Глава 10. Остеопороз при спадкових та набутих хворобах шлунково-кишкового тракту л.М. Пасієшвілі, о.В. Васильєва, о.Я. Гречаніна

Перші наукові публікації з питань взаємозв'язку патології шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і розвитку остеопорозу стали з'являтися в літературі в середині минулого століття. Виникнення патологічних переломів (при мінімальній травмі) у «практично здорових» пацієнтів наштовхнуло дослідників на пошук факторів, наслідком яких є дані стани. У першу чергу пояснення таких проявів спробували пов'язати з «неповноцінними» дієтами, тобто існувала думка, що такі стани обумовлені недостатнім надходженням кальцію (Са) в організм людини. Природним виходом із становища у таких хворих було призначення препаратів Са. При цьому вважалося, що найбільший його вміст знаходиться в яєчній шкаралупі, яку в здрібненому вигляді рекомендували для введення в їжу. І одними з перших, кому призначалися такі «харчові добавки» як профілактичний засіб, були вагітні жінки і діти.

Проведені дослідження, присвячені епідеміології та етіопатогенезу остеопорозу, показали, що у певного контингенту хворих (із захворюваннями ендокринної системи, системними захворюваннями сполучної тканини, на тлі прийому глюкокортикоїдів) виникнення остеопорозу зустрічається навіть у молодому віці, при цьому на його формування впливає тривалість і тяжкість основного захворювання. Була висловлена гіпотеза, згідно з якою, існують Са-залежні захворювання, що є предикторами остеопенічних станів та остеопорозу.

На сьогоднішній день накопичений великий матеріал з епідеміології остеопорозу, виявлена широка варіабельність його в залежності від поєднання немодифікованих і модифікованих факторів ризику, проте немає чіткого уявлення про значущість кожного фактора, його ролі у патогенезі захворювання.

Найбільш значущими немодифікованими факторами остеопорозу є жіноча стать, вік більше 65 років і генетично детермінована щільність кісткової тканини до періоду статевого дозрівання (при цьому генетичний чинник визначає до 50-80 % щільності кісткової тканини). Модифікованими факторами вважаються рівень добового споживання Са і вітаміну D, рівень фізичної активності, гормональні чинники, функціональний стан ШКТ, паління, зловживання алкоголем та ін.

Відомо, що Са та його сполуки відіграють величезну роль у життєдіяльності людини і зокрема – в процесах травлення. За сучасними даними, всі етапи обміну Са (всмоктування, депонування, розподіл всередині організму, виведення) регулюються головним чином паратгормоном (ПТГ), кальцитоніном (КТ) та похідними вітаміну D. ПТГ і КТ підтримують постійність рівня Са в судинному руслі, впливаючи на його всмоктування в кишечнику, реабсорбцію в нирках і кишечнику, а також депонування у кістковій тканині. Основною функцією ПТГ є попередження розвитку гіпокальціємії. Адекватна його секреція і прямий вплив гормону на кістки, нирки і за допомогою вітаміну D на кишечник забезпечує похвилинну регуляцію рівня Са у сироватці крові.

У своїй роботі, присвяченій регуляції обміну Са, Д.І. Ковальов зазначає, що основними стимулами секреції КТ, поряд із підвищеним рівнем Са²+ у крові, є і підвищений рівень гастроінтестинальних гормонів (гастрину, секретину і холецистокинину). Секреторна активність ендокринних клітин ШКТ також знаходиться в залежності від кількості Са²+ в прийнятій їжі.

Іони Са ² + є стимулом для С-клітин щитовидної залози і захищають організм від розвитку аліментарної гіперкальціємії за допомогою посилення секреції КТ. Крім того, КТ впливає на процеси травлення, викликаючи гальмування секреції гастрину, мотіліну, панкреатичного пептиду. Деякі вчені відзначають здатність КТ зменшувати ступінь активації ферментів підшлункової залози (ПЗ) і знижувати рівень Са ² + в біологічних рідинах.

У монографії про фізіологію кальцієвого обміну В. Д. Романенко підкреслив надзвичайну важливість шляху виведення Са з секретами травних залоз у механізмах регулювання його обміну і значення травної системи, поряд із видільною, в забезпеченні кальцієвого гомеостазу. Неухильне зростання і хронічний перебіг захворювань ШКТ робить актуальним завдання вивчення кальцієвого гомеостазу при таких захворюваннях.

Протягом останнього десятиріччя нами проводяться дослідження з вивчення механізмів формування остеопенічних станів у хворих із захворюваннями органів травлення. Вибір саме даного контингенту хворих був не випадковий. По-перше, в більшості випадків дебют гастроентерологічних захворювань розпочинається в молодому віці, коли ще немає «вікових нашарувань». По-друге, практично у чверті пацієнтів у анамнезі є вказівки на раніше діагностовані переломи різних кісток скелета при мінімальній травмі (патологічні переломи). По-третє, загострення таких захворювань досить часто супроводжується появою болю в кістках, гострим або хронічним болем у спині. І, нарешті, призначення препаратів Са в осіб із рентгенологічно та клінічно доведеним остеопорозом, приводить до поліпшення симптоматики, обумовленої захворюванням травного тракту. Крім того, поповнення запасів Са в організмі здійснюється тільки через ШКТ і визначається характером їжі, а порушення його всмоктування та посилене виведення може бути результатом формування синдромів мальдигестії і мальабсорбції.

На сьогодні можна вважати доведеним положення про центральну роль Са у запуску і координації екструзії ферментів клітинами травних залоз. У ацінарних клітинах ПЗ сполучення „стимул-секреція” здійснюється переважно за рахунок виходу Са²+ з внутрішньоклітинних депо. Синтез та транспортування ферментів і електролітів через систему міжклітинних і внутрішньоклітинних мембран енергетично забезпечуються АТФ-азною активністю за участю іонів Са.

Крім того, результати проведених досліджень свідчать, що видалення позаклітинного Са ²+ пригнічує екструзію амілази, стимульовану активаторами секреції, ацінарними клітинами ПЗ. Продукція секретину, панкреозіміну і ферментів ПЗ є Са-залежною. Са ²+ сприяє вивільненню панкреозіміна слизовою оболонкою дванадцятипалої кишки і опосередковує його дію на панкреацити, бере участь у регуляції скорочувальної діяльності сфінктера Одді.

Са ²+ також бере участь у стимуляції вивільнення ферментів з ацінарних клітин, в активації ферментів і стабілізації структури їх молекул. Для нормальної роботи ПЗ важливе значення має вміст Са в панкреатичному соку. Його концентрація в ПЗ значно нижча концентрації в крові і змінюється в залежності від фази секреції залози, а також від характеру і сили стимуляції.

Про роль Са у секреторній діяльності ПЗ свідчать спостереження, згідно з якими при хронічному панкреатиті (ХП) концентрація Са ²+ у панкреатичному соку знижується паралельно зменшенню дебіту ферментів. Відзначено, що інфузія солей Са призводить до значного посилення вироблення ферментів ПЗ, а гіперкальціємія часто призводить до виникнення гострого панкреатиту (ОП).

Незважаючи на численні дослідження, панкреатит залишається одним із найбільш загадкових життєнебезпечних захворювань, невивченим настільки, щоб стати банальною медичною проблемою.

Наявність різноманітних причин виникнення й форм панкреатитів привело до створення безлічі різних класифікацій, жодна з яких на сьогоднішній день не отримала одностайного схвалення. Найбільш узагальненою по етіології й патогенезу панкреатитів вважається міжнародна класифікація TІGAR-O (1994 р.), у якій уперше спадковий панкреатит (СП) розглядається як окрема нозологічна формa [120, 187]:

1. Токсико-метаболічний панкреатит:

• алкогольний;

• нікотиновий;

• гіперкальціємічний;

• гіперліпідемічий;

• при хронічній нирковій недостатності;

• медикаментозний;

• токсичний (органічні складові).

2. Ідіопатичний панкреатит:

• ранній початок;

• пізній початок;

• тропічний (тропічний кальцифіцируючий і фіброкалькульозний тропічний діабет);

• інші.

3. Генетично-обумовлений (спадковий) панкреатит:

• аутосомно-домінантний;

• аутосомно-рецесивний.

4. Аутоімунний панкреатит:

• ізольований;

• синдромальний (асоційований із синдромом Шегрена, запальними захворюваннями кишечника, первинним біліарним цирозом печінки).

5. Рецидивуючий і важкий гострий панкреатит.

• постнекротичний (важкий гострий панкреатит);

• рецидивуючий гострий панкреатит;

• судинні захворювання (ішемічний);

• радіаційне ушкодження.

6. Обструктивний панкреатит:

• аномалії ембріогенезу (pancreas dіvіsum);

• дисфункция сфінктера Одді;

• обструкція протоки;

• периампулярний дивертикул дванадцятипалої кишки;

• посттравматичне ушкодження панкреатичної протоки.

Дана класифікація орієнтує на розуміння суті причин, що викликають панкреатити, і, отже, на реалізацію відповідної діагностичної й лікувальної тактики. Але разом із тим до неї не були включені такі форми як біліарнозалежний та інфекційний панкреатити.

У дитячому віці наявність жовчних конкрементів звичайно асоціюється з гемолітичними порушеннями; у дорослих причина виникнення конкрементів у 40 % не встановлюється. Тому досить часто зустрічається "ідіопатичний" панкреатит, за даними ряду авторів ця форма становить 16 % від кількості всіх виявлених випадків. При цьому розрізняють ранній ідіопатичний ХП і пізній ідіопатичний ХП (з початком після 35 років). Відзначено, що при проведенні молекулярно-генетичних досліджень у багатьох випадках раннього "ідіопатичного" панкреатиту виявляється спадкова патологія з відповідною мутацією генів.

Про спадково детермінований панкреатит у літературі згадується ще з 1952 р., коли M.V.Comfort і A.G.Streіnberg уперше описали спадковий панкреатит (СП) з аутосомно-домінантним типом успадкування та 80 % пенетрантністю. Із середини 90-х років почалося застосування молекулярних технологій для вивчення СП. Так, у 1996 р. D.Whіtcomb і L.Bodіc виявили мутацію в 3-му екзоні гену катіонічного трипсиногену (PRSS 1-ген) довгого плеча 7-ї хромосоми (7q35). Було встановлено, що заміна гуаніну на аденін зі зміною кодонів (CGC→САС) приводить до заміни аргініну на гістидин у положенні 117 (R117Н) і 122 (R122Н) амінокислотної послідовності ферменту. Така заміна стає причиною неконтрольованої самоактивації трипсину й далі активації інших протеолітичних ферментів іn sіtu, що сприяє розвитку аутолізу тканини ПЗ.

Друга мутація в PRSS 1-гені була згодом виявлена у 2-му екзоні – N21І. Зазначені мутації в цей час ідентифіковані в родинах із СП у багатьох країнах.

У 20-23 % хворих зі СП були виявлені мутації панкреатичного інгібітору трипсину (SPІNK 1). SPІNK 1 являє собою специфічний субстрат для трипсину, який незворотньо зв’язує серин ферменту з лізином свого активного центру й тим самим блокує 20 % загального пулу активованого трипсину в тканині ПЗ. Мутації SPІNK 1 можуть приводити до розвитку СП за аутосомно-рецесивним, аутосомно-домінантним та полігенним типами успадкування, причому без яких-небудь фенотипічних розходжень. Їхньою специфічною характеристикою є можлива клінічна маніфестація при поєднанні генних дефектів та дії провокуючих факторів.

Існує думка, що в розвитку СП має значення й мутація гену CFTR (трансмембранний регуляторний білок муковісцидозу), хоча вона не є однозначною.

Виражена панкреатична недостатність у хворих СП найчастіше розвивається у віці старше 20-30 років, що у більшості випадків збігається з початком регулярного вживання алкоголю. Вирішальним для діагностики СП є розвиток захворювання в дитячому віці, наявність у даній родині більше трьох випадків панкреатиту, а також раку ПЗ. За даними Kattwіnkel Y., захворювання має прогресуючий перебіг, що приводить у 20 % випадків до летальних наслідків. При розтині виявляють збільшену й ущільнену ПЗ з різким зменшенням паренхіми, кальцинати й псевдокости.

Найбільш важливою особливістю перебігу СП є підвищений ризик розвитку раку ПЗ. Статистика показує, що аденокарцинома у хворих із ХП розвивається в 4 % випадків, а у хворих із СП – в 40-53 %. За даними Marcіo І. Canto серед основних генетичних синдромів, що сполучаються з раком ПЗ, на першому місці стоїть СП, обумовлений мутаціями гену PRSS1. У цей час обговорюється питання про розробку нових методів скринінг-діагностики даної патології.

До характерних клінічних проявів СП відносять наступні ознаки:

1. Біль у животі:

• нападоподібний біль в епігастрії, що ірадіює в спину, супроводжується нудотою, блювотою, відмовою від їжі;

• тривалість больовго синдрому 1-2 дні;

• рецидиви болю (часті або рідкі).

2. Геморагічний випіт у черевній порожнині.

3. Порушення харчування (аж до кахексії).

4. Копрологічні ознаки панкреатичної недостатності (стеаторея, амілорея).

5. Наявність у пацієнта або в його родичів аміноацидурії (цистинурія, лізинурія, аргінінурія, гліцинурія).

6. Порушення толерантності до вуглеводів.

7. Різке підвищення активності амілази й ліпази в крові (під час нападу).

8. Різке зниження обсягу панкреатичної секреції (секретиновий тест) і вмісту бікарбонатів у панкреатичному соку.

9. Збільшення об'єму ПЗ, кальцифікати (за даними ультразвукового, рентгенологічного дослідження, комп'ютерної томографії).

Панкреатит може поєднуватися з органічними ацидуріями, які також супроводжуються розвитком вторинного остеопорозу: із хворобою "кленового сиропу" (лейциноз), ізовалеріановою ацидурією, недостатністю β-метілкротоніл-КоА-карбоксилази, пропіоновою ацидурією, метілмалоновою ацидурією і недостатністю β-кетотіолази. Метаболічна декомпенсація при цих порушеннях часто проявляється ацидозом, кетозом, блювотою й абдомінальним болем, тому підозри на наявність панкреатиту відпадають. І навпаки, панкреатит може бути домінуючим симптомом при стертих формах цих захворювань, особливо при ізовалеріановій ацидурії.

Тому пошук органічної ацидурії, що лежить в основі перерахованого симптомокомплеку (органічні кислоти сечі, ацилкарнітини та амінокислоти, що містяться в плазмі крові) повинен бути частиною діагностичного алгоритму при панкреатиті. У зв'язку із цим Hoffman G. (2002) пропонує свій перелік першочергових досліджень на предмет виявлення панкреатиту, що істотно відрізняються від прийнятих у вітчизняних лікувальних установах:

• Аналіз рівня органічних кислот у сечі.

• Рівень амінокислот у плазмі крові.

• Загальний рівень гомоцистеїну в плазмі крові.

• Аналіз висушених на папері плям крові або рівня ацилкарнітинів у плазмі крові.

• Характер розподілу ліпідів у крові (ліпопротеїновий електро- форез).

• Вміст селену.

• Загальний рівень глутатіону.

• Вміст цинку.

• Вміст вітамінів А, С і Е.

• Вміст Са.

При вивченні клініко-генетичних характеристик хворих зі спадковими формами панкреатиту (Васильєва О.В., 2008) було встановлено наявність у них гіперкальціємії (54,5 % у порівнянні з 12,9 % у групі контролю, р <0,05) і гіпертригліцеридемії (48,5 % у ОГ2 проти 10,6 % у групі контролю, р <0,05), що було розцінено в якості патогенетичних чинників розвитку панкреатиту. Відомо, що іони Са беруть участь у переході трипсиногена в трипсин, а також в активації панкреатичної ліпази. При супутніх метаболічних змін, що виникають в результаті порушення обміну ліпідів та генералізованої аміноацідеміі, під впливом надмірного виділення ліпази спостерігається жирова інфільтрація ацінозних клітин і пошкодження судинної стінки з утворенням у просвіті капілярів мікроемболів і тромбів, які містять велику кількість вільних жирних кислот.

Зазначеним механізмом розвитку ХП, наймовірніше, можна пояснити і наявність проявів панкреатиту при порушенні окислення жирних кислот і органічних ацідуріях. У 5 (15,1 %) пацієнтів із СП при проведенні тандемної мас-спектрометрії були виявлені зміни, що характеризують порушення мітохондріального β-окислення жирних кислот. Причому у пацієнтів зі спадковими формами панкреатиту, обумовленими дисфункцією мітохондрій, нерідко мало місце поєднання екзо- і ендокринної дисфункції ПЗ, формування цукрового діабету та розвиток вторинного остеопорозу.

Для ілюстрації вищевикладеного наводимо власне спостереження.

Клінічний випадок. Батьки дитини К., 1994 р.н., звернулися в Харківський спеціалізований медико-генетичний центр (ХСМГЦ) у 2002 р. Направлені НДІ патології хребта та суглобів ім. Ситенко. Діагноз при направленні: Кіфосколіотична постава, мобільна плосковальгусна деформація стоп 1 ст. Цукровий діабет, 1 тип, важка форма.

Скарги: на порушення постави, деформацію стоп, загальну слабкість, поліурію, полідипсію, періодичну блювоту , прискорене сечовипускання, зниження ваги, уповільнення росту.

Анамнез захворювання: батьки вважають дитину хворою з раннього дитячого віку. З народження спостерігається у невропатолога з приводу деформації стоп. В 8 місяців переніс бронхіт із терапією антибіотиками, після чого - розвиток дисбактеріозу кишечника. В 2 роки був поставлений діагноз: хронічний панкреатит. У 6 років з'явилося часте сечовипускання, полідипсія, у зв'язку із чим перебував на обстеженні та лікуванні в стаціонарі, де був установлений діагноз: Цукровий діабет, І тип, важка форма. Діабетичний кетоацидоз ІІ ст. Діабетичний гепатоз. Відносна інсулінорезистентність. Диспластична ангіопатія. У липні 2002 р. стан дитини погіршився, вона почала втрачати у вазі, з'явилася поліурія, збільшилися розміри печінки, відзначалася багаторазова блювота. У зв'язку з важким станом, обумовленим метаболічними порушеннями, перебував в ендокринологічному відділенні ОДКЛ із діагнозом: Цукровий діабет, І тип важка форма, ст. декомпенсації. Кетоацидоз. Реактивний гепатит.

Одержував лікування: стіл №9 з вилученням тваринних жирів; інсулінотерапію - 24 ОД: п/сніданку актропід 6 ОД, протафан - 5 ОД; п/обідом актропід 4 ЛД; п/вечерею актропід 5 ОД; на ніч протафан 4 ОД; інфузійну терапію, ессенціале, ліпоєву кислоту, ліпостабіл, хофітол, лецитин, сілібор, панкреатин, фламін, креон, аспаркам.

У грудні 2002 р. дитина перебувала на лікуванні в гастроентерологічному стаціонарі з діагнозом: Хронічний гепатит (аутоімунний), важкий ступінь активності з розвитком синдрому портальної гіпертензії. Хронічний гастродуоденіт, езофагіт, період загострення. Хронічний коліт, період клінічної ремісії. Цукровий діабет, І тип, важка форма.

З анамнезу життя відомо, що пробанд народився від 1-ої вагітності, яка протікала в першій половині з загрозою переривання, у другий - на тлі ФПН. Вік батьків при народженні дитини: мати - 27 років, батько - 32 роки. Пологи стрімкі, народився в асфіксії, у строк гестації 39-40 тижнів. У пологах - коротка пуповина. Оцінка за шкалою Апгар - 5 балів. Вага при народженні - 2900 г, зріст - 49 см. Період новонарожденності протікав рівно. На грудному вигодовуванні - до 2-х років. Розвивався відповідно до вікових періодів.

Клініко-генеалогічний аналіз виявив обтяженість родоводу по мультифакторіальній патології.

Фенотип: гіперкератоз в ділянці ліктів, гемангіома в ділянці правого стегна, короткий фільтр, гіпертелоризм сосків, низьке розташування пупка, кіфосколіоз, плосковальгусна деформація стоп.

Неврологічний статус: синдром поліфокальної нейропатії, синдром лікворної гіпертензії.

Додаткові методи дослідження:

• ТШХ АК крові: (ФА, тирозин, триптофан) = 7-8 мг%, валін↑, пролін↑.

• ТШХ АК і вуглеводів сечі: гліцин ↑, глюкоза ++++.

• Скринінг-тести сечі: кетокислоти - сліди, проба Альтгаузена - різко позитивна, проба Бенедикта ++++, проба на ацетон +.

• Біохімічний аналіз крові: глюкоза 21,41 ммоль/л (N = 3,3-5,6), креатинин 62,15 мкмоль/л (N = 27-62), загальний білок 61,25 г/л (N = 66-87), молочна кислота 4,2 мкмоль/л (N = 2,9-3,5), піровиноградна кислота 117 мкмоль/л (в N = 128-152).

• Абдомінальна ехографія: Дифузні зміни в печінці. Перегин жовчного міхура. Ознаки ДЖВШ, панкреатопатії. Виражені метаболічні зміни в нирках, венозне повнокрів'я, ознаки латентного запального процесу.

• УЗД серця: диспластична кардіоміопатія (множинні АХ лівого шлуночка).

• УЗД щитовидної залози: дифузний зоб 1ст.

• ФГДС: катаральний фіброзний езофагіт, гіпертрофічний гастрит з геморагіями, поверхневий дуоденіт.

• Копрограма: помірна кількість м'язових волокон, неперетравлена клітковина.

• ЕКГ: подовження інтервалу QT, порушення реполяризації.

• ЕХО-ЕГ: зміщення М-ЕХО не реєструється, нерізко виражена лікворна гіпертензія.

• ЕЕГ: помірні дифузні зміни активності головного мозку.

• Рентгенографія кисті: кістковий вік відповідає 7 рокам, епіфізарний остеопороз.

Проведено дослідження зразків крові та сечі методом тандемної мас-спектрометрії, при якому в крові були виявлені зміни, що свідчать про наявність у даного пробанда мітохондріопатії - дефіциту карнітин-ацилкарнітин транслокази, дефіциту біотинідази, порушення обміну коротколанцюгових жирних кислот.

Таким чином, можна зробити висновок про те, що в цьому випадку розвиток цукрового діабету, що був резистентним до інсулінотерапії, шлунково-кишкових розладів та остеопорозу викликано порушенням обміну в мітохондріях, а саме порушенням окислення жирних кислот. Призначення препаратів, що поліпшують енергетичний обмін, у поєднанні з антиоксидантами дозволило значно поліпшити стан дитини.

При вивченні стану кальцієвого обміну у хворих із хронічним рецидивуючим панкреатитом (ХРП) встановлено зниження іонізованого Са в сироватці крові нижче контрольних показників, що знайшло своє відображення у зміні співвідношення між даними фракціями, тобто спостерігався перерозподіл Са між клітиню та міжклітинною речовиною (Моргуліс М.В., 2006). Крім того, було встановлено, що дані величини мали зворотну залежність від тривалості анамнезу: з наростанням тривалості анамнезу відзначалося зменшення кальцієвого коефіцієнта. Також рівень загального та іонізованого Са корелювали з етіологією захворювання, причому при цьому носили різноспрямований характер при порівнянні між ХРП, обумовленим зловживанням алкоголю та біліарної етіології.

Так, у хворих з ХП алкогольного генезу було відзначено збільшення кальцієвого коефіцієнта в результаті порушення перерозподілу даного макроелемента між біологічними рідинами, однак, у хворих із тривалим анамнезом, що призводить до розвитку фіброзних змін у ПЗ, більшою мірою змінювався вміст іонізованого Са, що, на нашу думку, відображало ураження клітинних структур.

У хворих з ХП біліарної етіології також було відзначено збільшення даного показника, проте його підвищення було наслідком збільшення обох фракцій Са. Можна припустити, що при ХП, формування якого відбувається на фоні біліарної патології (захворювання печінки, жовчного міхура), відзначається порушення (зменшення) виділення жовчі в просвіт кишечника, а, отже, і кількості Са в її складі. У свою чергу хронічна алкогольна інтоксикація часто супроводжується дефіцитом магнію, що призводить до пригнічення функції паращитовидних залоз і порушує кальцієвий обмін. Крім того, необхідно звернути увагу на той факт, що для хворих з біліарним панкреатитом типовими були діскінетичні порушення у жовчовивідній системі за гіпотонічним типом, що посилювало втрату Са з жовчю. Зниження вмісту іонізованого Са, у свою чергу, призводило до пригнічення нервово-м'язового збудження і посилювало гіпокінетичні порушення з боку сфінктера Одді.

Нами також була виявлена залежність змін до кальцієво обміні у хворих з ХРП у залежності від переваги морфологічного субстрату в ПЗ – запалення або фіброзу. Активність захворювання на ранніх етапах ХП більшою мірою обумовлена переважанням запалення в залозі, а больовий синдром обумовлений її розтяганням і змінами кальцієвого гомеостазу. Ця теза підтверджується наступними моментами. При тривалому анамнезі ХП частина ацінарних клітин (кількість цих змін індивідуальна) залози замінюється сполучною тканиною – формується фіброз, при цьому поява або посилення больового синдрому в значній мірі пов'язані з ферментною недостатністю органу, ніж запаленням в ацінарних клітинах (більшість з них замінені сполучною тканиною). Однак обидва ці стани призводять до порушень кальцієвого гомеостазу, і, отже, зумовлюють формування гіпокальціємії.

Однак ці зміни мають різний патогенез. Так, при переважанні запалення в залозі (підтверджується багаторазовим збільшенням вмісту прозапальних цитокінів) Са, що пов'язаний з білком, являє собою своєрідне депо, оскільки активність збудливих структур залежить від його іонізованої фракції. Збільшення вмісту вільного Са в ацінарних клітинах стимулює секрецію ферментів ПЗ. Крім того, наслідком дисбалансу внутрішньоклітинного гомеостазу Са є активація скорочувального апарату гладеньких м'язів ШКТ, порушення механізму синаптичної передачі, яка посилює адренергічний вплив на клітини гладеньких м'язів.

Підвищення нервово-м'язового збудження супроводжується спазмом сфінктера Одді, що приводить до підвищення протокової гіпертензії, викликає спазм судин і порушення мікроциркуляції з розвитком ішемії тканин. Таким чином, збільшення показника відносного вмісту іонізованого Са є важливим маркером збільшення порушень кальцієвого гомеостазу і тяжкості перебігу захворювання. Крім того, під час розвитку запального процесу підвищуються рівні прозапальних цитокінів, ряд з яких активують процеси кісткової резорбції.

У разі переважання процесів фіброзу, навпаки, відзначається достовірне зменшення вмісту іонізованого і загального Са сироватки крові зі збільшенням їх співвідношення при порівнянні з нормою. Наслідком цього, на нашу думку, може бути екструзія ферментів. У свою чергу недостатня екскреція ферментів призводить до порушення травлення і всмоктування в ШКТ і, таким чином, зменшення всмоктування Са. Формується своєрідне порочне коло. Порушення механізмів синаптичної передачі у цих хворих може спричинити верхнєдіспепсичний синдром за рахунок рефлекторного механізму в разі зниження м'язових скорочень і пояснити інший механізм у разі зменшення сили м'язових скорочень.

Крім того, зі зниженням вмісту Са, особливо його іонізованої форми, можна зв'язати ослаблений вплив Са²+ на ацінарні клітини, що пояснює велику частоту виникнення нижнєдіспепсичного синдрому та синдрому функціональної недостатності ПЗ.

Са не тільки сприяє активації трипсиногена, який є пусковим моментом протеолітичного каскаду, але стабілізує трипсин, хімотрипсин і фосфоліпазу. У той же час гіпокальціємія значно інгібує секрецію ензимів ПЗ.

При спадковій недостатності α1-антитрипсину також має місце значна гіпокальціємія, яка призводить до формування клінічних проявів остеопорозу у дітей. Недостатність α1-антитрипсину (α1-AT) – це стан, обумовлений зниженням активності трипсину сироватки крові. α1-AT являє собою невеликий за розміром глікопротеїн (молекулярна маса 55 500), що синтезується шорсткуватою ендоплазматичною сіткою гепатоцитів. Він частіше виявляється в сироватці крові (становить 80-90 % α1-глобулінів), тканевих рідинах.

Гомозиготні носії недостатності α1-AT зустрічаються із частотою 1:2500, частота гетерозиготного носійства становить приблизно 1:600. Особи, у яких рівень α1-AT у плазмі дуже низький (усього 10-15 % від нормального вмісту), є гомозиготними (PіZZ), у той час як індивідууми із ще більш низькою ферментативною активністю – гетерозиготними (PіMZ). Недостатність α1-AT сприяє підвищенню активності трипсину, інших тканевих протеаз, хімотрипсину, панкреатичної еластази, реніну, урокінази, фактору Хагемана, еластази нейтрофілів. Його недостатність призводить до підвищення активності протеаз, особливо еластази нейтрофілів. Рівень α1-AT підвищується при запаленні, пухлинах, вагітності, прийомі естрогенових препаратів. Ген, що кодує α1-AT, локалізується в довгому плечі хромосоми 14. У цьому локусі існує близько 75 різних алелей.

Номенклатура фенотипів α1-AT, як і інших інгібіторів протеаз (Pi –proteasa inhibitor), заснована на електрофоретичній рухливості білка. Нормальній білок позначаеться буквою М, швидко рухливий – F, повільно рухливий – Р. Фено­тип PiMM присутній у 95 % осіб у популяції та асоціюється з нормальним рівнем α1-AT. Особливий варіант антитрипсину, так званий Z, є продуктом мутації гену білка дикого типу (М). Z-білок недостатньо екскретується із печінки та пошкоджує її. У здоро­вої людини переважає алель М. Патологічні алелі Z та S призводять до виникнення захворювання. Тип успадкування – аутосомно-кодомінантний. Від кожного з батьків успадковується по одно­му гену, що сприяє сполученню нормального, проміжного, низького або нульового рівня сироваточного α1-AT. Захворювання печінки розвивається тільки у випадку мутації, при котрій α1-AT накопичується в гепатоцитах. При фенотипі PiZZ ураження печінки обумовлене накопиченням α1-AT.

Таблиця 1