3.6.2.4. Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?

Выше уже указывалось, что совместимость полученных данных с генетической моделью еще не означает, что эта модель истинная. Совершенно разные модели могут одинаково хорошо соответствовать од-

Рис. 3.64. Возрастание частоты аутосомно-рецессивных и мультифакториальных признаков среди детей в браках двоюродных сибсов в сравнении с популяционной частотой.

3. Формальная генетика человека 255

Рис. 3.65. Мультифакториальное заболевание может быть более частым среди лиц определенного пола. Например, пилоростеноз чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Можно предположить, что генетическая подверженность идентична для обоих полов, но положение порога на шкале подверженности разное. В результате пораженные мужчины в среднем проявляют признак с меньшей генетической подверженностью, чем в среднем пораженные женщины. Следовательно, частота такого признака среди родственников пробандов мужского пола ожидается ниже, чем среди родственников пробандов женского пола, которые несут больше генов предрасположенности, чем пораженные мужчины. Этот феномен иногда называют «эффектом Картера» [601].

ним и тем же данным. Как показано выше (а также в приложении 4), имеется существенное перекрывание ожидаемых значений в разных моделях, в частности в описанных здесь для примера диаллельной моногенной и мультифакториальной. Общее правило состоит в том, что гипотезу можно отвергнуть, если она не соответствует наблюдениям, но она и не может быть принята до тех пор, пока не исключены все другие возможные гипотезы. Однако специалист по генетике человека, часто имеющий дело с просто наследующимися аномалиями, нередко забывает это правило, поскольку в обычных условиях менделевского наследования между наблюдением и генетической гипотезой имеется вполне прямая связь.

Как следует поступать, когда статистические данные не позволяют выбрать какую-либо из этих гипотез? Наиболее очевидный ответ - оставить проблему открытой. Необходимо более тщательное изучение таких случаев.

Гипотеза главного гена обладает многими преимуществами с точки зрения стратегии исследования. Аномалия, обнаруживающая простой тип наследования, должна иметь и четкую биохимическую причину: недостаток или нарушение нормального генного продукта структурного или регуляторного гена. Принятие гипотезы главного гена естественным образом ведет к биохимическому анализу этой причины. Такие исследования для аутосомно-доминантных признаков остаются еще в очень зачаточном состоянии (разд. 4.6). Для мультифакториальных признаков, обусловленных комбинациями различных малых физиологических отклонений (действующих, вероятно, вместе со средовыми факторами), гипотеза главного гена обычно ни к чему не приводит и поэтому вызывает у исследователей только разочарование. Примером может служить исследование нейрофизиологических, биохимических и иммунологических основ шизофрении (разд. 8.2.3.7).

Модель мультифакториального наследования более осторожная и консервативная: применяя ее как аналитический аппарат первичного описания данных, мы осознаем, что она ограничена анализом на уровне, наиболее удаленном от действия гена,-«черный ящик» все еще нужно открывать. Размышляя о выборе стратегии, мы не должны двигаться лишь в одном направлении увеличения мощности генетической гипотезы, а должны оставлять открытыми и другие возможности. Если, следуя какой-нибудь одной из них, мы на самом деле приходим к открытию действия главного гена, это переводит наш анализ на

256 3. Формальная генетика человека

более глубокий генетический или биохимический уровень. Однако если попытка не увенчается успехом, то мы все же увидим, как малое отклонение какого-то физиологического параметра (которое присутствует лишь у части пробандов) может взаимодействовать с другими малыми отклонениями и тем самым формировать истинно мультифакториальную подверженность заболеванию. Кроме того, с помощью других исследовательских стратегий, предназначенных для более тонкого изучения на уровне, более близком к действию гена, можно попытаться рассмотреть по крайней мере какую-то одну компоненту мультифакториальной системы.

Следовательно, если с помощью четкого генетического или биохимического (или обоих) критериев нельзя определенно установить действие единичного гена, то принятие более общей мультифакториальной модели является мудрым решением. Однако мы должны помнить, что на самом деле во многих случаях нельзя исключить главный ген. Это обстоятельство очень важно учитывать, особенно если речь идет об оценке генетического риска, связанного с мутагенными факторами (разд. 5.2.1): однозначное принятие мультифакториальной модели может привести к недооценке генетической опасности. Чтобы избежать этой ошибки, следует помнить о результатах некоторых экспериментов в генетических исследованиях млекопитающих.