- •Фогель ф., Мотульски а. Генетика человека: в 3-х т. Т. 1: Пер. С англ. – м.: Мир, 1989. – 312 с.
- •Ф. Фогель, а.Мотульски генетика человека
- •Фогель ф., Мотульски а. Генетика человека: в 3-х т. Т. 1: Пер. С англ. – м.: Мир, 1989. – 312 с.
- •Предисловие редакторов перевода
- •Предисловие ко второму изданию
- •Предисловие к первому изданию
- •Введение
- •1. История генетики человека
- •1.1. Греки
- •1.2. Ученые до Менделя и Гальтона
- •1.3. Работа Гальтона «Наследование таланта и характера» [248]
- •1.4. Работа Грегора Менделя [266]
- •1.5. Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду
- •1.6. Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом
- •1.7. Первые достижения в области генетики человека
- •1.7.1. Группы крови аво
- •1.7.2. Закон Харди-Вайнберга
- •1.7.3. Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг.
- •1.8. Генетика человека, евгеника и политика
- •1.8.1. Великобритания и сша [236; 246; 256; 263; 283]
- •1.8.2. Германия [250; 236а]
- •1.8.3. Советский Союз [246, 250]
- •1.8.4. Генетика поведения человека
- •1.9. Развитие медицинской генетики (с 50-х гг. По настоящее время)
- •1.9.1. Генетическая эпидемиология
- •1.9.2. Биохимические методы
- •1.9.3. Индивидуальные биохимические различия
- •1.9.4. Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика
- •1.9.5. Методы исследования днк в медицинской генетике
- •1.9.6. Нерешенные проблемы
- •2. Хромосомы человека
- •2.1. Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение
- •2.1.1. История развития цитогенетики человека
- •2.1.2. Нормальный кариотип человека в митозе и мейозе
- •2.1.2.1. Митоз
- •2.1.2.2. Приготовление и окрашивание препаратов метафазных хромосом [201; 88; 406]
- •2.1.2.3. Нормальный кариотип человека в метафазе митоза
- •2.1.2.4. Мейоз
- •2.2. Хромосомные заболевания человека
- •2.2.1. Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом
- •2.2.2. Синдромы, связанные со структурными аномалиями аутосом
- •2.2.2.1. Кариотипы u клинические синдромы
- •2.2.2.2. Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты
- •2.2.3. Половые хромосомы
- •2.2.3.1. Первые наблюдения
- •2.2.3.3. Дозовая компенсация х-хромосомы млекопитающих [357]
- •2.2.4. Хромосомные аберрации и спонтанные аборты [413]
- •2.3. Организация генетического материала в хромосомах человека
- •2.3.1. Структура хроматина
- •2.3.1.1. Уникальная и повторяющаяся днк
- •2.3.1.2. Гетерохроматин
- •2.3.1.3. Нуклеосомная структура хроматина [1172; 427]
- •2.3.1.4. Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру
- •2.3.1.5. Интегральная модель структуры хромосомы
- •2.3.2. Генетический код
- •2.3.3. Тонкая структура генов человека: «Новая генетика»
- •2.3.3.1. Анализ гена человека
- •2.3.3.2. Рестрикционные эндонуклеазы
- •2.3.3.3. Гибридизация нуклеиновых кислот
- •2.3.3.4. Секвенирование днк [117; 122; 381]
- •2.3.3.5. Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии
- •2.3.3.6. Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена.
- •2.3.3.7. Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор)
- •2.3.3.8. Семейства генов
- •2.3.3.9. Полиморфизм сайтов рестрикции [548; 507; 505]
- •2.3.4. Динамичность генома
- •2.3.5. Геном митохондрий
- •2.3.6. Новая генетика и концепция гена
- •3. Формальная генетика человека
- •3.1. Менделевские типы наследования и их приложение к человеку
- •3.1.1. Кодоминантный тип наследования
- •3.1.2. Аутосомно-доминантиый тип наследования
- •3.1.3. Аутосомно-рецессивный тип наследования
- •3.1.5. Родословные, не соответствующие простым типам наследования
- •3.1.6. «Летальные факторы» [696]
- •3.1.7. Гены-модификаторы
- •3.1.8. Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования
- •3.2. Закон Харди—Вайнберга и его приложения
- •3.2.1. Формулировка и вывод закона
- •3.2.2. Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы аво
- •3.2.3 Генные частоты
- •3.3 Статистические методы формальной генетики: анализ сегрегационных отношений
- •3.3.1. Сегрегационные отношения как вероятности
- •3.3.2. Простые вероятностные проблемы в генетике человека
- •3.3.3. Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование
- •3.3.4. Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки
- •3.3.5. Дискриминация клиникогенетических вариантов: генетическая гетерогенность
- •3.3.6. Заболевания со сложным типом наследования
- •3.4. Сцепление: локализация генов на хромосомах
- •3.4.1. Классические подходы в экспериментальной генетике: эксперименты по скрещиванию и гигантские хромосомы
- •3.4.3. Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и днк-технология
- •3.5. Тесно сцепленные и функционально родственные гены
- •3.5.1. Некоторые примеры из экспериментальной генетики
- •3.5.2. Некоторые особенности генетической карты человека
- •3.5.3. Почему существуют кластеры генов?
- •3.5.4. Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению
- •3.5.5. Главный комплекс гистосовместимости (мнс) [193; 188]
- •3.5.6. Генетическая детерминация мимикрии у бабочек
- •3.5.7. Гены х-хромосомы человека, имеющие родственные функции
- •3.5.8. Неравный кроссинговер
- •3.6. Условия и ограничения генетического анализа у человека: мультифакториальное наследование
- •3.6.1. Уровни генетического анализа
- •3.6.1.1. Генный уровень
- •3.6.1.2. Анализ продукта гена: биохимический уровень
- •3.6.1.3. Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования
- •3.6.1.4. Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень
- •3.6.1.5. Концепция наследуемости
- •3.6.1.6. Один пример: рост
- •3.6.1.7. Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона
- •3.6.2. Мультифакториальное наследование в комбинации с пороговым эффектом
- •3.6.2.1. Описание модели: эксперименты на животных
- •3.6.2.2. Простая теоретическая модель
- •3.6.2.3. Как нужно использовать модель для анализа данных [925]?
- •3.6.2.4. Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?
- •3.6.2.5. Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека
- •3.6.2.6. Идентификация элементарных клинико-генетических вариантов моногенного наследования с использованием дополнительных фенотипических критериев
- •3.6.2.7. Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?
- •3.7. Генетический полиморфизм и патология
- •3.7.1. Новая стратегия исследований
- •3.7.2. Ассоциация заболеваний с группами крови
- •3.7.2.1. Система аво
- •3.7.2.2. Kell-система
- •3.7.3. Система hla и заболевания [888, 207а]
- •3.7.4. Полиморфизм α1-антитрипсина и патология [749, 653]
- •3.8. Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод
- •3.8.1. Исторические замечания
- •3.8.2. Исходная концепция
- •3.8.3. Биология близнецовости
- •3.8.4. Ограничения близнецового метода
- •3.8.5. Диагностика зиготности
- •3.8.6. Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков
- •3.8.7. Пример: проказа в Индии
- •3.8.8. Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний
- •3.8.9. Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением
- •3.8.10. Значения оценок наследуемости: данные по росту
- •3.8.11. Метод близнецовых семей [768; 732]
- •3.8.12. Метод контроля по партнеру [680]
- •3.8.13. Вклад генетики человека в теорию болезней [923]
- •3.8.14. Современное представление о генетике широко распространенных болезней [808, 810]
- •3.8.14.1. Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний
- •3.8.14.2. Генетика ишемической болезни сердца (ибс) [847; 827; 570]
- •Ассоциации ишемической болезни сердца с генетическими маркерами [570, 801]
- •Оглавление
- •Электронное оглавление
- •1. История генетики человека 20
- •2. Хромосомы человека 35
- •3. Формальная генетика человека 151
3.1.8. Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования
Многие годы Мак-Кьюсик [133] собирает и документирует заболевания человека с простым типом наследования. Табл. 3.3 основана на шестом издании его книги с более поздними дополнениями. Со времени опубликования третьего издания (1971 г.) количество аутосомно-доминантных признаков (подтвержденных и неподтвержденных) возросло с 943 до 2106, аутосомно-рецессивных – с 783 до 1321, Х-сцепленных – со 150 до 267. В каталог включены генетические полиморфизмы (разд. 6.1.2), многие из которых лежат в основе редких наследственных заболеваний. На первый взгляд, список впечатляющий. Однако более детальное его изучение показывает, что наше знание редких заболеваний не настолько хорошо, как должно или могло бы быть. Этому есть несколько причин.
1. Большинство наследственных заболеваний становятся известными благодаря случайным находкам семей с пораженными. Анализ таких семей позволяет ответить на вопрос, является ли обнаруженное редкое заболевание наследственным или нет.
2. Некоторые рецессивные болезни обнаруживаются по их высокой частоте в особых популяциях, берущих свое начало от изолятов. При изучении изолятов исследователи имеют дело с рецессивными заболеваниями, вызываемыми уникальной мутацией. Важно помнить, однако, что только случай определяет, какие гены становятся объектом изучения.
3. Большинство специалистов по антропогенетике и медицинской генетике работают в относительно небольшом числе высокоразвитых стран, Между тем гены редких заболеваний обнаруживают крайне неравномерное распределение по разным популяциям. Это справедливо и для рецессивных болезней, и для аномалий, вызванных доминантной мутацией с нормальной или частично сниженной биологической приспособленностью. Совершенно очевидно,
174 3. Формальная генетика человека
что развивающиеся страны Азии, Африки и Латинской Америки насыщены наследственными заболеваниями, которые пока еще не классифицированы. Любой специалист в клинической генетике, который когда-либо лично знакомился с населением, например, индийских деревень, знает, что это утверждение вряд ли является теоретической спекуляцией.
4. Генетические дефекты с простыми типами наследования имеют высокую вероятность оказаться выявленными, если они обнаруживают четко очерченный и легко распознаваемый фенотип. Вот почему наследственные заболевания кожи и глаз относительно хорошо известны, в то же время большинство скрытых дефектов в настоящее время еще не изучено.
5. Реальную значимость наследственных болезней можно установить, только исследуя большие популяции и используя для этого эпидемиологический подход. Такие исследования предоставляют благоприятную возможность выявить этиологическую гетерогенность и оказать помощь в дискриминации генетических и негенетических случаев. Они дают естественную основу для оценки таких генетических параметров, как мутационные уровни, биологические приспособленности и относительная частота «легких» и «тяжелых» мутационных форм одного и того же гена. Эпидемиологические исследования помогают в предсказании долговременных эффектов медицинской терапии, необходимы они и для генетического консультирования. Многие работы по эпидемиологии наследственных болезней были выполнены в 40-50-х гг. Ведущая роль в этом принадлежала нескольким институтам. Среди них выделялся институт Кемпа в Копенгагене. Здесь был разработан генетический регистр датской популяции, а на его основе проведены исследования некоторых наследственных заболеваний, таких, как ахондроплазия (10080), поликистоз почек (17390), пороки развития и т.п.
Активные группы работали в Северной Ирландии и в США (шт. Мичиган). Исследования проводились также в Великобритании, Швеции, Финляндии, Швейцарии и ФРГ. По современным меркам многие работы того времени кажутся несовершенными, хотя все, что мы знаем о частоте, разных генетических формах, уровнях мутаций и биологических приспособленностях, известно именно с тех времен. С открытием в конце 50-х гг. первых хромосомных аномалий у человека усилия генетиков, занимающихся эпидемиологией наследственных заболеваний, ослабли. Лишь несколько групп продолжают активно придерживаться этой линии исследований. Нам кажется, что пришло время, когда специалисты в области генетики человека снова должны вернуться к полевым исследованиям, сочетая различные лабораторные методы с методами формальной генетики, мутационными исследованиями и эпидемиологией.
Существуют ли различия в относительных частотах доминантных и рецессивных заболеваний у человека и животных? На первый взгляд такие различия должны существовать. У экспериментальных животных больше всего мутаций описано для Drosophila melanogaster. 200 из них рецессивные и только 13 (6,1%) доминантные. У кур известно 40 рецессивных и 28 доминантных мутаций. У мыши только 17 из 74 мутантов доминантные (23%), а остальные рецессивные. У кролика найдено 32 рецессивных и 6 доминантных мутаций. С другой стороны, у человека известно больше доминантных мутаций, чем рецессивных (табл. 3.3). Возможно, что это несоответствие обусловлено природой диагностического процесса. Человек обследует себя наиболее тщательно и потому выявляет дефекты, которые, вероятно, выпадают из поля зрения исследователей при изучении экспериментальных животных. Например, трудно было бы установить брахидактилию у мыши, хотя в гомозиготном состоянии эта аномалия сочетается с гораздо более тяжелыми нарушениями (разд. 3.1.1). Следовательно, такой дефект, доминантный у человека, считался бы рецессивным у мыши. Другая причина может состоять в том, что популяции развитых стран в отношении рецессивных генов не являются равновесными. Частота кровнородственных браков резко снижена, и поэтому вероятность встречи рецес-
3. Формальная генетика человека 175
сивного гена с идентичным партнером с образованием гомозиготы в таком обществе уменьшается. Новое равновесие будет достигнуто только в очень отдаленном будущем, когда рецессивные гены снова станут достаточно частыми (разд. 6.3.1.2). По нашему мнению, нет серьезных оснований предполагать, что по соотношению доминантных и рецессивных мутаций человек уникален.