- •СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
- •ПРЕДИСЛОВИЕ
- •ВВЕДЕНИЕ
- •СОВРЕМЕННЫЕ КЛАССИФИКАЦИИ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •Список литературы к введению "Современные классификации противоревматических препаратов"
- •ГЛАВА 1 ИММУНИТЕТ И ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
- •1.1. Иммунный ответ
- •1.2. Иммуногенетическая предрасположенность
- •1.3. Воспаление
- •1.4. Нейтрофилы
- •1.5. Макрофаги
- •1.6. Тромбоциты
- •1.7. Эндотелиальные клетки
- •1.8. Клеточные молекулы адгезии
- •1.9. Взаимодействие ЭК и лейкоцитов
- •1.10. Цитокины и факторы роста
- •1.10.2. Иммунорегуляторные цитокины
- •1.10.3. Пpовоспалительные цитокины
- •1.10.4. Факторы роста и дифференцировки
- •1.10.5. Регуляция цитокиновой сети
- •1.11. Система комплемента
- •1.12. ПГ, Л Т и другие медиаторы воспаления
- •1.14. Активированные формы кислорода
- •1.15. Протеиназы и их ингибиторы
- •1.16. Вазоактивные амины, окись азота и эндотелины
- •Список литературы к главе "Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях"
- •ГЛАВА 2 НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
- •Таблица 2.1. Классификация НПВС (по P. I. Clements и H. E. Paulus. 1994)
- •Механизм действия
- •Возможные точки приложения фармакологической активности НПВС (no P. M. Brooks, 1993).
- •Клиническое применение
- •Таблица 2.2. Рекомендуемые дозы НПВС при ревматических заболеваниях.
- •Таблица 2.3. Средний период полужизни различных НПВС (P. M. Brooks, 1993)
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Гиперчувствительность
- •Кожные реакции
- •Гематологические нарушения
- •Взаимодействия НПВС с другими препаратами
- •Использование НПВС при СКВ
- •Использование аспирина при АФС
- •Использование НПВС в период беременности и лактации
- •Список литературы К главе "Нестероидные противовоспалительные препараты"
- •ГЛАВА 3 ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
- •Заболевания, для лечения которых используются ГК
- •Общая характеристика ГК
- •Фармакодинамика
- •Таблица 3.1. Характеристика глюкокортикоидных препаратов
- •Механизм действия
- •Механизмы резистентности к ГК
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЦНС
- •Поражение глаз
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Синдром отмены ГК и мышвчно-скелетные нарушения
- •Поражение кожи
- •Локализованная липогипертрофия
- •Метаболические и эндокринные эффекты
- •Иммуносупрессия
- •Применение ГК при некоторых заболеваниях
- •Альтернирующая терапия ГК
- •Пульс-терапия
- •Тактика снижения дозы и отмены ГК
- •ДЕФЛАЗАКОРТ (Deflazacort)
- •Список литературы к главе "Глюкокортикоиды".
- •ГЛАВА 4 ПРЕПАРАТЫ ЗОЛОТА
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Побочные эффекты (таблица 4.2.)
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение ЦHC
- •Поражение глаз
- •Постинъекционные реакции
- •Рекомендации по наблюдению за больными в процессе лечения препаратами золота:
- •Лечение токсических осложнений кризотерапии
- •Список литературы К главе "Препараты золота"
- •ГЛАВА 5 D-ПЕНИЦИЛЛАМИН И ДРУГИЕ ТИОЛСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА С БЛИЗКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 5.1. D-ПЕНИЦИЛЛАМИН
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Лекарственные взаимодействия
- •Побочные эффекты (таблица 5.1)
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Поражение почек
- •Поражение легких
- •Поражение нервной системы
- •Аутоиммунные нарушения
- •5.2. БУЦИЛЛАМИН (Bucillamine)
- •5.3. ПИРИТИНОЛ (Pyritinol)
- •5.4. ТИОПРОНИН (Thiopronin, alpha-mercaptopropionylglycine)
- •5.5. КАПТОПРИЛ
- •К главе "D-пеницилламин и тиолсодержащие вещества с близкой фармакологической активностью"
- •ГЛАВА 6 МЕТОТРЕКСАТ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия Возможные механизмы действия метотрексата при ревматических заболеваниях:
- •Клиническое применение
- •Ювенильный артрит
- •Гранулематоз Вегенера (ГВ)
- •Болезнь Такаясу
- •Гигантоклеточный артериит
- •Синдром Когана
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение кожи и слизистых оболочек
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение печени
- •Инфекционные осложнения
- •Другие осложнения
- •10-ДИАЗАМИНОПТЕРИН (10-DEAZAAMINOPTERIN)
- •Список литературы К главе "Метотрексат"
- •ГЛАВА 7 АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ (АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ) ПРЕПАРАТЫ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Таблица 7.1. Иммунные эффекты антималярийных препаратов
- •Антиагрегационное действие
- •Анальгетическая активность
- •Лекарственная резистентность
- •Липидный обмен
- •Клиническое применение
- •Дискоидная волчанка и СКВ
- •Побочные эффекты
- •Желудочно-кишечные осложнения
- •Поражение кожи
- •Неврологические нарушения
- •Офтальмологические осложнения
- •Список литературы к главе "Антималярийные препараты"
- •ГЛАВА 8 ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
- •8.1. Алкилирующие агенты
- •8.1.1. Циклофосфамид
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Поражение мочевого пузыря
- •Гематологические нарушения и инфекционные осложнения
- •Злокачественные новообразования
- •Желудочно-кишечные расстройства.
- •Другие осложнения
- •8.1.2 Хлорамбуцил (ХБ)
- •8.2. Азатиоприн
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •8.3. Цитозин-арабинозид
- •Список литературы к главе "Цитотоксические препараты"
- •ГЛАВА 9 СУЛЬФАСАЛАЗИН
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Анкилозирующий спондилоартрит
- •Побочные эффекты (таблица 9.3.).
- •Список литературы к главе "Сульфасалазин"
- •ГЛАВА 10 ЦИКЛОСПОРИН А И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ С БЛИЗКИМИ МЕХАНИЗМАМИ ДЕЙСТВИЯ 10.1. Циклоспорин А
- •Фармакологические свойства ЦсА (таблица 10.1)
- •Механизм действия
- •Тактика лечения
- •Клиническое применение
- •Болезнь Бехчета
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Артериальная гипертензия
- •Злокачественные новообразования
- •Другие побочные реакции
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •10.3. Рапамицин
- •Механизм действия
- •Список литературы к главе "Циклоспорин А, FК-506, рапамицин"
- •ГЛАВА 11 ТЕНИДАП
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы К главе "Тенидап"
- •ГЛАВА 12 ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН
- •Механизмы действия (таблица 12.1)
- •Клиническая эффективность и схема лечения
- •Cистемные васкулиты
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы к главе "Внутривенный иммуноглобулин"
- •ГЛАВА 13 МЕТОДЫ АФЕРЕЗА, ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ, ДРЕНАЖ ГРУДНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО ПРОТОКА, ОБЩЕЕ ОБЛУЧЕНИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
- •13.1. Методы афереза
- •Таблица 13.1. Использование плазмафереза при заболеваниях человека
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Пульс-синхронизация
- •Селективный аферез
- •13.2. Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ)
- •Механизм действия
- •Схема лечения
- •Клинические испытания
- •Псориатический артрит
- •ССД и ювенильный ДМ
- •13.3. Дренаж грудного лимфатического протока (ДГЛП)
- •Клиническое применение
- •13.4. Общее рентгеновское облучение
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты (таблица 13.2.)
- •Список литературы К главе "Методы афереза, экстракорпоральная фотохимиотерапия, дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение"
- •ГЛАВА 14 МЕТОДЫ ИММУНОТЕРАПИИ
- •14.1. Моноклональные антитела
- •14.1.1. Антитела к CD4
- •Клиническая эффективность
- •Побочные эффекты
- •14.1.2. Антитела к CDw52 (САМРАТН-1Н; Burroughs Wellcome. Великобритания)
- •14.1.3. Антитела к СD5-иммуноконъюгат (СD5 Плюс) (ХОМА Corporation, США)
- •14.1.4. Антитела к ФНО-а
- •Химерные моноклональные антитела (сА2; Centocor, США)
- •Гуманизированные моноклональные антитела (CDP571 lgG4; Celltech, Великобритания)
- •14.1.5. Антитела к CD54 (IСАМ-1 (BIRRR1. Boehringer Ingelheim, Германия)
- •14.2. Цитокиновые рецепторы и антагонисты цитокиновых рецепторов
- •14.2.1. Рецептор ФНО (ФНО: Fс) (Immunex, США)
- •14.2.2. DAB486 ИЛ-2 (Seragen, США)
- •14.2.3. Растворимые ИЛ-2Р (ANAKIRA; Synergen, США)
- •14.2.4. Антагонист ИЛ-1P (Synergen, США: Immunex Res., США)
- •14.3. Вакцинация пептидом ТКР Vb 17 (Immune Response Corporation, США)
- •14.4. Препараты ИФ
- •Механизм действия:
- •Список литературы к главе "Иммунотерапия в ревматологии"
- •ГЛАВА 15 ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
- •15.1. Левамизол и другие производные имидазола
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Сенсорно-неврологические нарушения
- •Поражение ЖКТ
- •Идиосинкразические реакции
- •Тактика лечения
- •15.2. Колхицин
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение (таблица 15.1.)
- •Подагра
- •Псориатический артрит (ПА)
- •Пирофосфатная артропатия
- •Саркоидоз
- •Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь)
- •Болезнь Бехчета
- •Амилоидоз
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •15.3. Гормоны тимуса
- •15.4. Антибактериальные препараты
- •15.4.1. Тетрациклиновые препараты
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.4.2. Рифадин
- •15.4.3. Сульфаметоксазол/триметоприм
- •15.5. Лобензарит
- •Механизм действия
- •15.6. Бромокриптин
- •Обоснование к применению
- •15.7. Микофенолат мофетил (Mycophenolat mofetil, RS-61443-000)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.8. Гидрохлорид амиприлозы (Amiprilose hydrochloride)
- •15.9. Субриум (SubreumR) (ОМ8980)
- •Механизм действия
- •15.11. Талидомид
- •Иммунные эффекты
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •15.12. Тепоксалин (Tepoxalin)
- •Механизм действия
- •15.13. Линомид (Linomide)
- •15.14. Таксоиды
- •Механизм действия
- •15.15. Ультрафиолетовая фототерапия
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.16. Мерказолил (Methimazole)
- •15.17. Витамин E
- •15.18. Витамин D
- •15.19. Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ)
- •15.20. Пентоксифиллин
- •15.21. Кетотифен
- •15.22. Лефлуномид (Leflunomid)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Список литературы к главе "Другие препараты и методы лечения"
- •ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
- •Список литературы к заключению "Перспективы фармакотерапии ревматических заболеваний"
- •ПРИЛОЖЕНИЕ. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
N. Cronstein и соавт., 1992).
Общими эффектами ГК-терапии являются подавление активности нейтрофилов и моноцитов, способность вызывать лимфопению и депрессия клеточных иммунологических реакций. (D. T. Boumpas и соавт., 1991; C. Christiansen и S. M. Krane, 1993). При этом В-лимфоциты более устойчивы к цитопеническому воздействию ГК, чем Т-лимфоциты, среди которых СD4+Т-лимфоциты (Т-хелперы) чувствительны к ГК в большей степени, чем СD8+Т-лимфоциты (Т-супрессоры). ГК-индуцированная лимфопения обычно носит транзиторный характер и в большей степени связана с перераспределением циркулирующих лимфоцитов в костный мозг, чем с лизисом клеток. Однако имеются данные о том, что ГК могут существенно усиливать лимфолитическое действие цитотоксических препаратов. Это объясняет причины депрессии клеточного иммунитета на фоне лечения ГК. Кроме того, в недавних исследованиях были расшифрованы дополнительные механизмы ГК-индуцированной иммуносупрессии, связанные с усилением процессов апоптоза (программированная клеточная гибель) Т- и В-лимфоцитов (B. A. Garry и соавт., 1993; M. A. Nieto и соавт., 1992), подавлением Т-клеточной активации за счет прерывания проведения активационного сигнала, опосредованного ИЛ-2Р (F. Paliogianni и соавт., 1993) и В-клеточной дифференцировки (D. Emilie и соавт., 1988). В то же время у больных с общим вариабельным иммунодефицитом ГК обладают способностью подавлять супрессорную активность лимфоцитов и тем самым вызывать восстановление гуморального иммунитета.
Другая важная сторона активности ГК — модуляция экспрессии и функциональной активности Fc- и С3-рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикулоэндотелиальной системы (P. G. Comber и соавт., 1989; L. Y. Pan и соавт., 1990). Примечательно, что в присутствии ИФ-у, ГК не подавляют, а усиливают экспрессию и функциональную активность Fc-рецепторов in vitro и in vivo (K. C. Petroni и соавт., 1988). Имеются данные об увеличении функциональной активности Fc-рецепторов у больных волчаночным нефритом на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном (J. E. Salmon и соавт., 1989).
Механизмы резистентности к ГК
Резистентность к ГК наиболее часто встречается при бронхиальной астме, реже — при Других воспалительных заболеваниях. Этот тип резистентности по своей природе отличается от редкой семейной формы резистентности к ГК, которая характеризуется увеличением концентрации кортизола и АКТГ и обусловлена дефектом связывания ГК с рецептором.
Развитие резистентности к ГК при воспалительных заболеваниях невозможно объяснить только фармакокинетическими особенностями ГК, например нарушением их абсорбции или быстрой элиминацией. У стероидрезистентных больных наблюдается ослабление ответа моноцитов и Т- лимфоцитов на ГК, что свидетельствует о клеточной природе этого дефекта. У некоторых больных ревматическими заболеваниями с резистентностью к ГК наблюдается синтез антител к липокортину-1 (N. J. Goulding и соавт., 1990), однако эти антитела отсутствуют у стероидрезистентных больных с бронхиальной астмой. Кроме того, при РА наблюдается ослабление индуцированной ГК продукции липокортина-1 (E. F. Morand и соавт., 1994). Имеются данные о снижении экспрессии ГК-рецепторов на лимфоцитах больных PA (R. Schalaghecke и соавт., 1992), однако это не коррелирует с развитием резистентности к ГК (R. Schlaghecke и соавт., 1994).
У резистентных к стероидам больных описано ослабление связывания ГК рецепторов с GRE, а также нарушение способности АБ-1 ингибировать активацию GRE. Предполагают, что это частично объясняет причины селективной резистентности к противовоспалительному действию ГК при сохранности метаболической и гомеостатических эффектов препаратов. Имеются данные о связи стероидрезистентности с дефектом в t1 домене ГК-рецепторов, который принимает участие во взаимодействии с фактором транскрипции.
Клиническое применение
Несмотря на то, что ГК используются при ревматических заболеваниях очень давно, по-прежнему остается немало вопросов, касающихся наиболее адекватных доз и лекарственных форм препаратов, путей введения, длительности терапии, путей предотвращения побочных эффектов. При ревматических заболеваниях широко применяются все основные варианты ГК-терапии:
1.Локальное введение ГК (внутрисуставное и др.).
2.Местное применение ГК (мази, капли, аэрозоль).
3.Системное применение ГК:
•ежедневный прием ГК в низких дозах,
•ежедневный прием ГК в высоких дозах,
•альтернирующий режим приема ГК,
•пульс-терапия ГК,
•"мини-пульс" терапия ГК.
•сочетанное применение ГК с другими противоревматическими препаратами (в первую очередь цитотоксиками).
Основные показания к системному применению ГК и ориентировочные дозы препаратов суммированы в таблице 3.3.
Таблица 3.3. Основные показания к системному назначению ГК при ревматических заболеваниях.
Заболевания |
Показания |
Обычная |
|
|
начальная |
|
|
доза |
|
|
преднизолона |
|
|
(мг/день) |
РА |
Высокая воспалительная активность, не контролирующаяся НПВС; |
< 15 |
|
некоторые формы РА в пожилом возрасте; компонент "bridge"-тepaпии |
|
|
Некротизирующий васкулит |
60 |
|
Плеврит/перикардит |
15-60 |
СКВ/смешанное |
Артрит или умеренные системные проявления |
<15 |
заболевание |
|
|
соединительной |
|
|
ткани |
Нефрит |
60 |
|
||
|
Люпус-ЦНС |
60 |
|
Цитопении |
30-60 |
|
Плеврит/перикардит |
15-60 |
|
Миокардит |
60 |
|
Системный васкулит |
60 |
ПМ/ДМ |
|
60 |
Синдром Шегрена |
Системный васкулит |
15-60 |
Системные |
Гигантоклеточный артериит |
60 |
васкулиты |
Узелковый периартериит |
60 |
|
||
|
Гранулематоз Вегенера |
60 |
|
Кожный гиперчувствительный васкулит |
15-30 |
Ревматическая |
Достоверный диагноз или для подтверждения диагноза |
15 |
полимиалгия |
|
|
ССД |
Миозит, плеврит, перикардит, артрит |
30-60 |
Острый |
При наличии противопоказаний к НПВС и колхицину |
30 |
микрокристалличес |
|
|
кий артрит |
|
|
Рефлекторная |
? |
60 |
симпатическая |
|
|
дистрофия |
|
|
Побочные эффекты |
|
15-60 |
базисной терапии |
|
|
— соли золота, д- пеницилламии и дp.
В то же время существует целый ряд ревматических заболеваний или синдромов, при которых системное применение ГК нецелесообразно из-за низкой эффективности или возможности развития тяжелых осложнений. К ним относятся остеоартроз, дегенеративные поражения позвоночника, фибромиалгия, остеонекроз, спондилоартропатии, инфекционные артриты, а также феномен Рейно и склеродермический фиброз.
При назначении ГК при любом ревматическом заболевании необходимо иметь в виду существование ряда общих принципов фармакотерапии этими препаратами, знание которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения (T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989) Лечение ГК необходимо проводить только по строгим показаниям. При этом не только врач, но и больной должен быть детально информирован о всех достоинствах и недостатках ГК-терапии. В процессе лечения врач должен стремиться использовать ГК короткого действия, в оптимальной дозе и по возможности не назначать эти препараты на срок, более длительный, чем это необходимо для контролирования активности болезни. Однако при наличии явных показаний, ГК следует назначать как можно раньше, не пытаясь использовать вначале более "мягкие" методы лечения. В случае необходимости длительного применения ГК следует стремиться как можно быстрее перейти на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГК-терапии. Подбор начальной дозы ГК,