- •Фогель ф., Мотульски а. Генетика человека: в 3-х т. Т. 1: Пер. С англ. – м.: Мир, 1989. – 312 с.
- •Ф. Фогель, а.Мотульски генетика человека
- •Фогель ф., Мотульски а. Генетика человека: в 3-х т. Т. 1: Пер. С англ. – м.: Мир, 1989. – 312 с.
- •Предисловие редакторов перевода
- •Предисловие ко второму изданию
- •Предисловие к первому изданию
- •Введение
- •1. История генетики человека
- •1.1. Греки
- •1.2. Ученые до Менделя и Гальтона
- •1.3. Работа Гальтона «Наследование таланта и характера» [248]
- •1.4. Работа Грегора Менделя [266]
- •1.5. Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду
- •1.6. Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом
- •1.7. Первые достижения в области генетики человека
- •1.7.1. Группы крови аво
- •1.7.2. Закон Харди-Вайнберга
- •1.7.3. Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг.
- •1.8. Генетика человека, евгеника и политика
- •1.8.1. Великобритания и сша [236; 246; 256; 263; 283]
- •1.8.2. Германия [250; 236а]
- •1.8.3. Советский Союз [246, 250]
- •1.8.4. Генетика поведения человека
- •1.9. Развитие медицинской генетики (с 50-х гг. По настоящее время)
- •1.9.1. Генетическая эпидемиология
- •1.9.2. Биохимические методы
- •1.9.3. Индивидуальные биохимические различия
- •1.9.4. Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика
- •1.9.5. Методы исследования днк в медицинской генетике
- •1.9.6. Нерешенные проблемы
- •2. Хромосомы человека
- •2.1. Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение
- •2.1.1. История развития цитогенетики человека
- •2.1.2. Нормальный кариотип человека в митозе и мейозе
- •2.1.2.1. Митоз
- •2.1.2.2. Приготовление и окрашивание препаратов метафазных хромосом [201; 88; 406]
- •2.1.2.3. Нормальный кариотип человека в метафазе митоза
- •2.1.2.4. Мейоз
- •2.2. Хромосомные заболевания человека
- •2.2.1. Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом
- •2.2.2. Синдромы, связанные со структурными аномалиями аутосом
- •2.2.2.1. Кариотипы u клинические синдромы
- •2.2.2.2. Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты
- •2.2.3. Половые хромосомы
- •2.2.3.1. Первые наблюдения
- •2.2.3.3. Дозовая компенсация х-хромосомы млекопитающих [357]
- •2.2.4. Хромосомные аберрации и спонтанные аборты [413]
- •2.3. Организация генетического материала в хромосомах человека
- •2.3.1. Структура хроматина
- •2.3.1.1. Уникальная и повторяющаяся днк
- •2.3.1.2. Гетерохроматин
- •2.3.1.3. Нуклеосомная структура хроматина [1172; 427]
- •2.3.1.4. Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру
- •2.3.1.5. Интегральная модель структуры хромосомы
- •2.3.2. Генетический код
- •2.3.3. Тонкая структура генов человека: «Новая генетика»
- •2.3.3.1. Анализ гена человека
- •2.3.3.2. Рестрикционные эндонуклеазы
- •2.3.3.3. Гибридизация нуклеиновых кислот
- •2.3.3.4. Секвенирование днк [117; 122; 381]
- •2.3.3.5. Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии
- •2.3.3.6. Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена.
- •2.3.3.7. Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор)
- •2.3.3.8. Семейства генов
- •2.3.3.9. Полиморфизм сайтов рестрикции [548; 507; 505]
- •2.3.4. Динамичность генома
- •2.3.5. Геном митохондрий
- •2.3.6. Новая генетика и концепция гена
- •3. Формальная генетика человека
- •3.1. Менделевские типы наследования и их приложение к человеку
- •3.1.1. Кодоминантный тип наследования
- •3.1.2. Аутосомно-доминантиый тип наследования
- •3.1.3. Аутосомно-рецессивный тип наследования
- •3.1.5. Родословные, не соответствующие простым типам наследования
- •3.1.6. «Летальные факторы» [696]
- •3.1.7. Гены-модификаторы
- •3.1.8. Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования
- •3.2. Закон Харди—Вайнберга и его приложения
- •3.2.1. Формулировка и вывод закона
- •3.2.2. Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы аво
- •3.2.3 Генные частоты
- •3.3 Статистические методы формальной генетики: анализ сегрегационных отношений
- •3.3.1. Сегрегационные отношения как вероятности
- •3.3.2. Простые вероятностные проблемы в генетике человека
- •3.3.3. Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование
- •3.3.4. Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки
- •3.3.5. Дискриминация клиникогенетических вариантов: генетическая гетерогенность
- •3.3.6. Заболевания со сложным типом наследования
- •3.4. Сцепление: локализация генов на хромосомах
- •3.4.1. Классические подходы в экспериментальной генетике: эксперименты по скрещиванию и гигантские хромосомы
- •3.4.3. Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и днк-технология
- •3.5. Тесно сцепленные и функционально родственные гены
- •3.5.1. Некоторые примеры из экспериментальной генетики
- •3.5.2. Некоторые особенности генетической карты человека
- •3.5.3. Почему существуют кластеры генов?
- •3.5.4. Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению
- •3.5.5. Главный комплекс гистосовместимости (мнс) [193; 188]
- •3.5.6. Генетическая детерминация мимикрии у бабочек
- •3.5.7. Гены х-хромосомы человека, имеющие родственные функции
- •3.5.8. Неравный кроссинговер
- •3.6. Условия и ограничения генетического анализа у человека: мультифакториальное наследование
- •3.6.1. Уровни генетического анализа
- •3.6.1.1. Генный уровень
- •3.6.1.2. Анализ продукта гена: биохимический уровень
- •3.6.1.3. Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования
- •3.6.1.4. Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень
- •3.6.1.5. Концепция наследуемости
- •3.6.1.6. Один пример: рост
- •3.6.1.7. Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона
- •3.6.2. Мультифакториальное наследование в комбинации с пороговым эффектом
- •3.6.2.1. Описание модели: эксперименты на животных
- •3.6.2.2. Простая теоретическая модель
- •3.6.2.3. Как нужно использовать модель для анализа данных [925]?
- •3.6.2.4. Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?
- •3.6.2.5. Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека
- •3.6.2.6. Идентификация элементарных клинико-генетических вариантов моногенного наследования с использованием дополнительных фенотипических критериев
- •3.6.2.7. Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?
- •3.7. Генетический полиморфизм и патология
- •3.7.1. Новая стратегия исследований
- •3.7.2. Ассоциация заболеваний с группами крови
- •3.7.2.1. Система аво
- •3.7.2.2. Kell-система
- •3.7.3. Система hla и заболевания [888, 207а]
- •3.7.4. Полиморфизм α1-антитрипсина и патология [749, 653]
- •3.8. Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод
- •3.8.1. Исторические замечания
- •3.8.2. Исходная концепция
- •3.8.3. Биология близнецовости
- •3.8.4. Ограничения близнецового метода
- •3.8.5. Диагностика зиготности
- •3.8.6. Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков
- •3.8.7. Пример: проказа в Индии
- •3.8.8. Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний
- •3.8.9. Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением
- •3.8.10. Значения оценок наследуемости: данные по росту
- •3.8.11. Метод близнецовых семей [768; 732]
- •3.8.12. Метод контроля по партнеру [680]
- •3.8.13. Вклад генетики человека в теорию болезней [923]
- •3.8.14. Современное представление о генетике широко распространенных болезней [808, 810]
- •3.8.14.1. Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний
- •3.8.14.2. Генетика ишемической болезни сердца (ибс) [847; 827; 570]
- •Ассоциации ишемической болезни сердца с генетическими маркерами [570, 801]
- •Оглавление
- •Электронное оглавление
- •1. История генетики человека 20
- •2. Хромосомы человека 35
- •3. Формальная генетика человека 151
3.8.5. Диагностика зиготности
Для каждого близнецового исследования требуется надежный метод диагностики зиготности. С тех пор как Сименс (1924) [870] сформулировал принцип диагностики на основе полисимптоматического сходства, эта проблема в основном, хотя и не полностью, решена. Недавнее введение в практику исследования генетических маркеров сделало диагностику зиготности близнецов более независимой от личного мнения и опыта исследователя. Необходимые детали методов даны в приложении 5.
3.8.6. Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков
В этой области близнецовый метод может служить достижению трех целей.
1. Различия в конкордантности между МЗ и ДЗ близнецами можно использовать для оценки значимости генетической изменчивости подверженности при данном заболевании.
2. Можно оценить пенетрантность, т.е. вероятность проявления заболевания.
3. Можно изучать условия проявления признака.
На ранних этапах близнецовых исследований большинство работ было посвящено решению первых двух вопросов, однако в последнее время особое внимание уделяется третьей проблеме. Для решения указанных задач существуют четыре подхода [769].
1. Сообщения о единичных случаях. В клинических журналах публикуются описания отдельных случаев конкордантности или дискордантности близнецовых пар, особенно монозиготных. Как правило, эти случаи публикуются в связи с их необычностью. Научное значение такого подхода состоит в том, что тщательный анализ дискордантных МЗ пар, особенно для редкого заболевания, позволяет сделать вывод о его генетической детерминированности. Выявление даже одной дискордантной по какому-либо заболеванию МЗ пары означает, что возникновение этого заболевания обусловлено не только генетическими факторами.
2. Сообщения о серии случаев. При анализе серии сообщений, касающихся одного заболевания, действуют те же ограничения, что и для единичных случаев. Хотя компилирование близнецовых данных, по-видимому, нерепрезентативно, систематический анализ дискордантных близнецов может привести к идентификации средовых факторов, способствующих полному проявлению
284 3. Формальная генетика человека
заболевания. Относительно малые выборки дискордантных близнецов могут дать намного больше информации о факторах полного проявления заболевания, чем исследования больших популяций, в рамках которых может оказаться непреодолимой проблема адекватных контрольных выборок.
3. «Ограниченная репрезентативная» выборка. Это наиболее распространенный подход к получению больших несмещенных выборок близнецовых пар. Люксембургер называл его «ограниченным репрезентативным», потому что выборка осуществляется не в пределах какого-то определенного региона в конкретный период времени, а через больных пробандов. В популяции пораженных изучаемым заболеванием регистрируют всех близнецов. Их партнеров исследуют для того, чтобы установить, поражены ли они или нет. Важно, чтобы были зарегистрированы все близнецы в популяции пораженных. В противном случае конкордантные пары будут с большей вероятностью попадать в выборку, чем дискордантные. Полная регистрация всех близнецов достигается в том случае, если их частота в выборке равна частоте в общей популяции. Доля однополых и разнополых близнецов - а после диагностики зиготности и доля МЗ и ДЗ близнецов - должна соответствовать таковым в общей популяции. Этот метод значительно упростится, если стандартный опросник для госпитализированных больных будет включать дополнительный вопрос: «Является ли больной близнецом?».
4. Неограниченная нерепрезентативная выборка. В этом случае в популяции регистрируются все близнецы и выясняется, страдают ли они изучаемым заболеванием. Для получения такой выборки необходимо проанализировать данные о рождениях за несколько лет. В результате число индивидов, которые должны быть обследованы, оказывается намного больше, чем в «ограниченной репрезентативной» выборке. Например, если частота признака равна 0,5%, а частота близнецов составляет 1:50, то при «ограниченном репрезентативном» подходе, чтобы найти 200 близнецов, необходимо просмотреть 10 000 больных, а при «неограниченном репрезентативном» подходе должна быть проскринирована общая популяция объемом в два миллиона человек. Применение такого подхода при изучении психических заболеваний в Дании, Норвегии и Финляндии [2042; 2108; 2217] привело к результатам, которые в некоторых отношениях отличаются от полученных на основе «ограниченной репрезентативной» выборки. В Будапеште (Венгрия) регистрируются все близнецы, родившиеся после 1969 г. [618].
На основе неограниченного репрезентативного подхода недавно в США была сформирована большая выборка близнецов. В нее вошли все близнецы мужского пола, зарегистрированные в американской армии во время второй мировой войны. Для нормирования выборки использовали близнецовый регистр Национального исследовательского центра (Вашингтон, округ Колумбия). На этой выборке уже получен ряд результатов, некоторые исследования находятся в процессе выполнения.