3.6.1.7. Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона

Как связаны между собой две концепции, на которых основывается генетика человека? Представление о гене возникло на основе экспериментов Менделя (разд. 1.4), концепция Гальтона опирается на корреляцию между родственниками и регрессионный анализ. Теоретически между ними можно найти связь, в частности, корреляции среди родственников можно интерпретировать в терминах действия индивидуальных генов, как это впервые детально было показано Фишером (1918) [664]. Био-

246 3. Формальная генетика человека

Рис. 3.56. Корреляция по росту между средним родителем и ребенком; регрессия на среднюю. (Чертеж и надписи Гальтона.)

метрический анализ корреляций может дополнить генетический анализ.

Как уже упоминалось во введении, длительный успех научной теории зависит в основном от ее ценности, т. е. от глубины объясняющей мощи. Следовательно, полезно сравнить две концепции в отношении значимости их теоретических основ, используя некоторые критерии, развитые в философии науки [243]. В соответствии с Бунге (1967) «основные требования, предъявляемые к научной теории, следующие: 1) она должна систематизировать знания путем установления логических отношений между отдельными, ранее несвязанными фактами; в частности, объяснять эмпирические обобщения путем получения их из гипотез более высокого уровня; 2) объяснять факты с помощью систем гипотез, из которых вытекают утверждения, отражающие эти факты; 3) углублять знание путем формирования новых утверждений (например, предсказаний) на основе относящейся к предмету информации; 4) повышать тестируемость гипотез, подвергая каждую из них проверке с помощью других гипотез общей системы...»

«Некоторые научные теории не только согласуются с основными требованиями (1)-(4), но, кроме того, могут: 5) направлять исследования либо (а) формулируя или переформулируя актуальные проблемы, либо (б) предлагая сбор новых данных, немыслимых вне этой теории, либо (в) предлагая существенно новые направления исследования; 6) структурировать некоторую область реальности, т. е. давать представление... о реальных объектах, а не просто некую сумму данных и способ их получения».

Бунге привел дарвиновскую теорию эволюции в качестве примера теории, которая удовлетворяет всем перечисленным выше критериям. Вообще способность теории решать задачи зависит от ее глубины. Глубину научной теории оценивают по: уровню обобщений, наличию механизма и объясняющей силе. Действительно, только посредством формулирования далеко идущих (трансэмпирических) концепций, на основе которых можно раскрыть «механизмы» того, что скрыто в глубинах.

Менее глубокие теории называют «феноменологическими» в отличие от теорий,

3. Формальная генетика человека 247

выдвигающих в качестве гипотез определенные «механизмы». (Их часто называют «репрезентационными» или «механизменными».) Такие глубокие механизменные теории вознаграждают своих создателей: оказывается, что их объясняющая сила простирается за пределы того явления, ради которого они были созданы.

Когда теории, развитые на основе концепций Гальтона и Менделя, сравнивают по этим критериям, то оказывается, что гальтоновский подход породил феноменологическую теорию. Пирсон, знаменитый ученик Гальтона, еще в 1904 г. указывал, что количественное сравнение фенотипов родственников с помощью биометрических методов ведет к «чисто описательной статистической теории». До определенной степени она систематизирует знания, но выдвигает неспецифические гипотезы. На ее основе сходство между родственниками можно объяснить наследственностью или, более определенно, аддитивным генным действием без или с вкладом доминирования или средовых факторов. Такие утверждения носят слишком общий характер, и только дополнительные гипотезы могут иногда усилить их значимость. В качестве примера можно привести эффект Картера, описанный в разд. 3.6.2.3: более высокая частота врожденных дефектов у родственников пробандов-женщин была предсказана и объяснена дополнительной гипотезой об идентичности распределения генов подверженности у обоих полов, несмотря на неравное распределение по полу среди пробандов. Условия 5) и 6) для концепции Гальтона вовсе не выполняются: проблемы нельзя переформулировать в более плодотворной форме и теория не предлагает способа получения новых данных. Она предлагает лишь очевидное: сравнение родственников.

Обратимся к результатам, полученным последователями Менделя. Вскоре после переоткрытия его законов было сформулировано представление о единице наследования, рекомбинации и функции, которая теперь называется «геном». Благодаря этому был открыт путь для исследования механизмов репликации, рекомбинации и действия генов. Поэтапное раскрытие этих механизмов составило, по-существу, историю генетики и до сих пор является предметом ее исследований. Теория Менделя объясняет не только передачу признаков от родителя детям, но и в ряду поколений различных клеток организма.

Объясняющая мощь этой теории еще не исчерпана. Возвращаясь к нашей классификации генетического анализа (т. е. на уровне ДНК-генный уровень, на уровне генного продукта - биохимический уровень, на качественном фенотипическом уровне, на уровне количественного фенотипа-биометрический уровень), можно сказать, что гальтоновский биометрический подход дает ответы на уровне, дальше всего отстоящем от генного действия. Другими словами, исследования с помощью методов биометрической генетики руководствуются теорией «черного ящика». Две внешние наблюдаемые переменные (измерения признака у родителей и детей или других групп родственников) сравниваются друг с другом, но промежуточная биохимическая переменная неизвестна и остается в «черном ящике» (рис. 3.57).

Все в человеке - его развитие, строение и функции - в конечном счете контролируется генами. Различия между людьми можно продемонстрировать указанием на

Рис. 3.57. Отличия гипотезы «черного ящика» и механизменной гипотезы. В гипотезе «черного ящика» (слева) промежуточная переменная, лежащая в основе влияния одной наблюдаемой переменной на другую, остается неизвестной. В механизменной гипотезе (справа) промежуточную переменную можно дедуцировать (предположить) на основе научной теории, а затем предложить механизм, посредством которого одна наблюдаемая переменная влияет на другую.

248 3. Формальная генетика человека

физиологические, биохимические и иммунологические особенности каждого индивида. Генетическую детерминацию этих особенностей можно показать с помощью семейного анализа. У монозиготных близнецов все гены являются идентичными, вот почему такие близнецы будут больше походить друг на друга, чем любые другие родственники. У сибсов 50% общих генов, тогда как у более отдаленных родственников лишь малая часть генов является общей.

Сравнение родственников на основе биометрических методов анализа фенотипа, вероятно, должно ответить на вопрос, лежат ли в основе этого признака генетические факторы. «Наследуемость» или доля общей изменчивости, приписываемая генетической причине, обычно оценивается величиной, большей нуля. Поскольку главная биологическая основа поведения человека связана с мозгом, а мозг, как любой другой орган, обнаруживает генетическую изменчивость, вероятно, должны существовать и генетические факторы, определяющие поведение. Для поведенческих признаков особенно трудно отделить действие общих генов от действия общей среды в семье, что, в частности, ведет к трудностям в интерпретации.

Однако анализ любого признака человека, и в особенности поведенческого, может дать больше существенной информации, если фенотип исследуется с помощью менделевского подхода на уровне генного действия. «Черный ящик», таким образом, открывается, и неизвестная промежуточная переменная заменяется известным биохимическим механизмом.

В свете существенных различий научной значимости обеих теорий уместно, пожалуй, задать вопрос, почему множество работ в генетике человека все же использует гальтоновскйй подход? Большинство признаков человека, в особенности поведенческих и таких, как подверженность заболеваниям, просто не могут изучаться на основе менделевских принципов. Их использование предполагает, что изучаемый признак четко очерчен, для чего часто необходимо применение весьма сложных биологических методик всех типов. Выбор таких признаков требует специальных знаний из области нормальной биологии и патологии человека и применения методов различных медико-биологических наук. С другой стороны, часто нетрудно подсчитать и измерить некий простой и очевидный количественный признак. Вот почему гальтоновский подход нередко служит первым шагом к дальнейшему анализу и может иногда привести к практически полезным результатам, несмотря на ограниченность самой теории.

Кроме того, гальтоновский подход продолжает быть важным для формулирования гипотез, для выбора признаков, которые будут изучаться более точными методами, и для разработки исследовательских стратегий. Признаки человека, контролируемые большим числом генов, каждый из которых вносит свой небольшой вклад в общую изменчивость, трудны для изучения на основе менделевского подхода. Следует помнить, однако, что для некоторых таких признаков аддитивно-полигенная модель может оказаться неадекватной. Вполне вероятно, что генетический контроль обеспечивается одним или несколькими генами с большим эффектом, который можно выявить индивидуально с помощью биологических методов, а остальные гены образуют всего лишь «генетический фон».

Итак, гальтоновский подход следует использовать, если нет альтернативы. Но не следует превращать его в самоцель. Вряд ли нужно с помощью компьютеров разрабатывать крайне сложные статистические подходы к вычислению коэффициентов наследуемости, чтобы оценить вклад различных наследственных, общесемейных и экономических факторов в изменчивость фенотипа или сравнить генетические модели без или с участием главных генов. Конечный результат таких упражнений часто оказывается неудовлетворительным, поскольку биологи нуждаются в более конкретных данных. Статистические методы, конечно, имеют огромное значение для генетического анализа человека, но они должны использоваться для проверки биологически хорошо обоснованных гипотез, сформулированных на основе мощной биологической теории. Для более глубокого

3. Формальная генетика человека 249

понимания биологии человека сложные статистические методы, используемые в анализе количественных признаков (на биометрическом уровне), на наш взгляд, менее полезны, чем более простые методы, применяемые в генетическом анализе на генном или биохимическом уровне.

Об этом необходимо помнить при знакомстве со следующим разделом, в котором будут излагаться более сложные модели наследования.