9.9 Тритурационные таблетки

Тритурационными называются таблетки, формуемые из увлажненной массы, путем втирания ее в специальную форму с последующей сушкой. Они изготовляются в тех случаях, когда необходимо получить микротаблетки (диаметр 1-6 мм), таблетирование которых на современных таблеточных машинах осуществить сложно или если при прессовании может произойти изменение лекарственного вещества. Так, например, таблетки нитроглицерина по 0,0005 г получают как тритурационные во избежание взрыва при воздействии на нитроглицерин повышенного давления.

Тритурационные таблетки получают из тонко измельченных лекарственных и вспомогательных веществ. В качестве вспомогательных используются обычно вещества, растворимые в воде: лактоза, сахароза, глюкоза и их смеси. Порошкообразную смесь увлажняют чаще всего 40-95% раствором этанола, который берется в точно определенном количестве до получения пластичной, но не маркой и не вязкой массы. Для формования тритурационных таблеток созданы специальные довольно сложные машины. Для получения тритурационных таблеток можно использовать простое приспособление - пластину-матрицу с большим количеством сквозных цилиндрической формы отверстий, изготовленную из химически устойчивого материала (пластмассы, эбонита, нержавеющей стали). Влажная масса втирается в пластину-матрицу, помещенную на стекло или лист плексигласа, с помощью шпателя или целлулоидной пластинки, и поверхность ее сглаживается таким образом, чтобы она была наравне с поверхностью пластины. Затем с помощью поршней пуансонов влажные таблетки выталкиваются из матриц и сушатся на воздухе или в сушильном шкафу при температуре 30-40°С. По другому способу сушка таблеток осуществляется непосредственно в пластинах и с помощью пуансонов выталкиваются уже высохшие таблетки.

Тритурационный способ приготовления, а также полное отсутствие скользящих и других нерастворимых вспомогательных веществ обеспечивают образование легко растворимого пористого тела. Поэтому тритурационные таблетки перспективны для некоторых прописей глазных капель и инъекционных растворов.

9.10. Оценка качества таблеток (бракераж)

К таблеткам, выпускаемым фармацевтической промышленностью, предъявляется ряд требований, изложенных в ГФ XI (табл. 9.3).

Таблица 9.3. Оценка качества таблеток

Показатель	Метод контроля	Требования и нормы ГФ XI
Внешний вид таблеток	Таблетки осматривают визуально	Таблетки должны иметь круглую или иную форму, с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями. Поверхность должна быть гладкой и однородной, цвет - равномерным, если в частных статьях нет других указаний
Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток	Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Взвешивают 20 таблеток порознь и сравнивают их массу со средней массой	Колебания в массе отдельных таблеток допускаются в следующих пределах: ±10% (масса 0,1 г и меньше); ±7% (масса более 0,1г и менее 0,3г); ±5% (масса 0,3г и более). Масса отдельных таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ± 15%
Прочность на истирание	Взвешивают 10 таблеток с точностью до 0,001 г и определяют истираемость в барабанном истирателе	Прочность таблеток на истирание должна быть не менее 97%
Распадаемость	Помещают 6 таблеток по одной в каждую трубку прибора «качающаяся корзинка» и определяют время их распадаемости	Время распадаемости таблеток: не покрытых оболочкой - не более 15 мин, покрытых оболочкой - не более 30 мин. Таблетки, растворимые в кишечнике, не должны разрушаться в течение 1 ч в 0,1 н. растворе кислоты хлороводородном, а после промывки водой должны распадаться в 1,5% растворе натрия гидрокарбоната (значение рН 7,5- 8,0) в течение 1 ч
Растворение	Таблетку помешают в прибор «вращающаяся корзинка». Корзинку опускают в среду растворения и приводят ее во вращение. Через 45 мин или время, указанное в частных статьях, определяют и рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии определяют растворение 5 таблеток индивидуально и вычисляют среднее значение	Серия считается удовлетворительной при растворении в воде в течение 45 мин (при режиме перемешивания- 100 об/мин) п среднем не менее 75% действующего вещества от его содержания в таблетке, если нет других указании в частных статьях
Точность дозирования лекарственного вещества	Количественное содержание лекарственного вещества в таблетках определяют в навеске растертых таблеток (не менее 20 штук). Количество таблеток, покрытых оболочкой, для испытания указано в частных статьях	Колебания в содержании лекарственных веществ допускаются в следующих пределах: ±15% (содержание до 0,001г); ±10% (содержание от 0,001г до 0,01г); ±7,5% (содержание от 0,01 г до 0,1 г); ±5% (содержание 0,1г и более), если в частных статьях нет других указаний
Однородность дозирования	От испытуемой серии таблеток без оболочки, содержащих 0,005г и менее лекарственного вещества, и таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01г и менее отбирают 30 таблеток. В каждой из 10 таблеток в. отдельности определяют содержание лекарственного вещества	Допустимые отклонения в содержании лекарственного вещества - ±15% от среднего содержания, но ни в одной таблетке ,не должно превышать 25%. Если у 2 таблеток из 10 отклонения составляют 15%, то определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Ни в одной таблетке отклонения не должны превышать 15%

ГФ XI наряду с традиционными требованиями, определяющими качество таблеток (внешний вид, средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток, точность дозирования, распадаемость и др.), предъявляет новые, в том числе соблюдение однородности дозирования лекарственного вещества. Это связано с тем, что высокая биологическая активность многих лекарственных веществ обусловливает применение их в чрезвычайно малых терапевтических дозах (0,005 г и менее). Даже незначительные отклонения в применяемых дозах могут привести к заметному изменению терапевтической эффективности. Поэтому при получении точно дозируемой лекарственной формы важным становится вопрос об однородности (равномерности) распределения действующего вещества в каждой отдельной дозировке -в пределах серии. Введение показателя однородности дозирования является следствием дальнейшего развития фармацевтической науки, направленного на улучшение качества готовых лекарственных средств, повышения терапевтической эффективности и безопасности лекарственных препаратов.

Прочность таблеток. Твердость, ломкость, хрупкость характеризуют качество таблеток. От таблеточной машины до потребителя таблетка проходит сложный путь: производственные процессы контроля, обеспыливание, транспортные операции внутри цеха, покрытие оболочками (для таблеток с покрытиями), фасовочные и упаковочные операции и, наконец, транспортирование, хранение и сбыт. В современных упаковочных машинах все большее применение находят различные вибробункеры, питатели, специальные передающие и транспортные системы, в которых таблетка под действием вибрации, трения и падения может быть повреждена. Возникающие повреждения таблеток приводят к ухудшению товарного вида, частичной потере заданной дозировки. Поэтому таблетки должны обладать достаточной прочностью, чтобы оставаться неповрежденными при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.

В ГФ XI в качестве показателя принята прочность на истирание, определяемая в приборе - барабанном истирателе (фриабиляторе). Он представляет собой цилиндрический барабан из органического стекла, закрытый съемной крышкой, на внутренней поверхности которого расположены лопасти, а в центре втулка с отверстием для установки барабана на вале редуктора. Барабан в приборах 545 Р-АК-8 МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование» (рис. 9.27) и фирмы «Эрвека» (ФРГ) имеет 12 лопастей и вращается со скоростью 20 об/мин. При вращении барабана лопасти забирают таблетки так, что они трутся о его стенки и при каждом обороте барабана падают с высоты нескольких сантиметров. Реле времени, которым снабжены приборы, обеспечивает полуавтоматическую их работу. Для определения прочности на истирание 10 таблеток обеспыливают, взвешивают с точностью до 0,001 г и помещают в барабан, прикручивают крышку и поворотом ручки реле времени включают прибор на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени автоматически отключается привод и барабан останавливается. Целые и слегка истертые таблетки высылают из барабана, отсеивают пыль и сколы и определяют массу оставшихся после отсева таблеток с точностью до 0,001 г. Геометрическая форма таблеток не должна изменяться в процессе испытания.

Рис. 9.27. Барабанный истиратель.	Рис. 9.28. Прибор модели ТВТ фирмы «Зрвека».

Прочность таблеток на истирание в процентах определяют по формуле:

П = 100 – (m_нач – m_кон) / m_нач • 100%,

где П - прочность таблеток на истирание,%, m_нач - масса таблеток до истирания, кг; m_кон - масса таблеток после истирания, кг.

Известны приборы, определяющие прочность таблеток па сжатие, изгиб, удар и др. Наиболее распространены приборы на сжатие таблетки, преимущество которых заключается в простоте укладки таблетки, универсальности, т. е. пригодности для таблеток различного диаметра и формы, относительно малых разрушающих усилиях.

В приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека» (рис. 9.28) нагрузка передается на таблетку рычажно-весовым способом, обеспечивающим минимальную погрешность измерений. Прибор работает полуавтоматически. Испытуемую таблетку (1) помещают в специальную вставку (2) на наковальне, регулируемой по высоте, и подводят к конусовидному поршню (3), который оказывает давление на таблетку до ее разрушения. Величина давления, вызвавшая разрушение таблетки, фиксируется на шкале прибора с делениями от 0 до 15 кг. Механическая прочность таблетки рассчитывается по формуле:

q_m = P_r / (K_фhd),

где q_m - механическая прочность таблетки на радиальное сжатие, мПа; P_r - разрушающее усилие, Н; K_ф - коэффициент формы; h - высота таблетки, мм; d - диаметр таблетки, мм.

Коэффициент формы (К) для плоских таблеток равен 1, для сферических таблеток К_ф < I. Его значение нетрудно определить.

Распадаемость таблеток. Эффективность лечебного действия лекарственных форм, как было установлено многочисленными исследованиями, зависит не только от содержания в них действующих веществ, но и от биологической доступности последних (степени всасывания и периода действия). На биологическую доступность действующих веществ в таблетках оказывает влияние ряд фармацевтических факторов: физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ, количество последних, способ гранулирования, величина давления прессования, применяемые покрытия и др. Вообще сложный многостадийный процесс таблетирования, включающий различные технологические операции, на уровне каждой из них способен изменить скорость и полноту высвобождения действующих веществ из таблеток, а в конечном итоге и их терапевтическую эффективность.

Наиболее полные данные о биологической доступности лекарственных веществ можно получить в опытах in vivo. Однако совершенно ясно, что исследования in vivo не могут быть использованы для массовой оценки качества лекарственных форм. Для подобной оценки необходим надежный тест in vitro, с помощью которого можно было бы судить о доступности лекарственных веществ.

Такими контрольными тестами являются распадаемость и растворение.

Распадаемость в течение времени, не превышающего регламентируемого НТД, является одной из основных характеристик таблеток. В соответствии с требованиями ГФ XI определение распадаемости проводят на приборе «качающаяся корзинка». Такой прибор 545-АК-1 выпускается М.НПО «Минмедбиоспецтехобо-рудование». Прибор (рис. 9.29) устроен и работает следующим образом: на корпусе основания (1) установлены термостат (2) и полая колонка (3). В термостат помещается стеклянный сосуд (5) для жидкости вместимостью I л, внутри которого на тяге (6) подвешивается сборная корзинка с трубками (7) для испытуемых образцов. Корзинке сообщается возвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости при помощи кривошипно-шатунного механизма от электропривода (8). Число качаний корзинки состав-тяет 28-32 цикла (двойных ходов) в 1 мин, величина лода корзинки - 55,0±5,0 мм.

Сборная корзинка состоит из двух пластмассовых дисков диаметром 90 мм с шестью концентрически расположенными отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. В отверстия дисков вставлены шесть стеклянных трубок длиной по 77,5±0,025 мм с внутренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм. К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях. Корзинка снабжена шестью направляющими пластмассовыми дисками, которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска составляет 1,8-2,1 г, диаметр - 20 мм, высота - 10 мм. Применение дисков оговаривается в частных статьях.

Рис. 9.29. Устройство прибора «качающаяся корзинка» типа 545-АК-1.