3.3.2. Простые вероятностные проблемы в генетике человека
Независимые события и прогноз при медико-генетическом консультировании. Врач, давший ошибочный прогноз супружеской паре с двумя детьми-альбиносами, не принял в расчет, что зачатия каждого из трех детей - это независимые друг от друга события и что каждый ребенок имеет вероятность 1/4 оказаться пораженным безотносительно к генотипам других детей. Однако, чтобы узнать вероятность события, что три ребенка одновременно будут поражены, вероятности для каждого ребенка нужно перемножить. Он был прав, когда говорил, что при рецессивном заболевании вероятность иметь трех больных детей мала. Действительно, она составляет (1/4)3 = = 1/64. Однако в консультируемой семье уже было двое таких детей, и вероятность этого события (1/4)2 = 1/16. Теперь нужно лишь добавить еще одно независимое событие с вероятностью ]/4, чтобы получить семью с тремя пораженными детьми, которая будет иметь вероятность 1/16 1/4 = 1/64. Интуитивно очевидно также, что никакая зигота не может влиять на выборку гамет своих родителей много лет спустя. Случай не имеет памяти!
Все возможные комбинации пораженных и непораженных детей в трехдетных семьях можно перечислить следующим образом (А - пораженный, U - непораженный):
UUU, AUU, UAU, AAU, UUA, AUA, UAA, ААА.
При рецессивном наследовании событие U имеет вероятность 3/4. Поэтому первая из восьми комбинаций (UUU) имеет вероятность (3/4)3 = 27/64- Это означает, что из всех гетерозиготных супружеских пар, имеющих трех детей, 27/64 (или чуть меньше 50%) будут иметь только здоровых детей. С другой стороны, все трое детей будут пораженными в (1/4)3 = 1/64 таких семей. Остаются промежуточные группы. Трехдетные семьи с одним пораженным и двумя здоровыми детьми, очевидно, имеют вероятность 1/4•3/4•3/4 = 9/64 каждая. Однако, если нас не интересует порядок рождения здоровых и больных детей, то семьи UUA, UAU и AUU для нас неразличимы, что дает суммарно 3•9/64 = 27/64. Группа семей с двумя пораженными и одним здоровым ребенком рассматривается аналогично, и ее вероятность составляет 3 • 1/4 • 1/4 • 3/4 = 9/64. Для проверки давайте посмотрим, дадут ли все эти вероятности в сумме 1:
Это частный случай биномиального распределения. Для менделевских сегрегационных отношений важно указать два следствия: одно теоретическое, а другое сугубо практическое. Во-первых, отсюда вытекает, что среди всех семей, для которых ожидается конкретное сегрегационное отношение, определенная часть (27 из 64 в трехдетных семьях при рецессивном наследовании) не попадает в поле нашего зрения, поскольку им выпал счастливый случай не иметь пораженных гомозигот. Следовательно, сегрегационное отношение среди остальных семей систематически искажено. Для исправления этого «искажения (смещения) вследствие регистрации» разработаны специальные методы (разд. 3.3.3). Второе, чисто практическое, следствие связано с ограничением рождаемости в таких семьях (в них не больше двух или трех детей): родители, будучи гетерозиготными
182 3. Формальная генетика человека
по рецессивному мутантному гену, не хотят иметь более одного пораженного ребенка. А поскольку вероятность для пораженного ребенка оказаться в другой ветви такой семьи очень низка (учитывая, что уровень кровного родства в современном обществе также снижается), то почти все пораженные дети будут единственными, т. е. среди многих здоровых членов семьи, как правило, лишь один пораженный. В результате установить рецессивный характер наследования окажется достаточно трудно. Тем не менее для каждого следующего ребенка риск снова составит 1/4. Неспециалист может не знать, что данный признак наследуется. Следовательно, этим семьям должна быть предоставлена активная помощь медикогенетической консультации.
Дифференциация типов наследования. В разд. 3.1.1 была приведена родословная с Х-сцепленным доминантным признаком – устойчивым к витамину D рахитом с гипофосфатемией (рис. 3.17). Какова вероятность такой родословной, если на самом деле ген расположен в какой-либо аутосоме? Информативны только дети пораженных отцов, потому что среди детей пораженных матерей следует ожидать сегрегационное отношение 1:1 независимо от пола. Семь пораженных отцов имеют 11 дочерей, и все они больны. Вероятность такого события при аутосомном наследовании была бы (1/2)11. Те же отцы имеют 10 здоровых сыновей, что дает вероятность (1/2)10. Следовательно, совместная вероятность 11 пораженных дочерей и 10 здоровых сыновей равна
Эта вероятность настолько мала, что альтернативная гипотеза об аутосомно-доминантном типе наследования убедительно отклоняется. Единственная приемлемая альтернатива - это Х-сцепленный доминантный тип. Эта гипотеза независимо подтверждается тем фактом (разд. 3.1.4), что в среднем мужчины болеют тяжелее, чем женщины.
Для редкого кожного заболевания (диссипирующая кератома Брауера) ситуация выглядит иначе. Предположим, что наследование этого признака связано с Y-хромосомой. В самом деле, все девять сыновей пораженных отцов в опубликованной родословной больны, тогда как пять дочерей в обоих поколениях здоровы. Это дает
Следовательно, вероятность этой родословной при аутосомно-доминантном типе наследования довольно низка. Однако имеется важное отличие от примера с устойчивым к витамину D рахитом, для которого родословные с аутосомно-доминантным типом наследования не описаны, а все наблюдения подтверждают локализацию гена в Х-хромосоме. С другой стороны, описано несколько семей с диссипирующей кератомой Брауера, в которых наблюдается четко выраженное аутосомно-доминантное наследование. Следовательно, можно предположить, что указанная выше родословная была выбрана из неизвестного массива наблюдений только благодаря привлекшей авторов особенности передачи признака. Приведенные нами расчеты вводят в заблуждение, потому что выборка (родословная) оказалась смещенной. По-видимому, все же этот признак аутосомно-доминантный.
Другим, более очевидным примером ошибки в определении выборочного пространства служит мать, которая не хотела иметь желтого ребенка.