3.6.1.5. Концепция наследуемости

Концепция наследуемости широко применяется в количественной генетике. Градации изучаемого признака, выраженные в метрических единицах, могут быть названы «значениями». Значение, измеренное у данного индивида, является его фенотипическим значением. Для большинства биологических признаков это фенотипическое значение определяется как генетическими, так и средовыми факторами. Среда рассматривается в широком смысле, т. е. охватывает все негенетические факторы, оказывающие влияние на фенотип (Falconer [63] использует термин средовое отклонение):

Р = G + Е,

где Р — фенотипическое значение, G-генотипическое значение и Е - средовое значение.

Фенотипические значения всех индивидов в популяции имеют среднее значение и дисперсию, которая измеряет вариацию вокруг среднего. Дисперсия отличается от других мер изменчивости одним математическим свойством: различные дисперсии можно складывать, получая величину общей дисперсии, и наоборот, общую фенотипическую дисперсию V_P можно подразделить на компоненты, такие, как генотипическая дисперсия V_G и средовая V_E:

V_P = V_G + V_E.

3. Формальная генетика человека 243

Однако это правило для дисперсии применимо, только если генотипические и средовые значения независимы друг от друга, т. е. когда они некоррелированы. Если между ними имеется корреляция, то следует добавить ковариацию G и Е:

V_P=V_G+V_E + 2Cov_GE

Давайте возьмем один пример из той области генетики, в которой впервые была введена эта концепция - сельскохозяйственные исследования (Falconer [63]). В молочном животноводстве практика кормления коров соответствует их молочной продуктивности: коровам, от которых получают больше молока, дают больше корма. Человеческое общество часто поступает точно так же в отношении своих членов. Этой темы мы коснемся в разделе, посвященном генетике поведения.

Другое предположение состоит в том, что определенные средовые различия имеют одинаковое влияние на разные генотипы. Когда это не так, то существует взаимодействие между генотипом и средой, которое дает дополнительную компоненту V₁ в общей дисперсии. Даже для экспериментальных животных эта компонента может быть измерена только при особых условиях.

Генотипическая дисперсия V_G может быть подразделена на несколько компонент: аддитивную компоненту (V_A) и компоненту (V_D), измеряющую отклонение от ожидаемого значения в аддитивной модели, которое возникает вследствие доминирования и эпистаза. В доминантную дисперсию вносят вклад гетерозиготы (Аа), которые не занимают строго промежуточного положения между соответствующими гомозиготами (аа и АА). Вклад в дисперсию, осуществляемый эпистазом, относится к действию тех генов, которые влияют на экспрессию других генов. Следовательно, концепция аддитивной дисперсии не подразумевает допущения чисто аддитивного действия генов. Даже действие генов, обнаруживающих доминирование и эпистаз, проявляет тенденцию иметь аддитивную компоненту. Таким образом, в общей фенотипической дисперсии можно выделить следующие компоненты:

Здесь введена новая компонента (V_M), которая относится к ваьированию измерений одного и того же признака в разное время. Это могут быть результаты разных опытов в разные дни, или ошибки измерений при тестироваии одного и того же образца крови, или различия в повторных обследованиях одного и того же индивида. Если все эти переменные известны, то их тоже можно включить в вычисления. Далее, можно предложить, что ковариация между наследственностью и средой (Cov_GE) и дисперсия взаимодействия (V₁) равны нулю и их можно опустить. Для простоты мы будем полагать также, что компонентой воспроизводимости (V_M) можно пренебречь (мы рассмотрим ее позже в разделе, посвященном близнецовому методу, см. прил. 6).

Для удобства полезно ввести новое понятие-понятие наследуемости, которое определяется так:

Коэффициент наследуемости принимает значения от 0 до 1 (или от 0 до 100%) и выражает вклад аддитивных генетических факторов в изучаемый фенотип. Другими словами, можно сказать, что наследуемость-это популяционный статистический параметр, который выражает (аддитивный) генетический вклад в изучаемый признак в процентах. Низкое значение наследуемости подразумевает малый вклад аддитивно действующих генов в признак, тогда как высокое значение - большой вклад. Эта концепция была развита в связи с селекцией растений и животных, в частности, таких экономически полезных признаков, как молочная продуктивность коров и яйцено-

244 3. Формальная генетика человека

скость кур. Для этих целей наиболее важной была аддитивная чась генетической изменчивости. Любая другая генетическая компонента, такая, например, как доминирование, снижает точность предсказания значений признака у потомства по значениям признака у родителей. Что касается человека, то мы больше интересуемся общей генетической изменчивостью: является ли она вся аддитивной или нет.

В генетике человека наследуемость, как она была определена выше, часто называют «наследуемостью в узком смысле» и дополняют другим понятием:

где V_G и V_P относятся к общей генотипической и фенотипической дисперсии соответственно. Это определение известно как «наследуемость в широком смысле» или степень генетической детерминации.

Существует соотношение между наследуемостью в узком смысле (h_N²) и теоретическим коэффициентом корреляции между родственниками, как он определялся и вычислялся выше (3.5).

Для наиболее важных степеней родства принимаются следующие формулы:

монозиготные близнецы
сибс- сибс и дизиготные близнецы
один родитель ребенок
средний родитель— ребенок
двоюродные сибсы
дядя—племянник

Свойства h². Для интерпретации биологического смысла оценки наследуемости необходимо тщательно рассмотреть ее свойства.

1. Наследуемость - это отношение. Оно изменяется, если изменяется числитель или знаменатель, h² увеличивается, когда увеличивается числитель (генотипическая V_G или аддитивная V_A дисперсии) или уменьшается средовая дисперсия V_E.

2. Оценка дисперсии основывается на теоретических корреляциях между родственниками. Эти корреляции справедливы только в предположении случайного скрещивания. Ассортативное скрещивание приводит к другим корреляциям, и если оно не учитывается, то это порождает систематические ошибки в оценке h². Корреляции при ассортативном скрещивании впервые были вычислены Фишером [664], а также Кавалли-Сфорца и Бодмером [36]: более полная модель описана Вильсон [955; 956]. Эти корреляции можно использовать для коррекции оценок h²

3. Оценка h² возможна только в том случае, когда делается предположение, что ковариация и взаимодействие между генетическим значением и средовым отклонением равны нулю.

Фалконер попытался избежать этой дилеммы для ковариации, сделав следующее допущение: если проявление генетической конституции индивида модифицируется средовыми условиями, «улучшая» или «ухудшая» его фенотип, то этот вклад можно включить в генотипическое значение как его часть. Формально это правильно, даже если такое допущение усложняет проблему взаимоотношений генотипа и фенотипа. В селекции животных это допущение может быть полезным, но в генетике человека его применение недопустимо.

Еще большие трудности возникают, когда эти концепции применяются для интерпретации значений наследуемости, получаемых на основе близнецовых данных (приложение 6). Компонента в разложении дисперсии, связанная с взаимодействием, приводит к другой трудности в интерпретации, которая до сих пор еще не преодолена.