14.Gordon D. A.: Gold compaunds in the rheumatic disease. In: Textbook of rheumatology. Ed. Kelly

W.N., Harris E. D., Ruddy S., Sirdge C. B. W. B. Saunders Comp. Philadelphia London Toronto. 1993: 743-759.

15.Felson D. T., Anderson J. J., Meenan R. F.: The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1449.

16.Hart Ì.: Mechanisms of action of disease modifying antirheumatic drugs. J. Rheumatol. 1992 (suppl. 32); 19: 100-103.

17.Hall C. L., et al.: The natural course of gold nephropathy: long term study of 21 patients. Br. Med. J. 1987; 295: 745-748.

18.Hamilton J. A., Williams N.: In vitro inhibition of myelopoiesis by gold salts and D-peni-cillamine.

J.Rheumatol. 1985; 12: 892-896.

19.Hamilton J. A., Williams N.: Elects of auronofin and other antirheumatic drugs on human myelopoiesis. J. Rheumatol. 1987; 14: 216-220.

20.Hamilton J. A.: Rheumatoid arthritis: opposite actions of haemopoietic growth factors and slowacting anti-rheumatic drugs. Lancet 1993; 342: 536-539.

21.Healey L. A., Blackes M. B.: Nitritoid reactions and angiotensin-converting-enzyme inhibitors. J. Rheumatol. 1989; 321: 763.

22.Heath M. J.: Measurement of "free" gold in patients receiving disodium aurothiomalate and the association of high free to total gold levels with toxicity. Ann. Rheum. Dis. 1988; 47: 18

23.Klinkhof A. V., Teufel A.: Reinstitution of intramuscular gold after gold induced proteinuria. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-255.

24.Kawakami A., Eguchi K., Migita H., et al.: Inhibitory effects of gold sodium thiomalate on the prolipheration and interferon-gamma induced HLA-DR expression in human endothelial cells. J. Rheumatol. 1990: 17: 430-435.

25.Lazarevic M. B., Van K., Swedler W. I., et al.: Effect of gold compounds on the activity of adenylyl cyclase In human lymphocyte membrane. Arthritis Rheum. 1992; 35: 857-864.

26.Lihtinin K., Isomaki H.: Intramuscular gold therapy is associated with long term survival in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1991; 18: 524-529.

27.Lipsky P. E., Ziff Ì.: Inhibition of antigen-and mitogen-induced human lymphocyte prolipheration by gold compaunds. J. Clin. Invest. 1977; 59: 455-466.

28.Matsubara Т., Ziff Ì.: Inhibition of human endothelial cell proliferation by gold compaunds. J. Clin. Invest. 1987; 79: 1440-1446.

29.Munthe E., Jellum E.: Is gold nessesarry in so called chrysotherapy? J. Rheumatol. 1983 (suppl.); 51: 46-51.

30.Newman P. M., To S. S. T., Robinson B. G., et al.: Effect of gold sodium thiomalate and its thiomalate component on the in vitro expression of endothelial cell adhesion molecules. J. Clin. Invest. 1994; 94: 1864-1871.

31.Palit J., Hill J., Capell H. A., et al.: A multi-centre double-blind comparison of auranofine, intramuscular gold thiomalate and placebo in patients with psoriatic arthritis. Br. J.Rheumatol. 1990;

29:280.

32.Saura R., Matsubara Т., Mizuno K.: Inhibition of neovascularisation in vivo by gold compounds. Rheumatol. Int. 1994; 14: 1-7.

33.Scosey J. L. Gold compaunds. In: Arthritis and allied conditions. A Textbook of rheumatology. Ed.

D.J. McCarty. Lea/Febiger. Philadelphia, London. 1989, p. 544-555.

34.Scheinberg M. A., Santos L. M., Finkelstein A. E.: The effect of auranofin and sodium aurothiomalate on peripheral blood monocytes. J. Rheumatol. 1982; 9: 366-369.

35.Shingu S., Fujikawa Y., Wada Т., et al.: Increased IL-I receptor antagonist (IL-1ra) production and decreased IL-I beta/IL-1ra ratio in mononuclear cells from rheumatoid arthritis patients. Brit. J. Rheumatol. 1995; 34: 24-30.

36.Tishler Ì., Golbrut B., Shoenfeld Y., Yaron M.: Anti-Ro (SSA) antibodies in patients with rheumatoid arthritis- a possible marker for gold induced side effects. J. Rheumatol. 1994; 21: 10401042.

37.Van A., Davis P.: Gold induced marrow supression: a review of 10 cases. J. Rheumatol. 1990; 17: 47-51

ГЛАВА 5 D-ПЕНИЦИЛЛАМИН И ДРУГИЕ ТИОЛСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА С БЛИЗКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 5.1. D-ПЕНИЦИЛЛАМИН

Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая

связано с тем, что пища существенно снижает абсорбцию и биодоступность препарата (D. Perett, 1981). D-пеницилламин назначают после еды только в том случае, если прием до еды вызывает развитие желудочно-кишечных симптомов. Через 8 нед. дозу препарата увеличивают на 125-250 мг/день. Полагают, что 8 нед. — оптимальное время для оценки клинической эффективности лечения D- пеницилламином. Увеличение дозы не на 250 мг/день, а на 125 мг/день особенно показано при появлении тошноты, рвоты, потере аппетита и других признаков токсичности. В том случае, если дневная доза D- пеницилламина достигает 1 г/день, ее делят на 2 приема. Следует стремиться использовать не фиксированную дозу препарата, а подбирать оптимальную — в зависимости от клинической эффективности. Показано назначение витамина В6 (50-100 мг/день) и поливитаминных добавок, особенно при нарушении питания больных. Хотя клинические признаки дефицита витамина Â6 развиваются крайне редко, описаны больные с периферической нейропатией, купировавшейся только введением витамина Â6 (K. D. Pool и соавт., 1981).

Недавно появилось сообщение о том, что при РА, интермиттирующий прием D-пеницилламина (3 раза в неделю через день) позволяет существенно снизить частоту побочных реакций при сохранении клинической эффективности (M. Hakoda и соавт., 1994).

РА

D-пеницилламин относится к числу наиболее эффективных и токсичных препаратов, использующихся для лечения РА. В серии контролируемых исследований установлено, что при РА D- пеницилламин по эффективности не уступает солям золота и азатиоприну (Multicenter trial group, 1973; D. T. Felson и соавт., 1990).

Оптимальная терапевтическая доза D-пеницилламина варьирует в очень широких пределах. Хотя небольшие дозы D-пеницилламина (в пределах 500 мг/день) значительно лучше переносятся и во многих случаях позволяют эффективно контролировать активность заболевания, некоторые исследователи полагают, что истинная модификация течения РА, судя по замедлению рентгенологического прогрессирования, достигается только при приеме препарата в дозе 1 г/день и более. Тем не менее в настоящее время в клинической практике используется лечение низкими дозами препарата.

При лечении D-пеницилламином требуется не менее 16 нед. от начала лечения для первичной оценки эффективности терапии. В этот период, который нередко удлиняется до 1-2 лет, больные должны продолжать прием "симптоматических" препаратов. Положительная динамика лабораторных показателей наблюдается не ранее чем через 6-9 мес. от начала терапии. Рентгенологическое улучшение, проявляющееся уменьшением числа эрозий в суставах, становится заметным не ранее чем через 2 года и более (I. A. Jaffe, 1989). Нередко в процессе лечения наблюдается обострение, иногда заканчивающееся спонтанной ремиссией, в других случаях требуется увеличение дозы препарата или перевод больного на двукратный прием дневной дозы. Обычно в процессе лечения частота обострений снижается и клиническое улучшение становится более стойким. Иногда обострение артрита является проявлением индуцированного D-пеницилламином волчаночноподобного синдрома, для купирования которого необходима отмена препарата. Данные об оптимальной продолжительности лечения противоречивы. По данным M. Ahern и соавт. (1984), прекращение лечения в 80% случаев приводит к обострению РА.

ССД

Возможность использования D-пеницилламина при ССД определяется следующими факторами:

1.способностью препарата блокировать альдегидные группы, участвующие во внутримолекулярном и межмолекулярном перекрестном связывании зрелого коллагена, что приводит к увеличению количества растворимых форм и ускоряет обмен коллагена (M. E. Nimmi, 1979);

2.иммуносупрессивной активностью;

3.подавлением образования кислородных радикалов.

D-пеницилламин — препарат, наиболее широко использующийся для лечения ССД (M. I. V. Jayson и соавт., 1977; М. М. Иванова и соавт., 1977). D-пеницилламин существенно уменьшает плотность кожи, развитие суставных контрактур, увеличивает выживаемость, снижает частоту поражения почек (V. D. Steen и соавт., 1982) и подавляет прогрессирование интерстициального легочного фиброза (T. A. Medsger, 1987; V. D. Steen и соавт., 1985; L. S. DeClerck и соавт., 1987). Однако около 25% больных ССД вынуждены прервать лечение из-за развития побочных реакций (V. D. Steen и соавт., 1987). Частоту побочных реакций можно снизить при очень медленном увеличении дозы препарата. Начинать лечение следует с дозы 250 мг/день, постепенно (в течение нескольких месяцев) увеличивая ее до 750-1000 мг/день.

Лекарственные взаимодействия

Поскольку D-пеницилламин обладает очень высокой способностью реагировать с различными