- •Предисловие
- •Глава 1 перспективы развития технологии современных лекарственных форм
- •Глава 2 введение в биофармацию
- •2.1. Фармацевтические факторы
- •2.2. Биологическая доступность
- •Глава 3промышленное производство лекарственных препаратов
- •3.1. Условия централизованного выпуска лекарственных препаратов
- •3.2. Общие принципы организации укрупненного фармацевтического производства
- •3.2.1. Производственный регламент
- •3.2.2. Основные понятия
- •3.2.3. Материальный баланс
- •3.2.4. Энергетический баланс
- •3.3. Общие понятия о машинах и аппаратах
- •3.3.1. Машины
- •3.3.2. Аппараты
- •Глава 4 тепловые процессы
- •4.1. Теплопроводность
- •4.2. Конвекция
- •4.3. Лучеиспускание
- •4.4. Сложный теплообмен
- •4.5. Нагревание водяным паром
- •4.6. Теплообменные аппараты
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •4.7. Парозапорные устройства
- •Объяснение в тексте.
- •4.8. Охлаждение. Конденсация
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 5 выпаривание
- •Объяснение в тексте.
- •5.1. Простое (однократное) вакуумное упаривание
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •5.2. Трубчатые вакуум-выпарные аппараты
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение п тексте.
- •5.3. Центробежные роторно-пленочные выпарные аппараты
- •Объяснение в тексте
- •Объяснение в тексте
- •Объяснение в тексте.
- •5.4. Побочные явления при выпаривании
- •Глава 6. Сушка
- •6.1. Теоретические основы сушки
- •6.1.1. Статика
- •6.1.2. Свойства влажного воздуха
- •6.1.3. Кинетика
- •Объяснение в теисте.
- •6.2. Сушилки
- •6.2.1. Конвективные (воздушные)
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •6.2.2. Контактные
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •6.2.3. Специальные способы сушки
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 7 измельчение, разделение, смешивание
- •7.1. Измельчение
- •7.1.1. Особенности измельчения твердых тел
- •7.1.2. Основные способы измельчения
- •7.1.3. Работа по измельчению (расход энергии)
- •7.1.4. Машины для измельчения твердых тел
- •7.1.4.1. Машины для среднего и мелкого измельчения
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •7.1.4.2. Машины для тонкого измельчения
- •Объяснение в тексте.
- •7.1.4.3. Мельницы для сверхтонкого измельчения
- •7.2. Разделение измельченных материалов
- •7.2.1. Механическое разделение (ситовое)
- •7.2.1.1. Коэффициент полезного действия и производительность сит
- •7.2.1.2. Конструкция сит
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •7.2.2. Разделение частиц в зависимости от скорости их осаждения в водной среде
- •7.2.3. Разделение частиц потоком воздуха (сепарация)
- •7.3. Смешивание
- •7.3.1. Смесители
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 8 сборы (species). Порошки (pulveres)
- •8.1. Сборы
- •8.1.1. Технология сборов
- •8.1.2. Частная технология сборов
- •6.2. Порошки (pulveres)
- •8.2.1. Технология порошков
- •8.2.2. Фасовка и упаковка порошков
- •8.2.3. Частная технология и номенклатура порошков
- •Глава 9 таблетки (tabulettae)
- •9.1. Определение, краткая историческая справка
- •9.2. Характеристика таблеток как лекарственной формы
- •9.3. Наполнители и основные группы вспомогательных веществ для таблетирования
- •9.4. Технология таблеток
- •9.4.1. Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ
- •9.4.2. Смешивание компонентов, входящих в состав таблеток
- •9.4.3. Гранулирование
- •9.4.3.1. Гранулирование влажное
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение о тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •9.4.3.2. Сушилка-гранулягор
- •Объяснение в тексте.
- •9.4.3.3. Гранулирование в псевдоожиженном слое
- •Объяснение в тексте.
- •9.4.3.4. Гранулирование распылительным высушиванием
- •9.4.3.5. Сухое гранулирование
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •9.4.3.6. Обкатывание гранул
- •9.4.4. Прямое прессование
- •9.4.5. Технологические свойства таблетируемых материалов. Фракционный (гранулометрический) состав.
- •Объяснение в тексте.
- •9.4.6. Прессование. Таблеточные машины
- •Объяснение в тексте.
- •9.5. Характер уплотнения таблетируемых материалов. Теоретические основы прессования
- •Объяснение в тексте.
- •9.6. Покрытие таблеток оболочками
- •9.6.1. Дражированные покрытия
- •9.6.2. Пленочные покрытия
- •9.6.2.1. Методы нанесения пленочных покрытий
- •Объяснение в тексте.
- •В кипящем слое из водных дисперсий полимеров. Объяснение в тексте.
- •9.6.3. Прессованные (напрессованные) покрытия
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •9.7. Многослойные таблетки
- •9.8. Каркасные таблетки
- •9.9 Тритурационные таблетки
- •9.10. Оценка качества таблеток (бракераж)
- •Объяснение в тексте.
- •9.11. Фасовка и упаковка таблеток
- •В полимерную пленку и фольгу. Объяснение я тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 10 драже (dragae). Гранулы (granulae)
- •10.1. Драже
- •10.2. Гранулы
- •Глава 11 капсулы (capsulae). Микрокапсулы (microcapsule)
- •11.1. Капсулы
- •11.2. Получение желатина
- •11.3. Производство желатиновых капсул
- •11.3.1. Приготовление желатиновой массы
- •11.3.2. Получение оболочек - формирование капсул
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •11.3.3. Наполнение капсул
- •11.3.4. Покрытие капсул оболочками
- •11.3.5. Контроль качества
- •11.4. Микрокапсулы
- •11.4.1. Методы микрокапсулирования
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 12 растворы (solutiones)
- •12.1. Классификация растворов
- •12.2. Технология растворов
- •12.3. Теоретические вопросы растворения
- •12.4. Перемешивание. Типы мешалок
- •12.5. Разделение жидких гетерогенных систем
- •12.5.1. Отстаивание
- •12.5.2. Фильтрование
- •12.5.3. Центрифугирование
- •12.6. Особенности технологии растворов
- •12.7 Стандартизация растворов
- •12.8. Сиропы (sirupi)
- •12.9. Ароматные воды (aquae aromaticae)
- •Глава 13 стерильные и асептически приготовленные лекарственные формы
- •13.1. Общая характеристика. Требования. Классификация
- •13.2. Схема технологии. Требования к условиям производства. Классы чистоты производственных помещений
- •13.3. Медицинское стекло. Определение основных показателей качества
- •13.4. Изготовление ампул
- •13.5. Подготовка ампул к наполнению
- •1 Корпус аппарата, 2 - подкассетник, 3 - кассета, 4 - ампулы, 5 - магнитостриктор; 6 - датчик уровня воды;
- •13.6. Растворители для стерильных и асептически приготовляемых лекарственных средств
- •13.6.1. Вода для инъекционных препаратов
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •13.6.2. Вода деминерализованная (Aquae demineralisata)
- •13.6.3. Неводные растворители
- •13.7. Приготовление растворов для ампулирования
- •13.7.1. Требования к исходным веществам. Растворение
- •13.7.2. Изотонирование
- •13.7.3. Стабилизация растворов
- •13.7.4. Введение консервантов
- •13.7.5. Стандартизация
- •13.7.6. Фильтрование растворов
- •13.8. Ампутирование
- •13.8.1. Наполнение ампул раствором
- •13.8.2. Запайка ампул и проверка ее качества
- •13.8.3. Стерилизация ампулированных растворов
- •13.9. Бракераж ампулированных растворов
- •13.10. Маркировка и упаковка
- •13.11. Глазные лекарственные формы (formae medicamentorum ophtalmicae)
- •13.11.1. Глазные капли (Guttae ophthalmicae)
- •13.11.2. Глазные мази (Unguenta ophthalmic а)
- •13.11.3. Глазные пленки (Membranulae ophthalmicae)
- •Глава 14 экстракционные препараты из лекарственного растительного сырья. Настойки (t1ncturae). Экстракты (extracta)
- •14.1. Теоретические основы экстрагирования
- •14.1.1. Экстрагирование растительного сырья
- •14.1.2. Смачивание веществ
- •14.1.3. Растворение биологически активных веществ растительного материала
- •14.1.4. Массоперенос веществ через пористые клеточные мембраны
- •14.1.5. Массопередача вещества от поверхности растительного материала в экстрагент
- •14.1.6. Виды массопереноса
- •14.1.7. Потеря на диффузии
- •14.1.8. Основные факторы технологии, влияющие на процесс экстрагирования
- •14.1.9. Факторы, влияющие на процесс массопередачи внутри частиц сырья и в свободном экстрагенте
- •14.2. Методы экстрагирования
- •14.2.1. Мацерация
- •14.2.2. Ремацерация
- •14.2.3. Перколяция
- •14.2.4. Реперколяция
- •14.2.5. Противоточное экстрагирование
- •Объяснение в тексте.
- •14.2.6. Циркуляционное экстрагирование
- •14.2.7. Интенсификация процесса экстрагирования
- •Объяснение в тексте.
- •14.2.8. Экстрагирование с использованием электроплазмолиза и электродиализа
- •14.2.9. Экстрагирование сжиженным углерода диоксидом
- •14.3. Настойки
- •14.3.1. Технология настоек
- •14.3.2. Хранение настоек
- •14.4. Экстракты
- •14.5. Рекуперация и ректификация
- •Объяснение тексте
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 15 препараты из свежих растений. Препараты биогенных стимуляторов
- •15.1. Препараты из свежих растений
- •15.1.1. Экстракционные препараты из свежих растений (настойки, экстракты)
- •15.1.2. Соки растений (Succi plantarum)
- •15.2. Препараты биогенных стимуляторов
- •Глава 16 новогаленовые (неогаленовые) препараты (praeparata neogalenica)
- •16.1. Технология новогаленовых препаратов
- •16.1.1. Способы очистки извлечений, применяемые для выделения суммы действующих веществ
- •16.2. Частная технология новогаленовых препаратов
- •Глава 17 препараты индивидуальных веществ растительного лекарственного сырья
- •17.1. Классификация
- •17.2. Технология препаратов индивидуальных веществ
- •Глава 18 препараты из тканей, желез и органов животных
- •18.1. Общие методы производства органопрепаратов
- •18.1.1. Подготовка сырья
- •18.1.3. Технология экстракционных органопрепаратов для внутреннего применения
- •18.1.4. Технология органопрепаратов для парентерального введения
- •18.2. Препараты гормонов
- •18.3. Препараты ферментов
- •18.4. Препараты неспецифического действия
- •Глава 19 ферменты микробиологического синтеза. Иммобилизованные ферменты
- •19.1. Ферменты микробиологического синтеза (ферменты, синтезируемые микроорганизмами)
- •19.2. Иммобилизованные ферменты
- •Глава 20 суспензии и эмульсии (suspensiones ет emulsa)
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 21 мази (unguenta)
- •21.1. Технология мазей
- •Глава 22 пластыри (emplastra). Горчичники (s1napismata)
- •22.1. Пластыри
- •22.1.1. Пластыри смоляно-восковые
- •22.1.2. Пластыри свинцовые
- •22.1.3. Каучуковые пластыри
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •22.1.4. Пластыри жидкие
- •22.2, Горчичники
- •Глава 23 ректальные лекарственные формы
- •23.1. Характеристика суппозиториев промышленного производства
- •23.2. Технология суппозиториев
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте
- •23.3. Перспективы развития ректальных лекарственных форм
- •Глава 24 аэрозоли (aerosola)
- •24.1. Устройство и принцип работы аэрозольного баллона
- •24.2. Пропелленты
- •24.3. Производство аэрозольных упаковок
- •24.4. Аэрозоли ингаляционные
- •24.5. Аэрозоли для наружного применения
- •Оглавление
Глава 12 растворы (solutiones)
Растворы - это жидкие гомогенные системы, состоящие из растворителя и одного или нескольких компонентов, распределенных в нем в виде ионов или молекул.
12.1. Классификация растворов
Растворы отличаются большим разнообразием свойств, состава, способов получения и назначения. Их изготавливают в основном на фармацевтических производствах Всесоюзного объединения «Союзфарма-ция». Отдельные растворы, технология которых предусматривает проведение химических реакций, получают на химико-фармацевтических заводах Министерства медицинской промышленности СССР (например, жидкость Бурова и др.).
Растворы имеют ряд преимуществ перед другими лекарственными формами, так как лекарственные вещества, находящиеся в виде ионов и молекул, быстрее всасываются в желудочно-кишечном тракте. Недостатками растворов являются большой объем, возможность гидролитических и микробиологических процессов, вызывающих быстрое разрушение готового продукта. Знания технологии растворов важны при изготовлении почти всех других лекарственных форм, где они являются полупродуктами или вспомогательными компонентами.
В зависимости от применяемого растворителя все многообразие растворов можно подразделить на следующие группы: водные (solutiones» aquosae seu liquo-res); спиртовые (solutiones spirituosae); глицериновые (solutiones glycerinatae); масляные (solutiones oleosae seu olea medicata); ароматные воды (aquae aromati-cae; aquae medicinales); сиропы (sirupt).
12.2. Технология растворов
Получение растворов состоит из следующих стадий: подготовка или получение лекарственных веществ и растворителя, растворение, очистка раствора от механических включении, стандартизация, фасовка и упаковка.
Подготовка лекарственного вещества и растворителя включает такие операции как отвешивание, отмеривание по объему, измельчение, просеивание, фильтрование или процеживание некоторых растворителей, получение воды дистиллированной, этанола заданной концентрации. В технологии некоторых веществ используют химические реакции, например при получении алюминия ацетата основного и свинца ацетата основного. Участок подготовки оснащается дистилляторами, мерниками, мельницами, ситами, весами и т. д. Далее осуществляется стадия растворения.
12.3. Теоретические вопросы растворения
Растворение - диффузионно-кинетический процесс, протекающий при соприкосновении растворяемого вещества с растворителем. В фармацевтической практике растворы получают'из твердых, порошкообразных, жидких и газообразных веществ. Как правило, получение растворов из жидких веществ протекает без особых трудностей как их простое смешивание. Растворение же твердых веществ, особенно медленно- и труднорастворимых является сложным и трудоемким процессом. При растворении можно выделить условно следующие стадии:
1) контактирование поверхности твердого тела с растворителем, сопровождающееся смачиванием, адсорбцией и проникновением растворителя в микропоры частиц твердого тела;
2) взаимодействие молекул растворителя со слоями вещества на поверхности раздела фаз, сопровождающееся сольватацией молекул или ионов и их отрывом;
3) переход сольватированных молекул или ионов в жидкую фазу;
4) выравнивание концентраций во всех слоях растворителя.
Длительность 1 и 4 стадии зависит преимущественно от скорости диффузионных процессов, 2 и 3 часто протекают мгновенно или достаточно быстро и имеют кинетический характер, (механизм химических реакций). Из этого следует, что в основном скорость растворения зависит от диффузионных процессов.
Впервые диффузионный механизм растворения описан А.Н.Шукаревым в 1896 г. в виде уравнения, на основании которого скорость процесса зависит от разности концентраций и поверхности раздела фаз. Современная теория исходит из представления о том, что могут протекать как диффузионные, так и межфазные химические процессы. Эта теория развита в трудах советских ученых. Исходным положением диффузионно-кинетической теории следует считать наличие пограничного диффузионного слоя и его влияния на изменение скорости процесса, кинетика которого описывается следующим уравнением:
dC |
= ( |
γD |
) · S · (Co – Ct)n |
dt |
D +σγ |
где dC/dt - количество вещества, растворяющегося в единицу времени (скорость растворения), кг/с; D - коэффициент диффузии; γ - коэффициент скорости межфазного процесса; σ - эффективная толщина пограничного диффузионного слоя, м; S - площадь поверхности твердой фазы, м2; Со - концентрация насыщенного раствора, кг/м3; Ct - концентрация раствора в данный момент времени, кг/м'4; п - порядок реакции растворения, который в воде почти для всех лекарственных веществ равен единице (кинетическая область растворения).
Константа скорости растворения Kv при постоянном объеме жидкой фазы определяется выражением
Kv= |
γD |
D +σγ |
В зависимости от соотношения диффузионных и кинетических (межфазных) механизмов возможны три основных типа растворения: диффузионный γ > D/σ; Kv → D/σ ; кинетический γ < D/σ; Kv → γ ; и диффузионно-кинетический, когда значения коэффициента скоростей межфазного и диффузионных процессов являются сопоставимыми.
В производстве растворение желательно проводить, ускоряя диффузию за счет перемешивания жид-кон фазы. Однако для медленно- и труднорастворимых веществ межфазный процесс имеет место даже при интенсивном перемешивании.
Смачивание твердого тела зависит от полярности растворителя и поверхности, свойства которой могут изменяться за счет адсорбции воздуха, влаги или примесей, ее пористости и шероховатости, наличия дефектов кристаллической решетки и микротрещин. Для увеличения смачиваемости целесообразно измельчение проводить в среде растворителя, предупреждающего адсорбцию, например воздуха, или добавляя поверхностно-активные вещества. Молекулы или ионы твердой фазы и растворителя взаимодействуют, образуя соответствующие сольваты или их ассоциаты. Близкие по свойствам и структуре растворимые системы, например соединения гомологического ряда или изомеры, между собой почти не взаимодействуют, их свойства сохраняются, изменяется только концентрация веществ в растворе и иногда - агрегатное состояние. Однако чаще между растворителем и поверхностными молекулами твердых тел образуются водородные связи, происходит междипольное взаимодействие. Это приводит к образованию сольватов, ассоциированных комплексов с разной степенью устойчивости и диссоциации комплексов и молекул на ионы. В таких растворах вещество и растворитель находятся в измененном состоянии по сравнению с исходным.
Согласно молекулярно-кинетической теории гидратации при растворении веществ, дающих частицы с достаточно высокой плотностью заряда (ионы Li+, Са++, Mg++, F- и др.), молекулы растворителя, находящиеся вокруг этих частиц, притягиваются, их подвижность уменьшается, реже происходит обмен с другими молекулами. Это явление получило название положительной гидратации. Некоторые ионы, такие как К+, Na+, Rb+, Cs+, Br-, J-, Cl-, как бы отталкивают молекулы растворителя, что вызывает увеличение обмена между ними по сравнению с чистым растворителем, возрастает их неупорядоченность, происходит отрицательная гидратация, для которой характерен только определенный диапазон температур. При достижении предельных температур отрицательная гидратация переходит в положительную. Так, для ионов Na+, Cs+, Cl-, J- эти температуры соответственно равны +11°С, 89°С, 27°С, 75°С. Это объясняется тем, что с повышением вышеуказанной температуры преобладает тепловое движение молекул растворителя. Многообразие взаимодействий так велико, что до настоящего времени нет единой теории растворов.
Современные представления о процессе растворения позволяют уже сейчас на научной основе трактовать закономерности в изменении биологической доступности и терапевтической активности лекарственных веществ в растворах в зависимости от диэлектрической проницаемости, наличия постоянных и индуцированных дипольных моментов, поляризуемости ионов и молекул растворенного вещества. В технологии растворов становится понятной роль выбора среды, добавок электролита, высокомолекулярных соединений, ПАВ и т. д.
При растворении разрушаются связи между молекулами или ионами в растворяемом веществе и растворителе, что связано с затратой энергии. Одновременно с этим начинается процесс комплексообразо-вания, т. е. возникают новые связи между молекулами и ионами, образуются сольваты. Процесс сопровождается выделением энергии. Общее энергетическое изменение в системе может быть положительным или отрицательным. Так, при растворении этанола, многих щелочей, кислот и других веществ в воде выделяется тепло, поэтому дополнительное нагревание приводит к уменьшению растворимости и, наоборот, при поглощении тепла, нагревание увеличивает растворимость. Иногда растворение сопровождается изменением суммарного объема (явлением контракции). Это происходит при смешивании метанола, этанола, глицерина и других спиртов с водой.
Очевидно, что данным процессом можно управлять, варьируя различными технологическими факторами. Так, для увеличения скорости растворения можно изменять температурный режим, увеличивать разность концентраций, уменьшать вязкость и толщину пограничного диффузионного слоя путем изменения гидродинамических условий, измельчать исходное вещество, увеличивая поверхность контакта с растворителем. Для реализации этих возможностей технологический процесс ведут в реакторах, имеющих рубашку для обогрева паром или охлаждения системы рассолом, и перемешивающее устройство. Перемешивание позволяет перемещать слои жидкости в реакторе, увеличивая разность концентраций и заменяя молекулярную диффузию в жидкой среде на конвективный и турбулентный массоперенос. Интенсивное перемешивание уменьшает толщину диффузионного пограничного слоя.
В условиях гетерогенного массообмена жидкость обтекает частицы твердой фазы разными способами. Прямое обтекание происходит, когда жидкость перемещается между неподвижными частицами твердой фазы. Его скорость зависит от скорости движения жидкости. Гравитационное обтекание возникает при падении частиц твердой фазы в движущейся жидкости. Естественная циркуляция осуществляется за счет разности плотностей жидкости и твердой фазы. Инерционное обтекание происходит под действием сил инерции в тех случаях, когда поток или струя жидкости меняет свое направление, а твердые частицы, движущиеся в этой жидкости с определенной скоростью под действием инерции, не могут изменить направление движения. Скорость обтекания частиц в этом способе будет самой большой, а толщина диффузионного пограничного слоя у частиц твердой фазы - минимальной.
В реальных условиях массообмен происходит с участием нескольких способов обтекания, наиболее благоприятные условия создаются при гравитационном и инерционном. Гидродинамический режим процесса связан не только со способом обтекания, но и со скоростью потока жидкости. При ламинарном движении скорость конвективной диффузии увеличивается только в направлении движения потока и зависит от молекулярной вязкости. При турбулентном (вихревом) потоке массоперенос может осуществляться даже в поперечном направлении и скорость массопереноса не зависит от молекулярной вязкости. Интенсивный массоперенос способствует быстрому завершению растворения.