3.8.14.2. Генетика ишемической болезни сердца (ибс) [847; 827; 570]

Частота ишемической болезни сердца весьма варьирует в разных частях света. Самая высокая частота этого признака характерна для «западных» стран [580]. В экономически слаборазвитых популяциях частота этого заболевания очень низкая. В США на протяжении многих лет смертность от ИБС увеличивалась, однако в последние 15 лет – существенно снизилась. Это свидетельствует о сильном влиянии средовых факторов [763]. Важную роль среды обнаруживает также возрастающий уровень ИБС среди мигрантов из стран с низкой частотой (например, из Японии) при их переезде в регионы с высокой частотой (например, в США) [730].

Генетически ориентированные исследования атеросклероза имеют своей целью: а) выявить генетические различия между индивидами, предрасположенными к атеросклерозу; б) отделить генетические детерминанты от средовых и в) идентифицировать группы с высоким риском развития атеросклероза для проведения в них профилактических мероприятий. С развитием исследований, использующих соответствующие генетические и другие «маркеры», оказалось возможным идентифицировать все большее число лиц, генетическая конституция которых делает их более восприимчивыми к определенным средовым факторам (включая диету), способствующим развитию коронарного атеросклероза. Данные близнецовых исследований показали, что конкордантность по ИБС значительно выше среди МЗ близнецов, чем среди ДЗ [2297]. Однако такие исследования сталкиваются с недостаточной надежностью клинического диагноза заболевания. Идеальное близнецовое исследование ИБС должно быть основано на данных ангиографии (или какой-то неинвазивной методики контрастирования коронарных сосудов), более надежно оценивающей степень развития коронарного атеросклероза.

Относительно данных о семейном накоплении при коронарном атеросклерозе практически нет разных мнений. Частота ИБС примерно в 2-6 раз выше в семьях больных по сравнению с контрольными семьями (литературу по этому вопросу можно найти в [570; 650; 701; 858; 902]). Заслуживают внимания следующие факты, касающиеся характера семейного накопления повторных случаев ИБС.

1. Семейное накопление выражено сильнее в семьях более молодых пробандов с ИБС, т. е. при ранней ишемической болезни сердца.

2. Хотя у женщин частота ИБС ниже, чем у мужчин, для пораженных женщин характерно более выраженное семейное накопление, чем для мужчин, т. е. реже поражаемый пол имеет больший генетический «груз» (разд. 3.6.2).

3. Как свидетельствуют последние работы, семейный анамнез ранней ИБС (с началом до 55 лет) оказывается наиболее важным фактором риска для ИБС, т. е. более значимым, чем все другие факторы риска (см. ниже [830]).

4. Гиперлипидемия, гипертония и диабет, сами в большой степени наследственно обусловленные, также являются факторами

3. Формальная генетика человека 301

риска для ИБС. Однако данные многих разных исследований свидетельствуют о том, что в целом семейное накопление при ИБС нельзя объяснить только этими тремя хорошо известными генетическими факторами риска [650, 830, 909]. Имеются дополнительные семейные факторы, которые вносят свой вклад в семейное накопление.

5. Семейное накопление признака не обязательно подразумевает его генетическую детерминацию. Обычно члены одной семьи живут в сходной среде, которая может содержать агенты, провоцирующие проявление ИБС у восприимчивых и предрасположенных членов семьи. Представляет интерес, что в отношении факторов риска для ИБС доказана ассортативность браков: в семьях супругов обнаруживается та же частота случаев ИБС, что и в семьях пробандов; супруги пробандов также страдают ИБС чаще, чем случайные индивиды в контрольной популяции [908]. Ассортативность брака проявляется в предпочтительной принадлежности обоих супругов к одному социальному слою, в одинаковости стиля жизни, традиций питания, курения и т.д. Следовательно, весьма вероятно, что существенная часть семейного накопления опосредована общесемейными средовыми факторами. Кроме того, могут иметь место сложные генотип-средовые взаимодействия.

6. Независимо от конкретной природы различных факторов риска – генетических или средовых, вовлеченных в подверженность при ИБС, семейный анамнез ранних форм ИБС позволяет идентифицировать индивидов и семьи с высоким риском с целью проведения мероприятий по предупреждению ишемической болезни сердца.

Факторы риска. Для идентификации ряда факторов риска коронарного (и цереброваскулярного) атеросклероза было проведено обширное эпидемиологическое исследование. Особенно важными факторами риска являются возраст, мужской пол, гипертония, гиперхолестеринемия, низкие уровни липопротеинов высокой плотности (HDL-high density lipoprotein) и диабет [903].

Другими факторами риска, вовлеченными в общую систему подверженности ИБС, являются гипертриглицеридемия, высокие уровни аполипопротеина В, низкие уровни аполипопротеина А-1, малоподвижный образ жизни, ожирение и определенные личностные особенности. Предполагают, что некоторые врожденные особенности строения сосудов и эластичных мышечных клеток в сосудистой стенке вносят свой вклад в подверженность ИБС [903].

Эти данные указывают на мультифакториальный характер этиологии ишемической болезни сердца. Изучая характер и степень генетической детерминации тех или иных факторов риска, среди них можно выявить собственно генетические факторы заболевания.

Гиперлипидемии (см. табл. 3.37). Современные данные говорят о том, что гиперхолестеринемия и низкий уровень липопротеинов высокой плотности (HDL) представляют собой очень важные факторы риска [723]. Гипертриглицеридемию обычно не рассматривают как независимый фактор [718]. Среди наследственных гиперлипидемий следует дифференцировать несколько форм.

Семейная гиперхолестеринемия [671, 685, 875]. Наиболее хорошо изученным заболеванием является аутосомно-доминантная семейная гиперхолестеринемия (разд. 4.6) с частотой гетерозигот (в США) примерно 1/500 (см. разд. 5.2.1.5). Для гетерозигот характерно повышение уровня как общего холестерина, так и холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL low density lipoprotein). Среди пораженных мужчин 50% проявляют ИБС в возрасте до 50 лет. Клинические симптомы ИБС у женщин обнаруживаются на 10-15 лет позже. Другие факторы риска, такие, как гипертония, курение, низкий уровень HDL, взаимодействуют с геном семейной гиперхолестеринемии и провоцируют более раннее проявление симптомов атеросклеротического процесса. Гомозиготы встречаются крайне редко. В этом случае ИБС можно обнаружить уже до 20 или 30 лет жизни. Семейная гиперхолестеринемия распрост-

302 3. Формальная генетика человека

Таблица 3.37. Широко распространенные гиперлипидемии, ассоциирующиеся с ишемической болезнью сердца
Название	Частота	Физиологическое нарушение	Дефект	Генетика	Частота инфарктов миокарда
					прожившие менее 60 лет	средний возраст 1)
Семейная гиперхолестеринемия	1/500	Сниженное расщепление LDL	Аномальный рецептор LDL	Аутосомнодоминантный	3-6%	46 лет
Полигенная гиперхолестеринемия	5%			«Полигенный»	Возрастает	58 лет
Семейная комбинированная гиперлипидемия	0,3-1%	Повышенный синтез аро В		Аутосомнодоминантный	11 -20%	52 года
Семейная гипертриглицеридемия	1%	Повышенный синтез VLDL		Аутосомнодоминантный	4-5%	57 лет
Гиперлипидемия (болезнь потери ремнантов)	1/10000	Сниженный катаболизм ремнантов	Аномальное связывание и дополнительные факторы	Гомозиготы по Аро Е2	1-2%	50-60 лет
LDL-липопротеины низкой плотности, VLDL-липопротеины очень низкой плотности. 1) средний возраст больных мужского пола с инфарктом миокарда.

ранена во многих странах и популяциях. Лабораторная диагностика заболевания трудна, поскольку общедоступный тест для постановки окончательного диагноза пока отсутствует. Специальные тесты на состояние функции рецепторов могут быть выполнены лишь на базе исследовательской лаборатории (разд. 5.2.1.5).

Семейную гиперхолестеринемию следует отличать на основе клинических, лабораторных и генетических критериев от различных других гиперхолестеринемий, связанных с иными приобретенными или генетическими нарушениями. Примерно 1 из 25 индивидов с высоким уровнем холестерина - носитель гена семейной гиперхолестеринемии. При этом около 3-8% больных мужчин в возрасте 60 лет и моложе с инфарктом миокарда являются гетерозиготами по гену семейной гиперхолестеринемии (табл. 3.37). При снижении возраста, в котором происходит первый инфаркт миокарда, частота гетерозигот в такой группе больных мужчин увеличивается.

Изоаллели для LDL рецепторов? Изучение семейной гиперхолестеринемии имеет прикладное значение с точки зрения контроля за уровнем холестерина. Весьма вероятно, что существуют аллели, каждый из которых определяет тот или иной тип LDL-рецепторов с разным аффинитетом к LDL [771; 933]. Вследствие этого носители аллелей с низкой способностью к LDLсвязыванию будут иметь более высокий уровень LDL-холестерина, чем носители рецепторов, которые связывают больше LDL-холестерина. Предполагается, что содержание LDL-холестерина у жителей западных стран превышает уровень насыщения, присущий рецепторам с низкой способностью к связыванию, что как раз и вызывает атеросклероз [684]. Такая система изоаллелей может по крайней мере частично объяснить нормальный диапазон

3. Формальная генетика человека 303

уровней холестерина и наблюдаемые корреляции сибс—сибс и родитель—ребенок (но не супруг—супруг) по уровню холестерина [727]. Подобная изоаллельная изменчивость может лежать и в основе полигенной гиперхолестеринемии.

Семейная комбинированная гиперлипидемия. Исследования пробандов с гиперлипидемиями привели к выделению ряда самостоятельных семейных форм, при которых обнаруживается либо повышение уровней как холестерина, так и триглицеридов (тип II b), либо повышение уровня только холестерина (тип II) или только триглицеридов (тип IV). Эти нарушения называют иногда «множественной липопротеиновой гиперлипидемией» (семейная комбинированная гиперлипидемия), которая, вероятно, широко распространена в общей популяции (частота 1/100-1/300) [583]. Оказалось, что этот признак сегрегирует как менделевский, но в субпопуляции индивидов до 30 лет обнаруживает неполную пенетрантность, в силу чего его выявление требует обширных семейных исследований. Описано несколько больших родословных с этим признаком. Недавно было высказано предположение, что повышение уровня аполипопротеина В является более подходящим маркером, чем другие характеристики липидов. Применение этого маркера позволит проще и точнее диагностировать семейную комбинированную гиперлипидемию [712]. Повышенное содержание аполипопротеина В выявляется примерно у 10% больных с инфарктом миокарда в возрасте до 60 лет. При исследовании семей пробандов с этой формой гиперлипидемии, но без инфаркта миокарда обнаружена поразительно высокая частота ранних случаев ИБС среди родственников [594].

Семейная гипертриглицеридемия. Некоторые авторы предположили существование достаточно распространенного аутосомнодоминантного признака, связанного с высоким уровнем только триглицеридов. У детей его не обнаружили. Можно, однако, оспаривать связь данного признака с ИБС. Его изучение сталкивается с трудностями, обусловленными большой изменчивостью уровня триглицеридов, на содержание которых влияют многие факторы, включая пищевой рацион и алкоголь. Многие исследователи сомневаются в том, что изолированная гипертриглицеридемия любого типа может быть фактором риска для ишемической болезни сердца [718]. Для обсуждаемого варианта аутосомно-доминантной гипертриглицеридемии какойлибо первичный дефект пока не выявлен.

Дисбеталипопротеинемия типа III. Дисбеталипопротеинемия этого типа бывает только у гомозигот по соответствующему аллелю аполипопротеина Е₂ (генотип Е₂/Е₂), который обнаруживается примерно у 1% лиц европейских популяций. Для проявления этого заболевания необходимы дополнительные факторы, повышающие уровень липидов, например семейная комбинированная гиперлипидемия или различные вторичные формы гиперлипопротеинемии. Следовательно, это заболевание - результат взаимодействия двух генетических аномалий или генетических и приобретенных нарушений. Хотя частота лежащего в основе признака генетического полиморфизма довольно высокая (1%), само заболевание редкое (1/10000).