Співвідношення між фенотипом Pi та концентрацією в сироватці α1-at (Радченко в.Г., Шабаров а.В., Зиновьєва е.Н., 2005)

Фенотип	Концентрація в сироватці α1-AT, % від норми
MM MZ SS FZ M- SZ PS ZZ Z-	100 60 60 60 50 42,5 40 15 10

Дефіцит α1-AT призводить до ураження водночас декількох органів і систем: печінки у дорослих і дітей, ранній емфіземі легенів у дорослих, гломерулонефриту, фіброзу ПЗ та остеопорозу кісток. У більшості хворих із варіантом PіZZ на певному етапі життя розвивається захворювання печінки. Ураження можуть бути всілякими: від гепатиту і цирозу в дитячому віці, до криптогенного цирозу, що латентно розвивається та проявляється в зрілі роки. Ризик розвитку хронічного гепатиту й цирозу у дорослих з варіантом PіZZ збільшується з віком і становить 2 % у віці 20-40 років, 5 % у віці 40-50 років і 15 % у віці старше 50 років. Розвиток гепатоцеллюлярної карциноми у хворих цим варіантом становить 2-3 %.

У 20 % немовлят із фенотипом PіZZ захворювання проявляється неонатальним холестазом або гепатитом. Характерними клінічними ознаками є тяжка паренхіматозна жовтяниця, гепатомегалія, у ряді випадків – спленомегалія. Має місце підвищення вмісту білірубіна, активності лужної фосфатази, амінотрансфераз. Цироз печінки може розвитися дуже рано (в 1,5 місяця), але, як правило, клінічно проявляється у віці декількох років. Першими клінічними ознаками цирозу можуть бути портальна гіпертензія, асцит, гіперспленізм, енцефалопатія. Ураження печінки і легенів у одного хворого з недостатністю α1-AT виявляють рідко.

У діагностиці дефіциту α1-AT важливим є наявність неонатальної жовтяниці. Дефіцит α1-AT у ранньому дитячому віці необхідно виключити при наявності захворювання печінки, емфіземи або супутніх захворювань легенів, у хворих старше 50 років – криптогенного цирозу. Індикатором ушкодження печінки служить підвищення активності лужної фосфатази. Морфологічні зміни в печінці залежать від стадії захворювання й віку хворого. У немовлят мають місце наступні гістологічні ознаки: гігантські багатоядерні гепатоцити, холестаз, помірний стеатоз, гемосидероз, мала кількість внутрішньопечінкових жовчних проток. Цироз печінки, що розвивається в зрілих літах, має дрібновузловий характер, що при прогресуванні процесу переходить у великовузловий. Крім стеатозу, гемосидерозу, спостерігається підвищення вмісту міді.

Втрата Са та вітаміну D при цій спадковій патології внаслідок недостатнього надходження жовчі у кишечник призводить до формування остеопорозу. При цьому рівень гіпокальціємії зазвичай високий, а остеопороз за даними Hay J.E. (1998) важко піддається лікуванню.

Незважаючи на різноманітність механізмів формування гіпокальціємії (підвищене виділення з жовчю і сечею, стимуляція резорбції кісткової тканини при дії прозапальних цитокінів або порушення всмоктування Ca як наслідок ферментної недостатності ПЗ та формування мальабсорбції), підсумок розвитку та прогресування різних форм ураження ПЗ залишається один – остеопенічний стану і різний ступінь виразності остеопорозу.

Проведене ультразвукове дослідження кісткової тканини (денситометрія) показала, що у хворих з ХРП, незалежно від етіологічного фактора захворювання, при тривалості анамнезу 10 років і більше формуються остеопенічний стан (1/3 хворих) і остеопороз (до 23 % спостережень). Виразність остеопорозу при цьому різна; на швидкість його формування впливають частота загострення панкреатиту, зловживання алкоголем, супутні захворювання. Таким чином, при ХП створюються всі умови для розвитку остеопорозу, що необхідно враховувати при формуванні лікувальної тактики. Панкреатична недостатність значною мірою визначає якість життя хворих ХП. Недостатність екзокринної функції ПЗ в основному має місце на пізніх стадіях захворювання, частіше у другій декаді хвороби, коли прогресування патологічного процесу призводить до зниження продукції ферментів і клінічним проявам мальабсорбції. До мальабсорбції жирів і білків, що супроводжується дефіцитом всмоктування жиророзчинних вітамінів, надалі приєднується і мінеральна недостатність внаслідок порушення всмоктування кальцію, що збільшує ризик остеомаляції та остеопорозу.

Під синдромом мальабсорбції розуміють порушення травлення та всмоктування в тонкій кишці, в основі яких лежать генетично детерміновані дефекти або дефекти, що сформувалися при стійкому ушкодженні ферментних систем, які приводять до порушень процесів метаболізму.

Генетично детерміновані (первинні) форми мальабсорбції успадковуються зазвичай за аутосомно-рецесивном типом, але вони можуть бути обумовлені також генними мутаціями, що виникають у результаті різних несприятливих впливів на плід. Останні приводять до вимикання синтезу специфічних ензимів або до грубих порушень структури, що різко знижує функціональну активність епітелію тонкої кишки.

Набуті (вторинні) форми мальабсорбції є результатом ушкодження кишкового епітелію внаслідок різних захворювань (інфекції, паразитози, пухлини, харчова алергія), вад розвитку ШКТ, резекції тонкої кишки, але можуть мати й внекишкове походження (захворювання ПЗ й печінки, імунодефіцитні стани, деякі ендокринні захворювання, пухлини).

Порушення кишкового всмоктування як патофізіологічне явище може лежати в основі дуже широкого кола захворювань (їх більше 70), у їхньому числі порушення амінокислотного обміну, мегалобластні анемії, вітамін D- резистентний рахіт і т.д. Однак із клінічної точки зору термін "мальабсорбція" потрібно застосовувати лише до тих із них, які супроводжуються ентеральним синдромом і недостатністю харчування. Розрізняють 3 типи мальабсорбції, кожний із яких характеризується різними ознаками та містить у собі декілька нозологічних одиниць:

I тип. Внутрішньопорожнинна, коли порушене порожнинне травлення внаслідок дефіциту ферментів ПЗ, у меншому ступені – жовчі. Причиною її можуть бути: у дітей раннього віку – муковісцидоз, природжена гіпоплазія підшлункової залози, дефіцит ентерокінази, рідко – важкі холепатії; у більш старшому віці – ХП, цироз печінки.

II тип. Ентероцелюлярна, коли порушене мембранне травлення або усмоктування внаслідок дефекту ферментних систем самого ентероциту. З народження можуть проявлятися захворювання, що пов'язані:

1. з порушенням мембранного травлення, тобто розщеплення харчових інгредієнтів (дісахаридазна недостатність);

2. з порушенням мембранного транспорту, тобто всмоктування вуглеводів (мальабсорбція глюкози-галактози, фруктози), жирів (ліпопротеїнемії), амінокислот (хвороба Хартнупа, синдром Лоу, лізинурія) і мінералів (ентеропатичний акродерматит, хлоридна та натрієва діареї);

3. з порушенням травлення й усмоктування при вроджених аномаліях кишкового епітелію (інтестинальна епітеліальна дисплазія)

4. із синдромальною діареєю, що асоційована з іншими аномаліями.

У старшому віці цей вид мальабсорбції частіше обумовлений ушкодженням і загибеллю ентероцитів у результаті запалення та атрофії, що може бути проявом целіакії, харчової алергії, інфекційного або паразитарного ентериту, імунологічної недостатності, рідко аутоімунної ентеропатії, хвороби Уіппла, Крона, туберкульозу, пухлин тонкої кишки й т.ін.

III тип. Постцелюлярна, коли процес локалізується в підслизовому шарі, у системі лімфатичних судин і капілярів, що приводить до посилення транссудації плазмених білків у порожнину тонкої кишки (ексудативна ентеропатія).

При метаболічних порушеннях мальабсорбція може виникати внаслідок порушень в іонних каналах, транспортних молекулах, білках-носіях або в котранспортних молекулах. Симптоми є характерними для недостатності субстанції, що не була належним чином абсорбована (наприклад, незамінні жирні кислоти, жиророзчинні вітаміни) і для впливів, що викликаються аномально високими кількостями субстанції в кишці. Дефекти іонних каналів порушують баланс води та електролітів, що приводить до діареї; порушення транспортних молекул також приводять до діареї; а недостатність котранспортних молекул (спадковий фактор) може мати значні наслідки через недостатність основної живильної речовини.

При проведенні першочергових досліджень метаболічних причин мальабсорбції варто включати визначення рН калу та аналіз відновлюючих речовин у калі. Характеристика цукрів, що втримуються в калі, може підтвердити те, що передбачалося в історії хвороби. Проба на вміст водню у видихуваному повітрі після дієтичного навантаження може підтвердити наявність мальабсорбції.

При внутрішньопорожнинній мальабсорбції більшою мірою порушене перетравлювання жирів, тому що гідроліз останніх практично повністю здійснюється ліпазою ПЗ, що активується жовчю. Тому основним копрологічним симптомом цього типу мальабсорбції є стеаторея 1 – панкреатичного типу нейтральним жиром. При вродженій патології ПЗ (особливо при гіпоплазіях) стеаторея найбільш виражена, ніж при ХП. Тому і прояви остеопорозу при вроджених гіпоплазіях підшлункової залози (ВГПЗ) бувають суттєвішими і маніфестують раніше, ніж при набутих захворюваннях ПЗ.

Розрізняють наступні варіанти ВГПЗ (Вітебський Е.М. з співавт., 1990 р.):

І. Тотальна гіпоплазія

ІІ. Парціальна гіпоплазія зовнішньосекреторного апарату:

1. ізольована недостатність трипсиногену,

2. ізольована недостатність панкреатичної ліпази (синдром Шелдона-Рея),

3. ізольована недостатність панкреатичної амілази,

4. сполучена недостатність панкреатичних ферментів.

ІІІ. Природжена ліпоматозна гіпоплазія:

1. з гематологічними порушеннями (синдром Швахмана-Даймонда, синдром Пірсона),

2. у сполученні із множинними вадами, глухотою й нанізмом (синдром Йохансона-Блізарда).

ВГПЗ виникають, в основному, як результат генних мутацій і внаслідок несприятливих впливів на ембріон в 1-му триместрі вагітності. При деяких захворюваннях (наприклад, синдром Швахманна-Даймонда) можливе внутрішньоутробне ураження ПЗ вірусами паротиту, ентеровірусами Коксакі В і ECHO. У ряді випадків, при сполученні з іншими вадами розвитку, можливі хромосомні аберації. Селективний дефіцит окремих ферментів ПЗ, як правило, має аутосомно-рецесивний тип успадкування.

Тотальна ВГПЗ характеризується поєднанням недостатності інкреторної (інсулінової та глюкагоновой) і екзокринної функції органу, при цьому на перший план виступають симптоми цукрового діабету, у той час як порушення травлення не настільки суттєві. Недорозвинення тільки одного із двох ембріональних зачатків ПЗ проявляється екзокринною недостатністю, ендокринних порушень при цьому не спостерігають. Ізольований дефіцит окремих ферментів не супроводжується порушеннями анатомо-гістологічної структури органу, відсутні лише відповідні ензими.

Перші клінічні прояви більшості синдромів ВГПЗ спостерігаються зазвичай з перших днів або тижнів життя дитини, як правило, різко підсилюючись при переведенні на штучне вигодовування. З'являються рідкі, рясні, прискорені випорожнення, вони мають неприємний запах і жирний блиск. При ізольованому дефіциті панкреатичної ліпази (синдром Шелдона-Рея) жири відділяються від фекалій у вигляді рідкої субстанції жовто-гарячого кольору, що нагадує розтоплене масло, жир постійно підтікає з анусу. При всіх варіантах гіпоплазії ПЗ розвивається гіпотрофія, відзначається збільшений у розмірах живіт.

Синдром Швахмана-Даймонда, що також називають метафізарною дисплазією з панкреатичною недостатністю та нейтропенією, обумовлений мутацією гену SBDS, розташованого на 7 хромосомі (7q11). Тип успадкування – аутосомно-рецесивний. Дефіцит панкреатичних ферментів, що спостерігається при даному синдромі, приводить до розвитку стеатореї, хронічної діареї, гіпопротеїнемії. Дисфункція кісткового мозку проявляється хронічною або інтермітуючою нейтропенією (у 70 % випадків) та супроводжується повторними бактеріальними інфекціями, а у 28 % випадків – сепсисом (що обумовлено порушенням функції фагоцитів).

Патологія маніфестує зазвичай на 3-му місяці життя, діарея з'являється при введенні прикорму або при припиненні грудного вигодовування. Приблизно у половини хворих рентгенологічно виявляють ознаки хондроплазії метафізів, першою зазвичай вражається голівка стегнової кістки, але можливі зміни метафізів й інших костей. У деяких хворих спостерігають короткі ребра з вільними передніми кінцями, що утрудняє подих.

Синдром Йохансона-Бліззарда, що характеризується панкреатичною недостатністю із множинними аномаліями, глухотою й нанізмом, відносять до нечастих захворювань ПЗ. Іohauson і Bіzzard описали в 1971 р. особливу форму панкреатичної недостатності у дітей з природженими аномаліями (аплазія крил носа, аплазія шкіри, короткі квадратні кисті рук, недорозвинення кісток носу, аноректальні вади розвитку) у поєднанні із глухотою, відставанням у рості й порушенням нервово-психічного розвитку дитини. Гематологічних і імунологічних порушень, на відміну від синдрому Швахмана-Даймонда, не спостерігається. Іноді знаходять ліпоматоз ПЗ. Потова проба зазвичай негативна. Морфологічною основою екзокринної панкреатичної недостатності є заміщення ацинарної тканини ПЗ жировими клітинами з відносною схоронністю структури та функції інсулярного апарату. Рентгенологічно виявляють ознаки остеопорозу кісток. Дане захворювання успадковується аутосомно-рецесивно, але механізми генетичних порушень дотепер не з'ясовані.

Окрему групу порушень травлення становлять захворювання, пов'язані з первинним дефіцитом ферментів метаболізму вуглеводів, що мають аутосомно-рецесивний тип успадкування (табл. 2). Зазвичай прийом продуктів, що містять непереносимі організмом вуглеводи, при недостатності відповідних ферментів приводить до важкої форми водянистих (осмотичних) випорожнень. Може також спостерігатися надмірне утворювання газів і здуття кишечника.

Таблиця 2