ЧАСТИНА ДРУГА

СПАДКОВІ МЕТАБОЛІЧНІ ХВОРОБИ Й ОСТЕОПОРОЗ

Глава 5. Спадкові порушення обміну речовин,

АСОЦІЙОВАНІ ІЗ ОСТЕОПОРОЗОМ

Ю.Б. Гречаніна, О.Я. Гречаніна, О.П. Здибська

Остеопороз, частіше, асоціюється з немолодим віком, коли зменшується кісткова маса і зростає ризик переломів. Проте велику групу ризику з виникнення остеопорозу складають діти з спадковими хворобами обміну, які мають метаболічні остеопатії.

Метаболічні остеопатії:

• Остеопороз – в основі лежить зменшення кісткової маси (головним чином у хребті, стегновій кістці).

• Остеомаляція – порушення мінералізації кісткової тканини.

• Остеофіброз – заміщення кісткової тканини сполучною тканиною.

• Остеопетроз – формування грубоволоконної тканини.

Хворі з різними спадковими порушеннями обміну речовин складають групу ризику щодо розвитку вторинного остеопорозу, оскільки спадкові помилки метаболізму супроводжуються поліорганною і полісистемною патологією. Так, наприклад, при хворобі Гоше інфільтрація і інфаркти в кістковий мозок супроводжуються остеонекрозом, остеопенією, остеопорозом, стоншуванням кортикального шару і трабекулярної маси, зменшенням ліпідної фракції кісткового мозку і його демінералізацією.

Остеопороз при патології печінки і шлунково-кишкового тракту розвивається через порушення гідроксілювання вітаміну Д в печінці, порушення абсорбції кальцію і вітаміну Д в кишечнику.

Багато природжених порушень метаболізму супроводжується метаболічним ацидозом, гіпофосфатемією, гіпопротеінемією, порушенням активності лужної фосфатази, зменшенням екскреції аміаку, що веде до розвитку ниркової недостатності і остеомаляції, розвитку ренальної остеодистрофії. В розвитку остеодистрофії (при хронічній нирковій недостатності) виділяють два патогенетичних механізми: гіперфосфатемію, при якій зменшується синтез кальцитріола і скріплення кальцію, внаслідок чого кальцій відкладається в стінках судин, і дефіцит активної форми вітаміну Д внаслідок нефросклерозу.

Раптова смерть дитини, підлітка, дорослого – несподівана та трагічна. Ми ще не навчилися бачити у людині систему, мікрочастку світобудови, ми відійшли від пізнання мудрості природи, відображеної в нас самих, ще не навчилися синтезувати високе мистецтво лікування та сучасні технології. Але у вітчизняних лікарів є всі підстави для ефективного синтезу класичного клінічного підходу із застосуванням найсучасніших технологій, тому що проблема спадкових хвороб обміну речовин, що накопичуються, немов лавина, примушує зробити рішучий крок до сучасних технологій, не втрачаючи лікарської інтуїції. Лікар-генетик все частіше зустрічається з проблемою неясного діагнозу, з необґрунтованою поліпрагмазією – однією з причин екогенетичних хвороб. Пізнання таємниць спадкових хвороб обміну стає тим шляхом, який приводить до ювелірно точного діагнозу і адекватного лікування. Але сьогодні світ метаболічних хвороб (МХ) все частіше постає перед нами невизначеним для розуміння, а посвячення у складні біохімічні процеси, дивні назви хвороб – зайвими.

Обмін речовин у організмі людини забезпечується величезною кількістю послідовних етапів, які регулюються ферментами. Ферменти кодуються генами. В нормі ці гени реплікуються з величезною точністю, що забезпечує можливість ферментним системам ефективно працювати з покоління у покоління. Але в процесі еволюції в геномі людини відбуваються мутації – порушення спадкової інформації. Мутації в одному і тому ж гені можуть бути позитивними – тоді вони представляють собою межі норми реакції організму і в значній мірі залежать від оточуючого людину середовища. Мутації в тому ж гені можуть бути нейтральними, і тоді вони призводять до багаточисельності характеристик однієї й тієї ж ознаки. І, нарешті, вони можуть бути патологічними. Патологічні мутації як доля спадкової мінливості є причиною спадкових хвороб.

Такі мутації накопичуються в популяціях, і це призводить до розповсюдження кількості хворих з визначеними спадковими хворобами і гетерозиготних носіїв патологічних мутацій, у яких проявляються клінічно стерті ознаки. Ми живемо в такий період еволюції, коли неуклінно зростає генетичний вантаж популяції як плата за адаптацію до навколишнього середовища, нами ж, в тому числі, зміненого. Як відомо, генетичний вантаж складається з двох чинників – мутаційного та сегрегаційного. Мутаційний вантаж може бути природним, і він підтримується спонтанним мутаційним процесом з невеликою швидкістю. Відтворення популяції природним шляхом дозволяє передбачувати цей вантаж. Вплив зовнішнього середовища - хімічних, фізичних та біологічних факторів призводить до зростання мутаційного вантажу популяції.

Друга складова генетичного вантажу популяції – сегрегаційний вантаж, тісно пов’язаний з поліморфізмом генів. Якщо середовище проживання оптимальне, життєздатність різних генотипів однакова. Але варто змінитися середовищу і генотипи ведуть себе по-різному. Гетерозиготні носії (ген представлений різними алелями) краще пристосовуються до середовища, що змінилося, та виживають. Гетерозиготність популяції зростає, сегрегаційний вантаж накопичується. Накопичення мутаційного вантажу призводить до пошкодження генетичного апарату соматичних клітин, і тоді частішають вроджені вади розвитку та ракові захворювання. Якщо пошкоджується генетичний апарат статевих клітин, частішають спонтанні викидні, безпліддя, вади розвитку, спадкові хвороби. Генетичний вантаж (хромосомні, домінантні, рецесивні, зчепленні зі статтю мутації, полігенні хвороби) зріс із 10,5% в 1970р. до 74% в 2000р. Це означає, що впродовж життя у кожного із землян проявиться особливість його генетичної конституції. Але чи стане ця особливість хворобою, чи незначною медичною проблемою, залежить від наших знань та вжитих засобів раннього виявлення і профілактики.

В теперішній час, серед генетично детермінованих захворювань людини, одне з найвизначних місць посідають спадкові хвороби обміну (СХО) або метаболічні хвороби (МХ) – моногенні захворювання, при яких мутації генів призводять до патохімічних порушень і, як наслідок, до маніфестації розгорнутої клінічної і біохімічної картини хвороби.

МХ є індивідуально рідкими, але загальна частота складає за різними даними від 1:500 до 1:3000 новонароджених.

Патогенез метаболічних хвороб може бути виражений схематично:

Більшість метаболічних порушень є результатом вродженої недостатності визначеного ферменту, викликаної мутацією кодуючого гену – генетичним блоком. Генетичні події, які призводять до таких порушень, можуть бути різноманітними: заміни основи в молекулі ДНК, що призводить до зміни генетичного коду і, відповідно, однієї амінокислоти на другу в поліпептидному ланцюгу ферменту. Це, в свою чергу, призводить до змін послідовності амінокислот в структурі активного центру ферменту. В результаті наступає зниження або повна відсутність функціональної активності ферменту, а це тягне за собою розвиток патологічного процесу. Зниження або відсутність функції визначеного ферменту викликає, в свою чергу, зміну ходу тієї або іншої біохімічної реакції - "генетичний блок". Будь-який блок характеризується тим, що всі продукти до рівня блоку не беруть участі в обміні, а накопичуються в організмі. Водночас організм зазнає дефіцит в очікуваних кінцевих продуктах. Накопичені продукти організм також прагне переробити, і шукає для цього обхідні шляхи. Але цей пошук найчастіше і закінчується виникненням сполук, які є токсичними для організму. Роль метаболітів вирішальна в формуванні фенотипу МХ.