. Ì., Day R. 0.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs differences and similarities. New Engl. J. Med. 1991; 324: 1716-1725.

9.Brune К.: Prostaglandins and the mode of action of antipiretic analgesic drugs. Amer. J. Med., 1983; 75: 19.

10.Catania A., Arnold J., Macaluso A., et al.: Inhibition of acute Inflammation in the periphery by central action of salicylates. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 8544-8547.

11.Clements P. J., Paulus Í. E., Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDS). In. Textbook of Rheumatology. Ed. W. N. Kelly, E. D. Harris, S. Ruddy, C. B. Sledge. 1993. B. Saunders Company. Philadelphia, London. Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo. V. 1. 700-730.

12.Chang D. M., Baptiste P., Schur P. Í.: The effect of antirheumatic drugs on interleukin I (IL-I) activity and IL-I and IL-I inhibitor production by human monocytes. J. Rheumatol., 1990; 17: 1148-1157.

13.Ehsanulian R. S., Page Ì. C., Tidesley G., Wood J. R.: Prevention of gastroduodenal damage induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs: controlled trial of ranitidine. Br. Med. J. 1988; 297: 1017-1021.

14.Flescher E., Fossum D., Gray P. J., et al.: Aspirin-like drugs prime human T cell: modulation of intracellular calcium concentration. J. Immunol., 1991; 146: 2553-2559.

15.Furst D. E. Are there differences among nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis. Rheum. 1994; 37: 1-9.

16.Giardello F., M., Hamilton S. R., Krush A. J., et al.: Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenoma tous polyposis. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1313-1316.

17.Gilman A. G.: G protein: transduser of receptor generation signals. Ann. Rev. Biochem., 1987; 56: 615-649.

18.Graham D. Y., Agarwal N. A., Roth S. H.: Prevention of NSAID-induced gastric ulcer with misiprostol:

multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 1988; ii: 1277-1280.

19.Hardin J. G., Longenecker G. L. Handbook of drug therapy in rheumatic disease. Pharmacology and clinical aspect. Little, Brown and Company. Boston, Toronto, London. 1992.

20.Huskisson E. C., Woolf D. L., Balme H. W., et al.: Four new antiinflammatory drugs: responses and variations. B. M. J. 1976; i: 1048-1049.

21.Ip M., Lomas A., Shaw J., et al.: Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on neutrophil chemotaxis: an in vitro and in vivo study. Br. J. Rheumatol., 1990; 29: 363-367.

22.Jeremy J. Y., Mikhalidis D. D.: NSAID efficacy and side-effects: are they wholly prostaglandin-mediated. J. Drug Rev. 1990; 3: 3-4.

23.Kaufman H. J., Taubin H. L.: NSAID activate quescent inflammatory bowel disease. Ann. Int. Med. 1987; 107: 513-516.

24.Kistis E. A., Weissman G., Abramson S. B.: The prostaglandin paradox: additive inhibition of neutrophil function by aspirin-like drugs and the prostaglandin El analog misoprostol. J. Rheumatol. 1991; 18: 14611465.

25.Корр Е., Ghosh S.: Inhibition of NF-kB by sodium salicylate and aspirin. Science. 1994; 265: 956-959.

26.Langham M. J. S., Well J., Wainwright P., et al.: Risk of bleeding peptic ulcer associated with individual nonsteroid antiinflammatory drugs. Lancet. 1994: 343: 1075-1078.

27.Lanthier P., Detry R., debongnie J. C., et al.: Solitary rectal lesions due to suppositories containing acetylsalicylic acid and paracetamol. Gastroenterol. Clin Biol. 1987; II: 250-253.

28.Lichtenstein D. R., Syngal S., Wolfe M.: Nonsteroidal antiinflamatory drugs and the gastrointestinal tract: the double-edged sword. Arthritis Rheum. 1995; 38: 5-18.

29.Logan R. F., Little J., Hawtin P. G., Hardcastle J. D.: Effect of aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs on colorectal adenomas: case-control study of subjects participating in the Nottingham fecal occult blood screening program. Br. Med. J.: 1993; 307: 285-289.

30.Meade E. A., Smith W. L, DeWitt D. L: Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs. J. Biol. Chem. 1993; 268: 6610-6614.

31.Miller R. P.: Misiprostol for the treatment of peptic ulcer and antiinflammatory drug induced gastroduodenal ulceration. New Engl. J. Med.: 1992; 327: 1575-1580.

32.Morris A. J., Madhock R., Sturrock R. D., et al.: Endoscopic diagnosis of small bowel ulceration in patients receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs. Lancet 1991; 337: 520.

33.Morris A. J., Wasson L. A., MacKenzie J. F.: Small bowel enteroscopy in undiagnosed gastrointerstinal blood loss. Gut 1992; 33: 887-889.

34.Pipkin G., Mills J. G.: Treatment of nonsteroidal antiinflammatory drug-associated and duodenal damage. Dig. Dis. 1993; II (suppl. ): 1-13.

35.Rabinovitz M., Van Theil D. H.: Hepatotoxicyty of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am. J. Med., 1992; 87: 1696-1704.

36.Riddel R. H., Tanaka M., Mazzoleni G.: Non steroidal antiinflammatory drugs as a possible cause of collagenous colitis: a case-control study. Gut 1992; 33: 683-686.

37.Robinson M. G. Jr, Griffin J. W., Bowers J., et al.: Effect of ranitidine on gastroduodenal damage induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Dig. Dis. Sci. 1989; 34: 424-428.

38.Rodriguez L. A. G., Jick H.: Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual nonsteroid antiinflammatory drugs. Lancet. 1995: 343: 769-772.

39.Rogers J., Kirby L. C., Hempelman S. R., et al.: Clinical trial of indometacin in Aizheimer's disease. Neurology 1993; 43; 1609-1611.

40.Scheiman J. M., Elta G. H.: Gastroduodenal mucosal damage with salsalate versus aspirin: results of experimental models and endoscopic studies in humans. Semin. Arthritis Rheum. 1990; 29: 121-127.

41.Seibert К., Zhang Y., Leahy K., et al.: Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase 2 in inflamation and pain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994; 91: 1203-12017.

42.Shacter E., Lopez R. L., Pati S.: Inhibition of the myeloperoxidase-H202-C1-system of neutrophils by indometacin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs. Biochem Pharma col., 1991; 41: 975-984.

43.Shoenfeld Y., Blank M., Fishman P.: Antiphospholipid syndrome: from laboratory bench to the patient's bedside. Lupus 1995; 4 (suppl. 1): S33-S36.

44.The multicenter salsalate/aspirin comparison study group: does the acetil group of aspirin contribute to the antiinflammatory efficacy of salicilic acid in the treatment of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1989; 16: 321 327.

45.Ten Wolde S., Dijkmans B. A. C., Janssen M., et al.: A double-blind placebo-controlled study of ranitidine for the prevention of reccurent peptic ulcer disease in rheumatoid arthritis patients on nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 1994; 37: S258.

46.Thun M. J., Namsoodiri M. M., Heath C. W.: Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer. N Engl. J. Med. 1991; 325: 1593-1596.

47.Tildesley G., Ehsanullah R. S. B., Wood J. R.: Ranitidine in the treatment of gastric and duodenal ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Brit. J. Rheumatol. 1993; 32: 474-478.

48.Vane J.: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drugs. Nature. 1971; 231: 232-234.

49.Walan A., Bader J. P., Classen M., et al.: Effects of omeprasol and ranitidine on ulcer healing and relapse rates in patients with benigh gastric ulcer. N. Engl. J. Med. 1989; 320: 69-75.

50.Wallace J. L., Granger D. N.: Pathogenesis of NSAID gastropathy: are neutrophils the culprits. TIPS 1992; 13: 129-130.

51.Walt D. R.: Treatment of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced gastropathy. Clin. Pharm. 1992; II: 690704.

52.Welch К. M. A.: Drug therapy of migrane. New Engl. J. Med. 1993; 329: 1476-1483.

53.Wright V.: Arthrotec: a review of a new concept in NSAID therapy. J. Orthopedic Rheumatol. 1993; 6: 129133.

54.Wu К. К., Sanduja R., Tsai A. L., et al.: Aspirin inhibits interleukin I-induced prostaglandin H synthase expression in cultured endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 2384-2387.