- •Фогель ф., Мотульски а. Генетика человека: в 3-х т. Т. 1: Пер. С англ. – м.: Мир, 1989. – 312 с.
- •Ф. Фогель, а.Мотульски генетика человека
- •Фогель ф., Мотульски а. Генетика человека: в 3-х т. Т. 1: Пер. С англ. – м.: Мир, 1989. – 312 с.
- •Предисловие редакторов перевода
- •Предисловие ко второму изданию
- •Предисловие к первому изданию
- •Введение
- •1. История генетики человека
- •1.1. Греки
- •1.2. Ученые до Менделя и Гальтона
- •1.3. Работа Гальтона «Наследование таланта и характера» [248]
- •1.4. Работа Грегора Менделя [266]
- •1.5. Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду
- •1.6. Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом
- •1.7. Первые достижения в области генетики человека
- •1.7.1. Группы крови аво
- •1.7.2. Закон Харди-Вайнберга
- •1.7.3. Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг.
- •1.8. Генетика человека, евгеника и политика
- •1.8.1. Великобритания и сша [236; 246; 256; 263; 283]
- •1.8.2. Германия [250; 236а]
- •1.8.3. Советский Союз [246, 250]
- •1.8.4. Генетика поведения человека
- •1.9. Развитие медицинской генетики (с 50-х гг. По настоящее время)
- •1.9.1. Генетическая эпидемиология
- •1.9.2. Биохимические методы
- •1.9.3. Индивидуальные биохимические различия
- •1.9.4. Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика
- •1.9.5. Методы исследования днк в медицинской генетике
- •1.9.6. Нерешенные проблемы
- •2. Хромосомы человека
- •2.1. Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение
- •2.1.1. История развития цитогенетики человека
- •2.1.2. Нормальный кариотип человека в митозе и мейозе
- •2.1.2.1. Митоз
- •2.1.2.2. Приготовление и окрашивание препаратов метафазных хромосом [201; 88; 406]
- •2.1.2.3. Нормальный кариотип человека в метафазе митоза
- •2.1.2.4. Мейоз
- •2.2. Хромосомные заболевания человека
- •2.2.1. Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом
- •2.2.2. Синдромы, связанные со структурными аномалиями аутосом
- •2.2.2.1. Кариотипы u клинические синдромы
- •2.2.2.2. Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты
- •2.2.3. Половые хромосомы
- •2.2.3.1. Первые наблюдения
- •2.2.3.3. Дозовая компенсация х-хромосомы млекопитающих [357]
- •2.2.4. Хромосомные аберрации и спонтанные аборты [413]
- •2.3. Организация генетического материала в хромосомах человека
- •2.3.1. Структура хроматина
- •2.3.1.1. Уникальная и повторяющаяся днк
- •2.3.1.2. Гетерохроматин
- •2.3.1.3. Нуклеосомная структура хроматина [1172; 427]
- •2.3.1.4. Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру
- •2.3.1.5. Интегральная модель структуры хромосомы
- •2.3.2. Генетический код
- •2.3.3. Тонкая структура генов человека: «Новая генетика»
- •2.3.3.1. Анализ гена человека
- •2.3.3.2. Рестрикционные эндонуклеазы
- •2.3.3.3. Гибридизация нуклеиновых кислот
- •2.3.3.4. Секвенирование днк [117; 122; 381]
- •2.3.3.5. Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии
- •2.3.3.6. Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена.
- •2.3.3.7. Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор)
- •2.3.3.8. Семейства генов
- •2.3.3.9. Полиморфизм сайтов рестрикции [548; 507; 505]
- •2.3.4. Динамичность генома
- •2.3.5. Геном митохондрий
- •2.3.6. Новая генетика и концепция гена
- •3. Формальная генетика человека
- •3.1. Менделевские типы наследования и их приложение к человеку
- •3.1.1. Кодоминантный тип наследования
- •3.1.2. Аутосомно-доминантиый тип наследования
- •3.1.3. Аутосомно-рецессивный тип наследования
- •3.1.5. Родословные, не соответствующие простым типам наследования
- •3.1.6. «Летальные факторы» [696]
- •3.1.7. Гены-модификаторы
- •3.1.8. Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования
- •3.2. Закон Харди—Вайнберга и его приложения
- •3.2.1. Формулировка и вывод закона
- •3.2.2. Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы аво
- •3.2.3 Генные частоты
- •3.3 Статистические методы формальной генетики: анализ сегрегационных отношений
- •3.3.1. Сегрегационные отношения как вероятности
- •3.3.2. Простые вероятностные проблемы в генетике человека
- •3.3.3. Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование
- •3.3.4. Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки
- •3.3.5. Дискриминация клиникогенетических вариантов: генетическая гетерогенность
- •3.3.6. Заболевания со сложным типом наследования
- •3.4. Сцепление: локализация генов на хромосомах
- •3.4.1. Классические подходы в экспериментальной генетике: эксперименты по скрещиванию и гигантские хромосомы
- •3.4.3. Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и днк-технология
- •3.5. Тесно сцепленные и функционально родственные гены
- •3.5.1. Некоторые примеры из экспериментальной генетики
- •3.5.2. Некоторые особенности генетической карты человека
- •3.5.3. Почему существуют кластеры генов?
- •3.5.4. Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению
- •3.5.5. Главный комплекс гистосовместимости (мнс) [193; 188]
- •3.5.6. Генетическая детерминация мимикрии у бабочек
- •3.5.7. Гены х-хромосомы человека, имеющие родственные функции
- •3.5.8. Неравный кроссинговер
- •3.6. Условия и ограничения генетического анализа у человека: мультифакториальное наследование
- •3.6.1. Уровни генетического анализа
- •3.6.1.1. Генный уровень
- •3.6.1.2. Анализ продукта гена: биохимический уровень
- •3.6.1.3. Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования
- •3.6.1.4. Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень
- •3.6.1.5. Концепция наследуемости
- •3.6.1.6. Один пример: рост
- •3.6.1.7. Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона
- •3.6.2. Мультифакториальное наследование в комбинации с пороговым эффектом
- •3.6.2.1. Описание модели: эксперименты на животных
- •3.6.2.2. Простая теоретическая модель
- •3.6.2.3. Как нужно использовать модель для анализа данных [925]?
- •3.6.2.4. Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?
- •3.6.2.5. Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека
- •3.6.2.6. Идентификация элементарных клинико-генетических вариантов моногенного наследования с использованием дополнительных фенотипических критериев
- •3.6.2.7. Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?
- •3.7. Генетический полиморфизм и патология
- •3.7.1. Новая стратегия исследований
- •3.7.2. Ассоциация заболеваний с группами крови
- •3.7.2.1. Система аво
- •3.7.2.2. Kell-система
- •3.7.3. Система hla и заболевания [888, 207а]
- •3.7.4. Полиморфизм α1-антитрипсина и патология [749, 653]
- •3.8. Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод
- •3.8.1. Исторические замечания
- •3.8.2. Исходная концепция
- •3.8.3. Биология близнецовости
- •3.8.4. Ограничения близнецового метода
- •3.8.5. Диагностика зиготности
- •3.8.6. Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков
- •3.8.7. Пример: проказа в Индии
- •3.8.8. Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний
- •3.8.9. Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением
- •3.8.10. Значения оценок наследуемости: данные по росту
- •3.8.11. Метод близнецовых семей [768; 732]
- •3.8.12. Метод контроля по партнеру [680]
- •3.8.13. Вклад генетики человека в теорию болезней [923]
- •3.8.14. Современное представление о генетике широко распространенных болезней [808, 810]
- •3.8.14.1. Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний
- •3.8.14.2. Генетика ишемической болезни сердца (ибс) [847; 827; 570]
- •Ассоциации ишемической болезни сердца с генетическими маркерами [570, 801]
- •Оглавление
- •Электронное оглавление
- •1. История генетики человека 20
- •2. Хромосомы человека 35
- •3. Формальная генетика человека 151
Ассоциации ишемической болезни сердца с генетическими маркерами [570, 801]
Белковые маркеры. Полиморфные генетические системы, биохимически и патофизиологически связанные с болезнью, служат «генетическим фоном», который повышает вероятность для определенных индивидов оказаться пораженными. Анализ таких полиморфизмов может привести к идентификации группы маркеров, которые вносят существенный вклад в подверженность заболеванию. При коронарном атеросклерозе исследовали много разных маркеров. Вклад большинства из них в этиологию невелик. У индивидов с группой крови А с большей вероятностью может образоваться в сердце тромб; более высок у них и уровень холестерина. Минорные эффекты повышения уровня холестерина связаны с несекреторным геном, генами гаптоглобина 2 и Ота-генами. Генетический
304 3. Формальная генетика человека
вариант липопротеина Lpa+ (родственного, но отличного от LDL-липопротеина) обнаруживается с более высокой частотой (в 2-3 раза) среди больных ИБС в скандинавских странах. Лица с Lpa + , так же как и лица с β-липопротеиновым вариантом AgX–, имеют более высокий уровень холестерина. У индивидов с AgX+ содержание холестерина ниже.
Генетический полиморфизм, затрагивающий аполипопротеин (локус Е расположен в хромосоме 19), оказывает существенное влияние на уровни липидов [874]. Гомозиготы Е2/Е2 и частично Е2-гетерозиготы имеют более низкий уровень холестерина, чем индивиды с другими генотипами. Влияние соответствующих аллелей на частоту гиперлипидемии и ИБС еще не вполне очевидно [916; 786; 2372]; убедительные различия не выявлены, а интерпретация данных затруднена, поскольку генотип Е2/Е2 ассоциирует с гиперлипопротеинемией типа III (или болезнью утраты ремнантов), которая представлена в группе больных с ИБС с высокой частотой.
ДНК-маркеры [560; 953]. Интенсивные исследования по молекулярной генетике аполипопротеинов и ферментов, вовлеченных в метаболизм липидов, привели к созданию ДНК-зондов для многих из этих генов. Зонды используются с разными целями. Сцепленный с локусом LDL-рецептора полиморфизм по длине рестрикционных фрагментов [719] оказывается полезным для доклинической диагностики в тех семьях, в которых данные о повышении холестерина остаются не совсем ясными для интерпретации, но имеется по крайней мере один надежно диагностированный больной. Таким способом можно продемонстрировать и изоаллельную изменчивость LDL-рецептора (см. выше). Прямые диагностические зонды для дефектных генов LDL-рецепторов пока еще отсутствуют, и их создание представляет собой проблему (4.6.4).
Различные аполипопротеиновые зонды используют для изучения популяций больных гиперлипидемией и ИБС [916, 917]. Полиморфизм ДНК, связанный с AI—CIII-локусом (хромосома 11), чаще обнаруживается при неслецифицированных триглицеридемиях [851] и у переживших инфаркт миокарда [660]. Вот почему предполагают, что один из вариантов кластера аполипопротеиновых генов (A1CIII), тесно сцепленный с этим ДНК-маркером, способствует проявлению гиперлипидемии и ИБС. Описана вставка в пределах локуса AI—CIII, которая в гомозиготном состоянии обусловливает тяжелую форму ИБС вследствие значительного снижения уровня HDL [891]. С другой стороны, был обнаружен ДНК-маркер, который сегрегирует совместно с геном аполипопротеина АII (в хромосоме 1) [864]. Поскольку уровень аполипопротеина АII связан с реакцией HDL на диету, то с помощью данного маркера можно идентифицировать индивидов, резистентных к атеросклерозу. Недавно был клонирован ген аполипопротеина В [626], что позволит осуществить в дальнейшем множество исследований по генетике этого важного липопротеина. Ожидается, что будет выяснена природа некоторых «полигенных» гиперлипидемий, возникающих за счет полиморфизма различных генов аполипопротеинов, ферментов и рецепторов, а также благодаря взаимодействию этих генов.
Исследования, которые заключаются в сравнении частоты полиморфизма длины рестрикционных фрагментов у больных и в контроле, следует интерпретировать осторожно, в особенности если большие различия не обнаружены. Важно помнить, что доказать этническую идентичность контрольной популяции довольно трудно, а малые различия в генных частотах, обусловленные как разным происхождением генов, так и случайными флуктуациями, могут приводить к самым неожиданным результатам.
Уровни липопротеинов высокой плотности (HDL) [653]. Низкий уровень HDL плазмы рассматривается как фактор повышенного риска для ишемической болезни сердца на популяционном уровне. Аутосомно-доминантный тип наследования низкого уровня HDL был обнаружен в большой родословной с ИБС. С другой стороны, описаны
3. Формальная генетика человека 305
родословные с высоким уровнем HDL и необычно большой продолжительностью жизни. Пока неизвестно, обусловлен ли этот фенотип одним геном или мультифакториальной системой [724]. На основании ряда близнецовых и семейных исследований можно сделать вывод, что уровень HDL генетически детерминирован, однако в какой степени - остается неясным.
Генетические факторы, отличные от липидов. Факт семейного накопления при ишемической болезни сердца без повышения уровня липидов предполагает наличие генетических и средовых факторов, которые не влияют на их содержание. Чтобы обнаружить такие факторы, необходима очень большая работа. Реакция кровеносных сосудов на атерогенные стимулы и выявление генов, вовлеченных в детерминацию гипертонии (как фактора риска для ИБС),-вот лишь немногие возможные области дальнейших исследований.
Приложения. Можно ли предупредить ранние формы ишемической болезни сердца? Факт снижения смертности от этих заболеваний за последние 15 лет в США означает, что на их проявление влияют различные изменения среды. Следовательно, необходимо обратить особое внимание на разработку методов идентификации групп высокого риска.
Гипертония является важным фактором риска как для ИБС, так и для цереброваскулярных нарушений. Поскольку этот признак легко регистрируется, целесообразно проводить популяционный скрининг. Гипертония - семейное заболевание, поэтому выявление гипертоников обязательно должно сопровождаться обследованием родственников первой степени родства [596].
Сплошной популяционный скрининг на гиперлипидемию по показателям уровней холестерина и триглицеридов в настоящее время вряд ли оправдан. Действительно, если в качестве границ выбирать верхний 5%-ный уровень триглицеридов или холестерина, то будет идентифицировано огромное количество гиперлипидемиков. Однако точный порог для выявления определенной группы риска (например, по ИБС) неизвестен, поскольку повышение риска происходит плавно. (Правда, в медицинской генетике уже имеются прецеденты использования произвольного порога, например, в случае амниоцентеза у беременных женщин старше 35 лет с целью выявления трисомии по 21 хромосоме.) Можно также измерять уровни HDL и разработать алгоритм идентификации и терапевтического контроля для группы лиц с высоким риском проявления атеросклероза. Однако длительное лекарственное вмешательство вновь поднимает вопрос об отдаленных последствиях. Для разработки различных профилактических мероприятий необходимы широкомасштабные долговременные исследования.
В Финляндии [845] и Станфорде (Калифорния) [658] с помощью средств массовой информации (газеты, телевидение, радио) пропагандируются прекращение курения, разумная диета, гимнастика и мониторинг кровяного давления. Такие мероприятия адресованы всей популяции, но их трудно проводить в течение длительного времени.
Возможен целевой скрининг [575] индивидов с семейным анамнезом ишемической болезни сердца. Например, школьникам можно раздать анкеты с вопросами к их родителям относительно наличия в семье случаев ИБС с целью идентификации семей с высоким риском. Такой подход правомерен, однако при его использовании встает проблема конфиденциальности медицинской информации.
Целевой скрининг, основанный на клиническом диагнозе ранней ишемической болезни сердца, уже осуществим и настоятельно рекомендуется [829]. Такой скрининг означает исследование родственников пробандов с ИБС на липиды и гипертонию. Этот «ретроспективный», относительно простой тип скрининга и регистрации больных можно проводить постоянно, предварительно обучив этому врачей. Поскольку многие пробанды-больные будут выявляться в больницах, медицинскому персоналу следует прививать представление о желательности подобных начинаний.
Цель хорошо организованного общест-
306 3. Формальная генетика человека
венного здравоохранения должна заключаться в координации биохимической и генетической диагностики с популяционными исследованиями. По мере накопления конкретных знаний должны разрабатываться различные профилактические мероприятия.
Иногда может оказаться оправданным «лечение» каждого независимо от диапазона варьирования генетической восприимчивости, как это было в случае обработки воды фтором для предупреждения кариеса или при вакцинации против различных инфекционных заболеваний. Однако по мере усложнения профилактических мероприятий становится целесообразным использовать те подходы, которые акцентируют внимание на малых субпопуляциях с высоким генетическим риском.